Vejledning eller direktiv?

Oversættelse af “Thyroid hormone replacement – a counterblast to guidelines*” af AD Toft
offentliggjort i JOURNAL OF THE ROYAL COLLEGE OF PHYSICIANS OF EDINBURGH, december 2017.
(Med forfatterens tilladelse)

* henvisning til “En modreaktion overfor tobak”, en  afhandling skrevet af Kong James VI af Skotland og I af England i 1604, hvor han udtrykte sin afsky for tobak.

———————–
Vær opmærksom på at:
“jeg” i artiklen henviser til forfatteren A.D. Toft
LT4 er levothyroxin
LT3 er liothyronin
————————
I de tidlige 90’ere var jeg involveret i indførelsen af medicinske vejledninger i medicin, i UK i det mindste, i min egenskab af præsident for The Royal College of Physicians of Edinburgh.  Det var et af mange fejlskøn i min lange professionelle karriere. Udviklingen af disse guidelines blev fremmet af regeringen under en af de mange financielle kriser, med det formål, at kunne levere en bedre medicinsk behandling i hele landet, uden at skulle tilbyde den samme service på små og fjerne hospitaler, som man kunne tilbyde på uddannelseshospitalerne. Den uforudsete konsekvens blev, at vejledningerne fik en klinisk og lovmæssig betydning langt ud over, hvad deres ophavsmænd havde forestillet sig.   Selvom consensus-anbefalingerne er underbygget af en vis variation i kvaliteten af dokumentationen, lægger den utrænede vægt på nøglepunkterne og ikke forbeholdene. Det virker, som om disse vejledninger, som stentavlerne Moses fik på Sinaibjerget, er blevet hugget i sten til en ny generation af læger, der føler sig bundet til at følge hver lov slavisk. Det virker, som om unge læger ikke længere tænker selv, ikke længere udfordrer de eksisterende dogmer, og som om de ikke længere anerkender, at patienter kommer til lægen som individer, der forventer at blive mødt af en fordomsfri og erfaren professionel.
Ganske enkelt fordi ikke to patienter er ens, bliver vejledninger i deres egen natur modsætningen til lægekunsten. Vi kan ikke tillade os, at undervurdere den frustration og irritation patienter føler, når de bliver mødt med filosofien om at “en behandling passer til alle”. For nylig sagde en patient til mig, at hvis regeringen ønskede at spare penge på deres sundhedsbudget, kunne de bare investere i en flok grå afrikanske papegøjer, idet disse gentagne efterligninger let kunne erstatte den nuværende gruppe af læger i konsultationerne. Hun havde en pointe.
Tag ikke fejl, de vejledninger, der er fremstillet af organisationer som f.eks  American Thyroid Association (ATA) og anvendt over hele verden, bliver med rette anset for at være mesterstykker inden for deres genre, idet de er omfattende sammenfatninger af vores nuværende viden og fantastiske uddannelsesressourcer.
Modsat ser det ud til, at der er en manglende kobling mellem de konservative anbefalinger, som forståeligt nok altid vil halte efter udviklingen, og så de problemer patienter og læger står overfor i hverdagen. Blandt disse problemer findes behandlingen af for lavt stofstifte, som et af de ældste og mest presserende. Lige siden 1990 er der ét råd, der er blevet gentaget i det uendelige, og det er, at når patienter er i behandling med levothyroxin (LT4) for for lavt stofskifte, skal deres TSH ligge indenfor normalområdet og dermed betegnes patienterne euthyroide (1,2) (se referencerne i originalartiklen her: LINK) dette på trods af den fejlbehæftede dokumentation for, at supprimeret TSH er en risikofaktor for hjerte/kar sygdom og knogleskørhed – uden man har målt serum triiodothyronine (T3). (3)
Det er tænkeligt, at der i denne heterogene gruppe af patienter har været nogle, der er blevet behandlet for Graves med radioaktivt jod eller ved operation, der stadig har lidt funktion i deres skjoldbruskkirtel – uden de kunne opretholde normalværdier, men hos hvem serum T3  koncentrationen lå i den øvre del af normalområdet eller forhøjet, som et resultat af LT4 behandlingen. Endelig ser det ud til, at der er dokumentaton for, hvad læger og patienter har haft mistanke om i et stykke tid – at det ikke er nok for alle patienter blot at tilbageføre serum TSH til normalværdien, når patienten tager LT4. Mine kollegaer og jeg har været imponerede af antallet af patienter, der afviser behandling med radioaktivt jod for Graves, idet det i denne gruppe er rygtedes, at den type behandling ville medføre voldsom vægtstigning.
I stedet for fortsat at afvise denne frygt, undersøgte vi vægtøgning hos patienter, der var ved at blive raske, og som havde et normalt serum TSH niveau efter behandling med antithyroid medicin for Graves, og sammenlignede dem med patienter, der var blevet hypothyroide efter enten radioaktiv-jodbehandling eller operation af skjoldbruskkirtlen, og som blev behandlet med LT4 i doser, der resulterede i normal serum TSH. Vægtøgningen var signifikant højere i den gruppe, der blev behandlet med LT4. Interessant nok så man ingen vægtøgning i den gruppe, der fik deres TSH supprimeret som led i behandlingen. (4)
Disse resultater var blandt de første til at stille spørgsmålstegn ved ATAs vejledninger og kan måske muligvis forklares ved, at resting energy expenditure er lavere hos LT4 behandlede patienter med TSH i normalområdet sammenlignet med raske eller de, der fik supprimerende doser af LT4. (5) Nyere studier af patienter, der har fået bortopereret skjoldbruskkirtlen, har vist, at det er nødvendigt at give tilstrækkelige LT4 doser for at opnå et lavt TSH, hvis patienten skulle opnå samme serum T3 og serum T4 værdier som før operationen. (6)

Data fra National Health and Nutrition Examination Survey har afsløret, at når lægerne giver LT4 doser, som gendanner serum TSH til dets temmelig brede referenceinterval, er det  forbundet med lavere serum T3 og lavere T3:T4 ratio, end det ses hos euthyroide personer, der ikke får LT4. Disse biokemiske ændringer sættes i forbindelse  med negative objektive og subjektive parametre, som øget BMI, lipid profil og følelsen af dårligt helbred. (7)(Læs mere her på stofskiftesygdom.dk)

 Der eksisterer heller ikke bevis for, at patienter i LT4 behandling har en øget risiko for hjerte/kar sygdom eller knogleskørhed, når serum TSH er lavt men ikke supprimeret. (3)
Så, vejledninger, med deres forståeligt store vægt på højkvalitets evidensbaseret medicin, har uundgåeligt  mindsket ønsket om at lytte til patientens bekymringer- selv om det er en af hjørnestenene i klinisk lægearbejde.
Hvis vi nu endelig ser i øjnene, at vores stædige fastholden af en normal serum TSH værdi hos patienter der er i LT4 behandling for primært for lavt stofskifte – i det mindste for nogle – er noget misforstået, hvad gør vi så med de stadig mere stædige krav om at få supplerende liothyronin (T3)  enten som syntetisk medicin eller som en del af thyroid ekstrakt?
Lige siden Bunevicius og kolleger fandt en neuropsykologisk fordel hos patienter, der tog begge hormoner (T3 og T4) (8) og studier på rotter antydede, at det ikke var muligt at opnå tilfredstillende intracellulære T3 koncentrationer med LT4 alene (9), er der blevet publiceret talløse studier, der afviser, at der er en effekt af supplerende liothyronin (T3) (10)
Disse negative resultater dæmpede lysten til at udskrive supplerende liothyronin, men har slet ikke fjernet tvivlen blandt dem, der føler at deres klager over utilstrækkelig stofskifte behandling ikke bliver hørt og slet ikke behandlet.
 Det var de samme patienter, der påpegede, at der var en manglende perifer omdannelse af LT4 til T3 ved hjælp af deiodinase-2 enzymet (D2), og de foregreb derved offentliggørelsen af studier, der viste, at de patienter, der havde gavn af liothyronin (LT3) i kombination med LT4, også havde ændringer i de gener, der danner det enzym. (11)
Der er lige offentliggjort et studie, der viser, at patienter, der har fået bortopereret skjoldbruskkirtlen og behandles med LT4, og som er bærere af Thr92Ala eller Ala92Ala isoform af D2, har en forhøjet risiko for nedsat intracellulære og serum T3 koncentrationer (12)
Igen var patienterne forud for begivenhedernes gang.

Det kan være instruktivt, at se på  historien om hormonbehandling af stofskiftesygdom, for at kunne indse, at mange af vores behandlingspolitikker, til en vis grad har været tilfældige snarere end planlagte.

Thyroid ekstrakt blev først anvendt for ca. 125 år siden med god effekt og forblev anvendt i vid udstrækning indtil 1950’erne, hvor et egnet syntetisk præparat gradvist  erstattede det. De anvendte doser var 200–400 μg daglig. På trods af at T3 var blevet opdaget, som det andet stofskiftehormon i 1952, blev det ikke anvendt overhovedet, fordi patienterne tilsyneladende var tilfredse med LT4 som monoterapi, længe inden det blev påvist at det cirkulerende T3 i overvejende grad stammede fra deiodination af cirkulerende (ekstrathyroidal) T4.
Det omvæltende skifte i behandlingen af for lavt stofskifte var resultatet af udviklingen af sensitive tests for TSH, der viste, at for at bringe TSH værdierne ned i normalområdet – skulle man anvende en dosis, der lå omkring 75–150 μg daglig.
Højere doser medførte suppression af TSH, svarende til de værdier man ser ved for højt stofskifte. De reduktioner i doserne, der fulgte med denne opdagelse, blev tolereret af hovedparten af patienterne, men for den resterende del blev det starten på en signifikant utilfredshed med effekten af den anbefalede behandling af for lavt stofskifte, som er problematisk den dag i dag.
De høje doser, man tidligere anvendte, ville efter massevirkningsloven overvinde enhver nedsat D2 aktivitet hos personer, der var påvirket af disse. Der har været lille opmærksomhed om et studie der, set i bakspejlet, viste, at det var vanskeligt at øge serum T3 så patienten blev hyperthyroid på LT4 med mindre serum fT4 koncentrationerne lå markant forhøjet omkring 35-40 pmol/l. (13)
Dette var en elegant demonstration af, at subklinisk forhøjet stofskifte forårsaget af medicin (exogen årsag) er forskellig fra subklinisk forhøjet stofskifte forårsaget af sygdom (endogen årsag) på trods af at TSH var supprimeret i begge tilfælde. Med andre ord så betyder lave TSH værdier hos patienter, der behandles med LT4, ikke nødvendigvis er overbehandlede.
Vi udskrev til at starte med thyroid ekstrakt, uden at vide at det indeholdt T3, erstattede det med, hvad vi i dag betragter som en høj dosis af LT4, uden at kende til T3 og at det stammede fra en omdannelse af T4 og da LT3/liothyronin kunne ordineres, ville vi helst ikke anvende den.
Det har altid forekommet ulogisk, at fortsætte med at behandle patienter med et prohormon (LT4) alene, når man nu ved, at skjoldbrukskirtlen frigiver både det aktive hormon T3 og inaktive hormoner. En af årsagerne til at vælge hydrocortison frem for cortison acetat i behandlingen af adrenal insufficiens har været rapporter om manglende omdannelse af det inaktive cortison acetat til cortisol ved hjælp af 11B-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzym. (14) Man må sige, at vores antagelse om, at D2 omdannelse er universelt til stede, er et naivt koncept – hvis vores mål er at genskabe en tilstand der svarer til skjoldbruskkirtlens udskillelse af stofskiftehormoner hos patienter med for lavt stofskifte, som jeg mener vi bør gøre, bør vi udskrive LT3 for at kompensere for de manglende 20%, som ikke længere udskilles fra skjoldbruskkirtlen. Men vi sidder stadig på vores hænder, mens vi venter på de perfekte, store, grundigt dokumenterede studier – som med stor sikkerhed ikke vil blive publiseret i nær fremtid – om nogensinde, samtidig med at vi beklager det faktum, at slow-release LT3 stadig ikke er til rådighed, på trods af, at det har været et ønske de sidste 20 år. (15) Vi påstår, at det er ubelejligt for patienten at tage kortidsvirkende aktivt hormon 3 gange om dagen (16) på trods af det faktum, at vi (endokrinologer) råder vore patienter med adrenal insufficiens til at tage hydrokortison med samme frekvens, indtil der er et slow-release hydrokortisonprodukt til rådighed. (17)
Det, der står tilbage, er at de nuværende vejledninger om behandling med LT4 for for lavt stofskifte ikke passer til formålet og den fortsatte modvilje mod at godkende supplerende behandling med liothyronin/LT3 forhindrer patienten i at få den præcisionsmedicin, som vi opfordres til at indføre (10), og som patienterne forlanger. Engang i fremtiden kan det være, at vi bliver i stand til at identificere personer med D2 genfejl, som ville have gavn af at blive behandlet med begge stofskiftehormoner. (18) Indtil dette foreligger er jeg så bekymret for grundlaget for rådet om behandling af for lavtstofskifte, at jeg er stadig mere tøvende med at foreslå behandling med radioaktivit jod eller operativ fjernelse af skjoldbruskkirtlen for Graves, uanset hensyntagen til alder eller hvor hyppigt det forhøjede stofskifte vender tilbage. Behandling med thionamid, hvor HPT aksen forbliver intakt, og som gør det nemmere at fortolke stofskiftestatus, er på nuværende tidspunkt et mere attraktivt udgangspunkt.
Det forholder sig ikke sådan, at jeg ikke er klar til at se bort fra vejledningerne ved at udskrive “lidt for meget” LT4 eller kombinationsbehandling, men jeg ved at en stadig stigende del af de praktiserende læger, rådgivet af vejledningerne, ikke vil acceptere mit råd.
Min store erfaring med at behandle patienter med stofskiftesygdom, større end de flestes, bliver overtrumfet af ufleksible vejledninger. En meget underlig situation at komme i. Andre gemmer sig bag vejledningerne for at nedbringe omkostningerne ved at udskrive LT3/liothyronin, som i UK koster den svimlende sum af ca. £250 for to måneders behandling med 10 μg LT3/liothyronin daglig. For de patienter, der ofte rejser rundt i Europa, er det muligt for nogle få euro at skaffe den samme mængde medicin enten i Italien eller i Grækenland.

Som jeg ser det, er der tre muligheder i behandlingen af de patienter, der er overbevist om at deres T4 behandling er utilstrækkelig:

  1. Vi kan fortsætte med det nuværende råd og blive plaget af patienter, som ikke opnår den livskvalitet, som de havde forventet – hvilket ikke er et godt udgangspunkt.
  2. Vi kan udskrive doser af T4 som resulterer i undertrykkelse af TSH, men som er forbundet med utvetydigt normale serum T3 værdier, idet jeg ikke kender til undersøgelser, der nogensinde har vist at dette skulle være en risikofaktor for hjerteflimmer eller knogleskørhed – og hvorfor skulle det også være et problem, når niveauet af det aktive hormon T3 er normalt.
  3. Vi kan udskrive en kombination af T4 og T3 og dermed sikre at TSH er normal.

Hvis mulighed nr. 3 vælges kunne antallet af potentielle patienter formentlig stimulere medicinalindustrien til at fremstille en slow-release version af T3. (og derved undgå de generende høje koncentrationer i blodet lige efter tabletten er taget).

Jeg håber, at jeg ikke skal vente lige så længe som Kong James på, at mine synspunkter accepteres.

Skriv et svar

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.