Tag-arkiv: vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

5-10% har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

Dette kontante udsagn kan findes i “2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism” (ref. 1). Udsagnet bygger på meget få studier, og forfatterne fastslår da også i afsnittet om: “behov der ikke er opfyldt”, at: “… dog er der kun få kontrollerede studier, der har undersøgt utilfredshed og vedvarende symptomer kvantitativt”.

Så det er, trods den kontante udmelding, stadig et udsagn, der skal tages med et vist forbehold, for det er yderst begrænset, hvad lægerne ved (præcist) om dette for patienterne så indgribende problem.

I 2014 udgiver Biondi og Wartofsky et meget grundigt review (ref. 2), hvor de kommer frem til, at ca 15% stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – i øvrigt baseret på de samme kilder som lå til grund for udsagnene i vejledningen fra ETA 2012.

De 2-4 kilder, der henvises til i begge artikler, har særligt fokus på psykologiske/psykiatriske symptomer.
Saravanan et al. (ref. 3) nævner, at der er en betydende gruppe med vedvarende symptomer, selv om TSH er i referenceområdet, og at ca. en tredjedel har laboratorieværdier, der ligger uden for referenceområdet (de er over- eller underbehandlede).

Samme gruppe påpeger i et andet studie (ref. 4) at: “Set i lyset af det store antal patienter, der behandles med levothyroxin, mener vi at disse forskelle (i fht. kontrolgruppen), selv om de ikke er store, kan medvirke til et psykologisk ubehag hos et betydende antal personer”. (In view of the large numbers of people on thyroxine replacement, we believe that these differences, although not large, could contribute to significant psychological morbidity in a substantial number of individuals.)

Det norske HUNT studie (ref. 5) slår fast, at der er en øget risiko for angst og depression i den gruppe, der blev behandlet med levothyroxin. (In this community-based population study, there was first evidence of a different relationship between depression and anxiety and thyroid function between subjects on T4 and not on T4 in the same cohort, as well as confirmation of a higher prevalence of depression and anxiety symptoms in those on T4. Although higher TSH levels have either no or an inverse association with depression and anxiety in the general population, a positive relationship is seen in patients on T4.)

Det sidste studie, der nævnes, er Wekking et al. (ref. 6), som fremhæver de samme symptomer – som de øvrige studier – med et lidt andet ordvalg, nemlig, at patienter ikke vender tilbage til de neurokognitive og psykologiske resultater, de havde inden de blev syge på trods af, at de er på levothyroxin. (The results of this study suggest that neurocognitive functioning as well as psychological well-being may not be completely restored in patients with hypothyroidism, despite T4 treatment.)

Der er lige offentliggjort et nyt studie, hvor forfatterne på baggrund af forskellige studier nævner, at 15-20% af levothyroxin behandlede patienter, stadig har symptomer på for lavt stofskifte. (ref. 6)

Så det er stadig et åbent spørgsmål, hvor mange der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Og det er også uinteressant.

Konklusionen er, at der er en gruppe af patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – og det er udgangspunktet. Den kloge læge eller endokrinolog vil derfor hæfte sig ved omfanget af over- eller underbehandling og arbejde hen mod at ændre de generende hypo- eller hyperthyroide symptomer. Metoden kunne være at finde frem til patientens unikke set-point.

Referencer:
  1. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444
  2. Bernadette Biondi, Leonard Wartofsky, Treatment With Thyroid Hormone, Endocrine Reviews, Volume 35, Issue 3, 1 June 2014, Pages 433–512, https://doi.org/10.1210/er.2013-1083
  3. Saravanan P, Chau W-F, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM: Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol 2002; 57: 577–585.
  4. Ponnusamy Saravanan, Theo J. Visser, Colin M. Dayan, Psychological Well-Being Correlates with Free Thyroxine But Not Free 3,5,3′-Triiodothyronine Levels in Patients on Thyroid Hormone Replacement, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 91, Issue 9, 1 September 2006, Pages 3389–3393, https://doi.org/10.1210/jc.2006-0414
  5. Panicker, V. , Evans, J. , Bjøro, T. , Åsvold, B. O., Dayan, C. M. and Bjerkeset, O. (2009), A paradoxical difference in relationship between anxiety, depression and thyroid function in subjects on and not on T4: findings from the HUNT study. Clinical Endocrinology, 71: 574-580. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03521.x
  6. Maisha Freeman, Georges A. Adunlin, Candice Mercadel, Sara Danzi, Irwin Klein, 2019, Hypothyroid Symptoms in Levothyroxine-Treated Patients. INNOVATIONS in pharmacy. DOI: https://doi.org/10.24926/iip.v10i3.2026

Finjuster L-T4 behandlingen

Et amerikansk studie viser, det er muligt at identificere de patienter på L-T4 behandling, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. ref. 1

Forskerne er gået i fodsporene på Billewicz og Zulewski – de kan nu med stor præcision sige om patienten ikke er optimalt behandlet. På baggrund af en rating af 10 tegn og symptomer klarlægges det om L-T4 behandlingen er tilfredsstillende.

Denne undersøgelse kan være en stor hjælp i samarbejdet med lægen, når patientens set-point skal findes.

De ti tegn og symptomer er:

  1. Tør hud
  2. Træthed
  3. Vægtøgning
  4. Kuldeintolerance
  5. Forstoppelse
  6. Stive muskler
  7. Hævelse (puffiness)
  8. Vågne tidligt
  9. Tågehjerne (memory loss)
  10. Føle sig nedtrykt (feeling blue)

Du kan finde det engelske skema til at rate tegn og symptomer på for lavt stofskifte her: LINK

Desuden kan du bruge denne lille beregner:

Referencer:

  1. Brokhin M, Danzi S and Klein I (2019) Assessment of the Adequacy of Thyroid Hormone Replacement Therapy in Hypothyroidism. Front. Endocrinol. 10:631. doi: 10.3389/fendo.2019.00631

Samarbejde. Argument 6.

Metaanalyser af effekten af kombinationsbehandling viser ingen effekt. Årsagen skal findes i opbygningen af undersøgelserne, ofte er der mange grupper (athyrotiske, Hashimotos og andre med lavt stofskifte) af sygdommen med i undersøgelsen. Det kan give et mudret billede og skjule både behandlingssucces eller behandlingsfejl. Derfor anbefales det, at bygge nye undersøgelser op, så de afspejler behandlingseffekt både på gruppeniveau og på det individuelle niveau. Ref. 1.

Det viser sig, at vi nu har nået et nyt niveau af indsigt på det statistiske område. Så hvad vi før troede var rigtigt, viser sig at være forkert fortolket. Hvilket betyder at tidligere tiders studier skal fortolkes med meget stor forsigtighed eller helt omfortolkes.

Studierne har forskellige skønhedsfejl:

  • vurdering af livskvalitet bygger på forskellige og mindre egnede metoder, (der er nu udviklet et nyt instrument, som kan være en mulighed ved vurderingen i fremtidige studier).
  • Index of individuality – et udtryk for en ringe overensstemmelse mellem gruppereferenceintervaller og personlige laboratorieværdier. Dette tages der ikke hensyn til.
  • Simpsons paradoks kan opstå, når resultater fra forskellige patientgrupper blandes (Hashimotos, kræftopererede og jodbehandlede Graves). Her er det vigtigt, at der redegøres for behandlingseffekten for hver af grupperne.

En af grundene til at blande patientgrupper kan være at skaffe patienter nok til at opnå statistisk sikre resultater. Men det burde være logisk at dette giver utilfredsstillende resultater for alle tre grupper af patienter. (Læs eventuelt videre i ref. 2.)

Middelmådige studier danner grundlag for en middelmådig behandling af patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Dette er ikke blot et dansk, men et internationalt fænomen. Stadig flere studier baseret på nye og professionelle metoder vil forhåbentlig kunne øge interessen for en individuel behandling i denne patientgruppe fremover.

På andre områder indenfor lægevidenskaben er man et stykke videre, idet man har indset, at det kan være et stort problem, når læger generaliserer baseret på gruppereferenceintervaller, når der beviseligt er et snævert personligt referenceinterval.

Dette er endnu et godt argument for, at patientens vedvarende symptomer på for lavt stofskifte tages med i samarbejdet om udarbejdelsen af en realistisk behandlingsplan.

Referencer:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Rudolf Hoermann, John E. M. Midgley, Rolf Larisch, and Johannes W. Dietrich, “Lessons from Randomised Clinical Trials for Triiodothyronine Treatment of Hypothyroidism: Have They Achieved Their Objectives?,” Journal of Thyroid Research, vol. 2018, Article ID 3239197, 9 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/3239197.

Samarbejde II. Argument 2

Mangler i den diagnostiske proces. I takt med at lægerne, for at undgå TSH suppression, har reduceret L-T4 dosis, klager patienterne over manglende effekt. (Ref. 1)

Der er et dilemma i den udvikling behandling af for lavt stofskifte har været inde i: Lavere L-T4 dosis og stadig flere patienter, der fortæller om symptomer på for lavt stofskifte.

Det sætter fokus på to faktorer
– hvad ligger bag patienternes klager og
– hvad er der galt med den proces lægernes anvender ved udredning af for lavt stofskifte

Når vi kigger på et meget konkret eksempel – patienter opereret for kræft i skjoldbruskkirtlen og deres behandling historisk og i nutiden. Her viser der sig det samme mønster: Lavere dosis og flere klager.

Baggrunden for, at lægerne er begyndt at anvende lavere doser, er, at det ved efterbehandlingen af kræft i skjoldbruskkirtlen, ikke længere er nødvendigt i samme omfang, at undertrykke/supprimere TSH. Resultatet har været lavere L-T4 doser og flere klager fra patienterne over symptomer på for lavt stofskifte.

Det sætter spørgsmålstegn ved udredningsprocessen – er det en korrekt metode, der anvendes? Se også denne artikel: Samarbejde.

Der er studier, der viser denne tendens, men de er i sagens natur alle retrospektive. Men de viser det samme – et fald i dosis af L-T4. Der er desuden en debat om, hvorvidt man kan “stole” på patienternes klager, når klagerne ikke indgår i et standardiseret spørgeskema. Men igen er der tegn på, at de vedholdende udsagn om fortsatte symptomer på for lavt stofskifte er et verdensomfattende problem, så her præciseres dilemmaet:
Lægen står overfor en ny udfordring og skal finde en bedre behandling – patienten presser på med mange argumenter inspireret af informationer bl.a. fra patientfora. Der er et åbenlyst behov for en bedre og tættere dialog.

Forslag:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

For lavt stofskifte. Symptomer eller ikke symptomer

Hvad er forskellen på de patienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte i forhold til dem, der ikke har symptomer? Det undrede også en gruppe forskere, så de gennemførte et studie på patienter, der fik deres skjoldbruskkirtel fjernet operativt og behandlet med radiojod. TSH blev supprimeret i forhold gældende retningslinjer. Patienterne blev fulgt i ca. 5 år efter deres operation. (Ref. 1) Patienterne fik løbende justeret deres medicin i forhold til, om de symptomer, de havde, var hypothyroide eller hyperthyroide.
Alligevel var der en lille gruppe, der fortsat havde symptomer.

Et af de forhold forskerne bemærkede var, at på L-T4 behandling opstår der et misforhold mellem fT3 og TSH – defineret ved at fT3 ligger under 5 pmol/l (som er medianen hos normale kontrolpersoner).
De beskriver, at der er en klar sammenhæng med deiodinaseaktivitet. Forskerne beskriver, at der er en klar sammenhæng mellem L-T4 dosis og deiodinaseaktivitet.
Når L-T4 dosis stiger, falder deiodinaseaktiviteten (= mindre dannelse af fT3) .
Dette medfører en forskydning i forholdet mellem fT3 og TSH. Når forskerne tog udgangspunkt i kvartiler af fT3, viste resultaterne et skift i relationen mellem logTSH-fT4.

Forskerne mener derfor at både fT4 og fT3 medvirker til at undertrykke TSH. Forskerne er på baggrund af af deres grundige undersøgelser i stand til at vise at

  • fT4 supprimerer TSH med 52%,
  • fT3 supprimerer TSH med 38% og
  • interaktionen mellem dem begge supprimerer TSH med 10%

Herefter fremhæver forskerne, at der ses et højere TSH ved samme fT4 værdier hos de patienter, der stadig havde symptomer – det samme gjaldt for fT3.

Endelig viser resultaterne, at der hos de patienter, der fortsat havde symptomer, var der et signifikant lavere fT3 niveau, når man sammenligner med patienterne uden symptomer.

Da forskerne hævede fT3 niveauerne (med L-T4), reducerede de samtidig antallet af klager over symptomer på for lavt stofskifte. Men der var fortsat en lille gruppe, der havde symptomer.

Det hænger godt sammen med påstanden om at der globalt er set et fald i L-T4 doserne og en stigning i patienterner der beretter om fortsatte symptomer på for lavt stofskifte.

  1. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

Få nu skiftet målemetode for de stofskiftepatienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte

I internationale vejledninger og artikler bliver det fremhævet at for de patienter, der stadig har problemer med deres stofskifteregulering, bør lægen vælge et bredere udsnit af stofskiftetal og de bør anvende sikrere målemetoder (LC/MS/MS) – navnlig til de patienter der kommer til lægen med persisterende symptomer på for lavt stofskifte.

Underbyggende citater:

LC/MS/MS eliminerer en del af faktorer, der giver usikre stofskiftetal. Man skal blot være opmærksom på, at disse prøver tager længere tid og er dyrere. Forhåbentlig vil tilgængeligheden øge anvendelsen og nedsætte prisen på prøverne. LC/MS/MS sikrer bedre resultater i forhold til fT4 værdier og anbefales af ATA ved diagnosticeringen gravide med stofskiftesygdom. (1.)

Et problem med de T3 og fT3 målemetoder, der anvendes i dag, er at de ikke er præcise. Der er stor forskel mellem resultaterne målt ved hjælp af immunassays og LC/MS/MS og disse forskelle ses især i det nedre område, netop der hvor resultaternes præcision er meget vigtig for at kunne vurdere om patienten mangler T3. Der er teoretiske fordele ved at anvende LC/MS/MS assays og kan muligvis blive fremtidens målemetode (1.)

TSH bør ikke anvendes som enkeltstående markør i vurderingen af skjoldbruskkirtelfunktion. Vi anbefaler at TSH anvendes sammen med fT4, fT3 og TT3 målt ved hjælp af LCMS/MS. (2)

Den signifikante korrelation mellem IA(immunassay)-fT4 og albumin og TBG antyder at denne metode afhænger af koncentrationen mellem de bindende proteiner heraf følger at metoden ikke måler fT4 præcist. (3.)

Vi foreslår vurdering af stofskiftehormonniveauer ved hjælp af LC-MSMS hos de patienter, der behandles med L-T4 og som fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Dette kunne hjælpe med at finde de ca. 20% som vil have glæde af at få L-T3 til deres L-T4 behandling (Kombinationsbehandling).(4.)

  • (1)
    • Jacqueline Jonklaas, Antonio C. Bianco, Andrew J. Bauer, Kenneth D. Burman, Anne R. Cappola, Francesco S. Celi, David S. Cooper, Brian W. Kim, Robin P. Peeters, M. Sara Rosenthal, and Anna M. Sawka.Thyroid.Dec 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2014.0028
  • (2)
    • Sheikh SI, Parikh TP, Kushchayeva Y, Stolze B, Masika LS, Ozarda Y, et al. TSH Should not be used as a Single Marker of Thyroid Function. Annals Thyroid Res. 2018; 4(2): 151-154.
  • (3)
    • Inverse Log-Linear Relationship between Thyroid-Stimulating Hormone and Free Thyroxine Measured by Direct Analog Immunoassay and Tandem Mass Spectrometry. – Hendrick E. van Deventer, Damodara R. Mendu, Alan T. Remaley, Steven J. Soldin Clinical Chemistry Jan 2011, 57 (1) 122-127; DOI: 10.1373/clinchem.2010.154088
  • (4)
    • Welsh, K. J., & Soldin, S. J. (2016). DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?. European journal of endocrinology, 175(6), R255-R263. doi: 10.1530/EJE-16-0193