Tag-arkiv: TSH

Nye tanker om kombinationsbehandling

Der har altid været en modstand blandt læger mod at anvende L-T3 (liothyronin). Årsagen er den enkle, at L-T3 er, i sin nuværende form, vanskelig at anvende. Det giver ufysiologisk høje plasmakoncentrationer i løbet af meget kort tid efter man har taget tabletten. Det giver hjerteproblemer og lægerne har mistanke om, at det også kan give ændringer af knogleomsætningen.

Lidt fakta:
Skjoldbruskkirtlen producerer omkring 100 ug T4 dagligt, 5 ug T3 udskilles fra skjoldbruskkirtlen og perifert i vævene dannes der 25 ug T3 .

Det er de to hormoner T4 og T3, der påvirker frigørelsen af TSH (via hypothalamus og TRH) og dermed enten en reduktion eller øgning af frigivelsen af T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen. Kombinationen af T3, T4 og TSH er unik for hvert enkelt menneske. Når skjoldbruskkirtlen på grund af stofskiftesygdom fungerer dårligere, kan det være umådeligt vanskeligt at finde tilbage til udgangspunktet – dit personlig set-point.

Der er d. 13. august 2019 blevet offentliggjort en interessant artikel om L-T3 (ref. 1) og muligheden for at udvikle en tablet, der kan have en længere halveringstid og dermed en mere fysiologisk plasmakoncentration. Det kunne være med til at give en bedre behandling ved kombinationsbehandling med L-T4. Især det indledende afsnit rummer en del fakta om, hvor vigtigt samspillet mellem T4 og T3 er.

TRH

TRH (thyroid frigørende hormon) reguleres fra hypotalamus, når der mangler eller er for meget T3 i kredsløbet. I princippet er hypothalamus en føler og den sørger for, at der er en konstant regulering af T3 vha TRH. Når der mangler stofskiftehormoner i kredsløbet, frigøres der TRH til hypofysen som derefter frigiver TSH.

TSH

TSH påvirker herefter skjoldbruskkirtlen til at frigøre T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen.

Dette system er med til at regulere hormonniveauet, der cirkulerer i blodet. Sideløbende med dette system er der også et system der opretholder hormonniveauet helt lokalt i forskellige celletyper – deiodinase.

Deiodinase

Der er tre typer af deiodinase – de to er interessante i denne sammenhæng – deiodinase 2 (dio2) og deiodinase 3 (dio3). Dio2 stimulerer til dannelse af T3 fra T4 (især i hjernen, hypofysen og brunt fedtvæv). Dio3 hæmmer dannelsen af T3 (især i livmoderen, bugspytkirtlen og huden) ved at fjerne en jodforbindelse fra T3, så det bliver til T2 eller ved at omdanne T4 til reverse T3. I hele dette forløb sker der en påvirkning af celler – TH signalering – som er et område der er ved at blive undersøgt og dermed forstået. (se evt ref 2). Dio 2 stimulerer signaleringen i visse væv i kroppen men dio 3 hæmmer signaleringen i andre væv i kroppen. Generelt slås det fast at deiodinase aktiviteten er med til at opretholde et stabilt T3 niveau i kroppen – når der er balance mellem T3 i blodbanen (serum) og i vævene.

Det er vigtigt også at holde fast i, at når der ses et fald i T3, ses der en udbredt dæmpning af TH signalering også i lever, muskler og hjernen. Det er derfor meget vigtigt i samarbejde med lægen at finde den korrekte dosis – patientens individuelle set-point. Så der ikke fortsat er mangelsymptomer (som det ses hos omkring 15-20% af patienterne).

Hos de 15 – 20 % er der for lidt T3 til rådighed, dermed ses der ikke tilstrækkelig TH signalering, med det resultat at patienten ikke er velbehandlet. Så der er brug for en L-T3 medicin der har en længere halveringstid. Det er det forskerne arbejder på, indtil da er der brug for at tage L-T3 flere gange dagligt for at undgå bivirkninger (bl.a. hjerte og knoglepåvirkninger)

Referencer:

  1. Idrees T, Price JD, Piccariello T and Bianco AC (2019) Sustained Release T3 Therapy: Animal Models and Translational Applications. Front. Endocrinol. 10:544. doi: 10.3389/fendo.2019.00544
  2. Antonio C. Bianco, Minireview: Cracking the Metabolic Code for Thyroid Hormone Signaling, Endocrinology, Volume 152, Issue 9, 1 September 2011, Pages 3306–3311, https://doi.org/10.1210/en.2011-1104

Hvad skal der til for at få det bedre på L-T4 behandling

Jeg kom ved et tilfælde til at læse to studier: “Serum thyroid hormone balance in levothyroxine monotherapy-treated patients with atrophic thyroid after radioiodine treatment for Graves’ disease” og “Factors Contributing to High Levothyroxine Doses in Primary Hypothyroidism: An Interventional Audit of a Large Community Database”.

Det ene studie anbefaler en let undertrykkelse af TSH, for at sikre at patienterne kan vende tilbage til deres tidligere fT3 niveauer (ref. 1), og det andet studie fokuserer målrettet på hvilke faktorer, der medfører en for høj dosis af L-T4 (ref. 2).

Nu udelukker det ene ikke det andet, men det understreger, hvor vigtigt det er, at læge og patient først udelukker de forhold, der står i vejen for optagelse af medicinen. Tallene taler deres tydelige sprog:

  • 20,8% tog medicin der interagerede med levothyroxin
  • 16,8% havde problemer med at tage medicinen korrekt. (Ringe kompliance)
  • 21,8% havde komplikationer i deres mave/tarm system.

Efter korrektion af disse forhold kunne forskerne konstatere, at der var brug for en lavere L-T4 dosis.

Tilbage står der så at få dosis på plads i forhold til det niveau, der passer patienten bedst – patientens setpoint.

Den ene metode kunne være at anvende M. Ito’s metode, men der er ikke nogle af studierne, der tænker på evt. at anvende kombinationsbehandling med L-T3. Det kunne også øge fT3 uden at presse L-T4 højere op end nødvendigt.

Det er klart, at det kun skal gøres, hvis det er nødvendigt (dvs de sidste 20% der ikke er velbehandlede på L-T4 monoterapi). Og der vil opstå yderligere kompliance problemer

  1. Dr. Mitsuru Ito, Dr. Motoki Kawasaki, Dr. Hirosuke Danno, Dr. Kazuyoshi Kohsaka, Dr. Tomohiko Nakamura, Dr. Mako Hisakado, Dr. Waka Yoshioka, Dr. Toshihiko Kasahara, Dr. Takumi Kudo, Dr. Eijun Nishihara, Dr. Shuji Fukata, Dr. Mitsushige Nishikawa, Dr. Hirotoshi Nakamura, and Dr. Akira Miyauchi.Thyroid.http://doi.org/10.1089/thy.2019.0135
  2. Hannah M.A. Robertson, Anil K.P. Narayanaswamy, Olivia Pereira, Shirley A. Copland, Richard Herriot, Alistair W. McKinlay, John S. Bevan, and Prakash Abraham.Thyroid.Dec 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2013.0661

Samarbejde II. Argument 7

Overbehandling bekymrer alle endokrinologer især i forhold til atrial fibrillation og osteoporose. Men det er vigtigt at holde sig for øje, at der er væsensforskel på overbehandling med L-T4 og endogent for højt stofskifte. TSH alene kan ikke anvendes i disse vurderinger – både fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen. (efter Ref. 1)

Dette argument er et af de vigtigste i debatten om overbehandling eller underbehandling af for lavt stofskifte. Der er udgivet mange studier, der omhandler to vigtige temaer – hjerteflimmer og osteoporose – i behandlingen af for lavt stofskifte. Der er i de fleste studier ingen tvivl om at meget lavt TSH (under nederste referenceværdi) påvirker hjertet og knoglerne. Men…..

Hvor blev målingen og vurderingen af fT3 af? (T3 er det aktive hormon, der virker i vores celler) TSH er et signalhormon, der fortæller hvor meget T4 og T3, der er i vores blod. T3 udøver effekten.

Derfor er det paradoksalt at mange studier stadig fremhæver alle mulige grunde til at lade være med at måle fT3 og T3. Der er troværdige metoder til at måle T3 og fT3. (Læs eventuelt mere her: https://www.stofskiftesygdom.dk/derfor-anbefales-det-ikke-at-maale-frit-t3-i-danmark/)

Et af de helt store problemer i debatten blandt endokrinologer er fortolkningen af tallene. Måske er det selvskabt plage, fordi man ikke har fokuseret på den enkelte patients velbefindende, i stedet har lægerne fokuseret på gruppers gennemsnitstal for alle stofskiftehormonerne. Når man så ser på Index of Individuality, viser det sig, hvor uanvendelige disse gennemsnitstal er. Helt skævt går det, når lægen alene fokuserer på TSH for at påvise om patienten er syg eller rask.

Det er ikke nok at sige, at TSH ligger fint (inden for referenceværdierne). Lægen og patienten skal finde frem til den sammensætning af fT3, fT4 og TSH, der ligger tættest på patientens oprindelige set-point. For patienter behandlet med L-T4 alene (husk 80% af patienterne har det godt på denne behandling), kan et let undertrykt TSH være ideelt, ellers må lægerne ty til kombinationsbehandling med L-T3, variere dosis af L-T4 og L-T3 og på den måde finde frem til patientens set-point. Det burde være vejen frem når patienten stadig har symptomer på for lavt stofskifte.

Det er vist, at de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH er forskellige, når man sammenligner patienter behandlet med L-T4 og raske personer. Endnu en understregning af, at det er nødvendigt for lægen – i samarbejde med patienten – at finde det rette forhold mellem stofskiftehormonerne hos den individuelle patient. Det er ikke muligt at sige noget meningsfuldt om patientens tilstand alene på baggrund af TSH.

Hjerteflimmer (Atrial fibrillation) og risikoen for at den opstår kan ikke afsløres alene ved hjælp af en TSH måling.
Både for lavt og for højt fT3 kan til gengæld knyttes til hjerteflimmer.
I en befolkningsundersøgelse (Rotterdam studiet) øger et fT4 højt i normalområdet risikoen for udvikling af hjerteflimmer.

TSH værdier kan ikke sige noget om risikoen for at udvikle hjerteflimmer.

Læger er begyndt at sætte procenter på hvor meget T4 og T3 påvirker TSH. Det vil være medvirkende til at skabe forståelse for, hvad der skal til i behandlingen af for lavt stofskifte. Hvor meget L-T4 og hvor meget L-T3 skal patienten have for at nå det set-point patienten havde inden stofskiftesygdommen brød ud. Måske endda uden at undertrykke TSH?

Det er hverken ønskværdigt eller uden risiko at undertrykke TSH. Men det er nødvendigt at måle fT4 og fT3, når TSH ligger omkring den nederste referenceværdi – kun med de to tal, vil det være muligt kvalificeret at sige om patienten er overbehandlet.

Hvad er det, der sker, når lægen giver kombinationsbehandling? Patientens TSH falder – måske også under referenceværdien. Grunden er L-T3s korte halveringstid. Kort tid efter tabletten (fuld dagsdosis) er spist, oplever patienten hyppigt hurtig puls, ekstrasystoler eller ligefrem hjerteflimmer (alle tegn på overdosering). Det er det første væsentlige problem ved L-T3 behandling. Det næste er, at lægerne forsøger at undgå denne voldsomme påvirkning, ved at dele dosis over to til tre gange på en dag. Det leder til det næste problem – at det er svært at huske og indpasse medicinen i hverdagen.

Problemet med osteoporose er langt mere sammensat og der bliver jævnligt offentliggjort studier der peger i modsatte retninger så det er her som ved anden behandling nødvendigt for lægen at holde et vågent øje med om tallene ændrer sig hos den enkelte patient. Gennemsnitstallene kan ikke bruges til noget meningsfuldt.

Derfor er det vigtigt at lægen også inddrager patientens symptombillede i vurderingen af behandlingen. Det er nødvendigt at udvikle et et effektivt samarbejde hvor begge sider lytter – både patient og læge, og begge bidrager med viden og indsigt i sygdommen.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Set point og skjoldbruskkirteloperation

Et nyt israelsk studie har undersøgt nogle af de fysiologiske konsekvenser operativ fjernelse af skjoldbruskkirtlen som følge af kræft har. (Ref. 1)

Forskerne fandt at energiforbrug i hvile (resting energy expenditure – REE), REE i forhold til lean body mass, puls, systolisk og diastolisk blodtryk var signifikant højere efter patienterne havde været behandlet et år med supprimerende L-T4 doser, sammenlignet med de værdier de havde inden operationen. Forskerne understreger, at det er vigtigt at opveje fordele og ulemper ved supprimerende L-T4 behandling. Det bør overvejes, om det alene skal være patienter med høj risiko for igen at få kræft i skjoldbruskkirtlen, der bør modtage supprimerende L-T4 behandling.

I artiklen blev jeg fanget af tabel 1, der viser tallene for TSH, fT4 og TT3 inden operationen og efter operationen. De 15 patienters oprindelige set-point er vidt forskellige når man ser på deres tal for TSH, fT4 og TT3. TSH spænder fra 0,26 til 5,20 TSH mIU/mL og ikke en værdi er den samme. Frit T4 spænder fra 0,77 til 131 ng/dL og her er der heller ingen ens værdier. Total T3 spænder fra 95,95 til 156,74 ng/dL stadig ingen ens værdier. Derfor opstår der 15 helt unikke set-points – en for hver patient. Netop det sted hvor patienten har det godt, og der er balance i værdierne. Efter deres operation ser det noget anderledes og der skal med sikkerhed arbejdes med medicinen for at opnå et tåleligt liv.

Det siger sig selv at både lægen og patienten har et fælles ansvar for at finde frem til patientens unikke set-point og der er kun en vej – at prøve sig frem, tålmodigt og metodisk.

Der er yderligere informationer i dette indlæg:

Referencer:

  1. Elena Izkhakov, Nachum Vaisman, Sophie Barnes, Micha Barchana, Naftali Stern, and Lital Keinan-Boker.Thyroid.http://doi.org/10.1089/thy.2018.0483

Samarbejde II. Argument 1

En gruppe bestående af engelske og tyske forskere har udarbejdet en grund gennemgang af hvordan behandlingen af for lavt stofskifte kan forbedres.

  1. Betydningen af TSH i diagnosticeringen skal nedjusteres og fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen af patientens situation. Resultaterne skal vurderes individuelt og lægen skal arbejde på at finde den enkelte patients unikke set-point. (Ref. 1)

Forskerne gennemgår grundigt argumenterne for anvendelsen af TSH og præciserer at TSH har både styrker og svagheder. Men det alvorligste problem indledningsvis er lægernes indstilling til patienten – i dag lytter lægen mindre til patientens symptomer og lægger vægt alene på laboratorieværdierne.

De slår fast, at alene TSH bestemmer, om du har for lavt stofskifte. Det stiller et klart krav til TSH – at lægerne er helt enige om referenceintervallet.

I de seneste årtier er dosis af L-T4 blevet mindre. Baggrunden er lægernes bekymring for at overdosere patienten. I samme tidsperiode er patientens symptomer blevet hyppigere.

Når læger lægger vægt på TSH alene rejser det to problemer –
1. – at kunne separere stofskiftesygdom fra anden sygdom. (Ofte møder lægen en patient med uspecifikke symptomer – lægen tager stofskifteprøver – men behandling med L-T4 virker ikke bedre end placebo når lægen forsøger at behandle de uspecifikke symptomer.
2. TSH mangler den præcision som diagnostisk redskab, som lægerne tillægger den.
a. Referenceintervallet for TSH er ikke entydigt fastlagt og accepteret.
b. Det er nødvendigt, at lægen indser, at der er et komplekst sammenspil mellem TSH, fT3 og fT4. Uden denne indsigt kan lægen og patienten ikke finde tilbage til patientens individuelle set-point.
c. Ved at genetablere patientes set-point reducerer lægen usikkerheden ved alene at anvende det brede TSH referenceinterval.
d. Ved at anvende både fT4 og TSH multivariat viser der sig et drageformet mønster i modsætning til det traditionelle rektangulære mønster, der findes nå man anvender værdierne univariat. Dette betyder at en person med et lavt TSH godt kan være rask og at en person med normalt TSH godt kan være syg.
Det kan kun dokumenteres ved en grundig udredning med måling og vurdering af fT3, fT4 og TSH sat i relation til patientens symptombillede.

Som det fremgår af denne gennemgang af dokumentationen for TSHs styrker og svagheder bygger den på grundig international dokumentation. Dette kan være med til at fremme det fremtidige samarbejde mellem patient og læge.

Medici et al. har udgivet et studie (Ref. 2), der fraråder anvendelsen af fT3 og T3 målinger i vurderingen af hvilke patienter, der vil have gavn kombinationsbehandling eller til vurdering af behandlingseffekten af kombinationsbehandling.
28% af 116 patienter, der blev screenet, blev udelukket fra deltagelse på grund af et for højt TSH.
15% af 116 patienter, der blev screenet, blev udelukket fra deltagelse på grund af et for lavt TSH.
32% af 116 patienter blev sat i kombinationsbehandling og 70% af disse fortsatte behandlingen.
TSH anvendes hyppigt til at træffe beslutninger, der er indgribende for patienten. Desværre fører det hyppigt til, at patienten igen og igen præsenterer lægen for symptomer på for lavt stofskifte. Ved at anvende en åben og anerkendende tilgang til patienten og ved at tage alle stofskiftetallene for at finde frem til patientens set-point kunne samarbejdet genoprettes og føre til at flere bliver velbehandlede.

Læs evt. mere her:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93. https://doi.org/10.1159/000454878

TSH – den eneste virkelig gode rettesnor

Sådan kan man godt fortolke, hvad der blev sagt på høringen om behandling af lavt stofskifte 26-02-2019. Der er (næsten) ikke grund til at tage andre prøver.

Så hvad ved vi om TSH? Det frigives af hypofysen som en reaktion på kroppens stofskiftestatus. Der er forud for dette, kommet et signal fra hypothalamus i form af TRH – (thyroid releasing hormone) – igen som reaktion på kroppens stofskiftestatus. Det er enkelt. Er der for meget stofskiftehormon i cirkulation, skrues der ned for frigørelse af stofskiftehormoner, og der opnås balance igen. Er der for lidt stofskiftehormon i cirkulation, så skrues der op for frigørelsen af stofskiftehormon, og der opnås balance igen.

Et normalt TSH ligger i Danmark i intervallet 0,300 – 4,50 int.enh./L (ref. 1). Det er derfor fint, når TSH ligger indenfor disse to tal. Så er patienten og lægen glade og tilfredse. Patienten er rask.

Men…..
Der er inden for dette område en klar variation, når man ser på fordelingen inden for referenceområdet. Et amerikansk studie så på TSH (ref. 2) og her fandt man at ca. 85% af kvindernes TSH lå mellem 0,4 og 2,5.

TSH fordeling

Og så……
er der spørgsmålet om alder – hvad sker der lige med TSH, når man ser på aldersgrupperne? Median-tallet for TSH, i samme undersøgelse opdelt i aldersgrupper fra 20 år alderen op til 90 års alderen, stiger. Der er en diskussion i gang om, hvordan disse TSH stigninger skal fortolkes, og om de overhovedet skal behandles. Det kan være en form for beskyttelse, som kroppen iværksætter. Det er uafklaret på nuværende tidspunkt. Det åbenlyse spørgsmål er så, hvilken indflydelse har dette faktum så på referenceintervallet? Kan vi fortsat være sikre på tallene eller flytter de sig med alderen?

Hvordan ser virkelighedenud?

Når vi så ser på behandling af for lavt stofskifte, kunne det være interessant at se, om lægens behandlingsresultater afspejler virkelighedens data eller om resultaterne blot ligger inden for referenceværdierne uden at finjustere behandlingen ifht. patientens tilbagemelding. Hvad gør lægen, når han skal finde ud af, hvor dit TSH skal ligge? Hvad ville du gøre, hvis du var læge?

Der er nemlig store forbedringer at hente, hvilket også dokumenteres i et engelsk studie, hvor det understreges, at det er vanskeligt at opnå værdier i referenceintervallet (ref.3). https://www.stofskiftesygdom.dk/en-tredjedel-af-t4-behandlede-patienter-har-ikke-normale-tsh-niveauer/. Vores egen uvidenskabelige undersøgelse viser de samme skævheder i behandlingen:

TSH i den virkelige verden
Fra opgørelse 3.3.2019

Dette er paradoksalt, idet lægerne lægger så stor vægt på, at TSH skal ligge i referenceintervallet. Ovennævnte engelske undersøgelse er ikke den eneste, der viser denne skævhed. Derfor kunne det være interessant at udvikle en metode, som lægerne kunne anvende når behandlingen skal sættes i gang. Måske kunne der udvikles en metode svarende til denne, fra en gruppe der skal sætte personer, der er opereret for Graves, i L-T4 behandling (ref. 4): https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00095/full 

Når patienten enten har fået opereret sin skjoldbruskkirtel ud eller fået den ødelagt med radioaktivt jod – hvad kan vi så bruge TSH til? I princippet er TSH blot et håndtag, der åbner eller lukker for frigivelsen af T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen alt efter kroppens behov som målt i hjernen (hypofyse og hypothalamus). Men giver det mening at anvende TSH i disse sammenhænge?

Når patienten har Hashimoto, afgiver skjoldbruskkirtlen stadig mindre stofskiftehormon lige meget hvor meget, TSH pisker på for at øge frigivelsen. Her kompenserer kroppen, det bedste den har lært så længe det kan lade sig gøre, og så pludselig går det hurtigt ned ad bakke. Patienten får markant for lavt stofskifte.

Det har da også medført at forskergrupper rundt om i verden og særligt i Tyskland har genoptaget brug af måling af de frie stofskiftehormoner – fordi de mener, at der er en meget tæt sammenhæng og gensidig påvirkning. Så for at kunne give et retvisende billede af den enkeltes sygdom anvender de TSH, fT4 og fT3 for at beskrive sygdommens udvikling og kunne give den bedst mulige individuelle behandling. (ref. 5)

For en gruppe af patienter, der er blevet opereret for Graves, skal et andet interessant aspekt også tages med i evalueringen af patienten – nemlig at normalisering af TSH efter operation i denne patientgruppe først indtræffer efter op til 17 måneder. (ref. 4) Hvilket er en betydelig behandlingsmæssig udfordring.

Så er vi tilbage ved et muligt svar på: Hvad gør lægen, når han skal finde ud af, hvor dit TSH skal ligge? Hvad ville du gøre, hvis du var læge?

Baseret på vores viden om TSH, er der grund til at arbejde sammen med lægen om at finde frem til det TSH niveau, hvor du som patient er optimalt behandlet – det vil sige, der hvor du har det allerbedst. Der kan gennemsnitsværdier ikke anvendes, men blot en eksperimenteren med at flytte dit TSH op og ned i normalområdet. Indtil din idealværdi er fundet. Lægen kan finde hjælp i ref. 6.

  • TSH kan altså bruges til at finde ud af om personen er inden for eller uden for referenceområdet – men kan ikke fortælle noget om, hvor personen har det bedst.
  • fT4 kan hjælpe på vej, idet det giver et pejlemærke for, hvor meget prohormon der er til rådighed.
  • fT3 kan yderligere hjælpe til med at sige noget om, hvor meget aktivt hormon der er til rådighed.
  • Alle tre målinger, anvendt i en matematisk udregning, vil i fremtiden kunne give en ide om, hvor personens set-point ligger.
  1. https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/undersoegelser/blod-og-urinproever/thyreoideastimulerende-hormon-tsh-p/
  2. C. A. Spencer, J. G. Hollowell, M. Kazarosyan, L. E. Braverman; National Health and Nutrition Examination Survey III Thyroid-Stimulating Hormone (TSH)-Thyroperoxidase Antibody Relationships Demonstrate That TSH Upper Reference Limits May Be Skewed by Occult Thyroid Dysfunction, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 92, Issue 11, 1 November 2007, Pages 4236–4240, https://doi.org/10.1210/jc.2007-0287
  3. O.E. Okosieme, G. Belludi, K. Spittle, R. Kadiyala, J. Richards; Adequacy of thyroid hormone replacement in a general population, QJM: An International Journal of Medicine, Volume 104, Issue 5, 1 May 2011, Pages 395–401, https://doi.org/10.1093/qjmed/hcq222
  4. Paragliola RM, Di Donna V, Locantore P, Papi G, Pontecorvi A and Corsello SM (2019) Factors Predicting Time to TSH Normalization and Persistence of TSH Suppression After Total Thyroidectomy for Graves’ Disease. Front. Endocrinol. 10:95. doi: 10.3389/fendo.2019.00095
  5. Dietrich JW, Midgley JEM and Hoermann R (2018) Editorial: “Homeostasis and Allostasis of Thyroid Function”. Front. Endocrinol. 9:287. doi: 10.3389/fendo.2018.00287
  6. Hoermann, R., M., J. E., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

fT3 kan hjælpe lægen

En ny fortolkning af stofskiftetallene

Når man i dag læser artikler om stofskiftebehandling, vil man se at de to tal der trækkes frem i forståelsen af patientens tilstand – TSH og frit T4 – burde fortælle hele sandheden om stofskiftepatientens tilstand. Samtidig er man ikke for interesseret i at lytte til patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – for, det lægen har sikret, er at laboratorietallene ligger inden for normalområdet.

Men der er en vis opblødning på vej i det internationale forskningsmiljø. En af de mere progressive grupper (1) findes i Tyskland, der målrettet har ledt efter årsager til, at den sidste del (omkring 20%) af patienter klager over deres stofskiftebehandling. Gruppen har udviklet et billede af, hvordan de mener, samspillet er mellem de forskellige dele af stofskiftesystemet. Desuden har de arbejdet med at udvikle matematiske modeller for at kunne bringe teori og praksis tættere på hinanden. De har gennem de seneste år udgivet mange velunderbyggede artikler om emnet. De fremhæver igen og igen at L-T4 behandling ikke er i stand til at hjælpe alle patienter. De har også på baggrund af deres matematiske modeller fremsat den hypotese at en del af patienterne ikke kan omsætte T4 effektivt nok til T3 og derfor fortsat har hypothyroide symptomer. Ligesom de har eftervist dette i studier.

Deiodinase –

Når stofskiftesystemet fungerer er det en meget fint afbalanceret mekanisme, med mange dele der enten opjusterer eller nedjusterer T3, alt efter behov. Dette system er overordentligt komplekst. Et af delene i systemet består af mekanismer, der fjerner jod fra T4 og ændrer det til T3. Dette system kontrolleres af TSH og sikrer at der hele tiden overalt i kroppen er det T3 til rådighed, der skal være. Tidligere havde man den teori at T3 blev dannet frit og uden styring perifert ude i vævene, men man hælder nu mere til, at det lokale behov for T3 styres af TSH. Derfor oplever man, at når man giver T4 som medicin til personer med for lavt stofskifte, så er der en del, der ikke oplever at deres symptomer på for lavt stofskifte forsvinder. Forklaringen er deiodinase aktiviteten på L-T4 behandling ikke er i stand til at opnå frit T3 værdier, der kan være med til at fjerne symptomerne. Selv ikke når dosis øges – det virker snarere som om dannelsen af frit T3 blokeres yderligere.

Øgning af levothyroxin behandling

I et lille polsk studie har det vist sig, at virkede for en del af patienterne, at man øgede dosis, men en patient kunne ikke få effekt af dette tiltag. Forfatterne mener, at det eventuelt kan skyldes deiodinase-problemer. (2)

Kombinationsbehandling

Hvordan sikrer man så, at de patienter, der åbenlyst har problemer, bliver fri for symptomer på for lavt stofskifte.

Den enkle model er, at når problemer med optagelse af L-T4 er udelukket, og når patienten har dokumenteret, at han/hun tager medicin efter forskrifterne, så er det på tide at forsøge med kombinationsbehandling.

Den lidt mere omfattende model er at skifte målemetoderne ud med LC-MS/MS for at få et mere retvisende billede af TSH, fT4 og fT3. Det kan også give lægen grundlag for at udregne deiodinase-aktiviteten.

Forskellen mellem manglende L-T4 optagelse og deiodinase aktivitet.

En tommelfingerregel kan være, at se på hvad der egentlig sker med TSH. Stiger TSH stadig efter man i længere tid har taget L-T4 eller har øget dosis, er der muligvis noget galt med optagelsen.

Når TSH ligger fast, men der fortsat er symptomer på for lavt stofskifte (fT3 ligger lavt) kan man mistænke en forringet omsætning af T4 til T3.

  1. Midgley, J. E., Larisch, R., Dietrich, J. W., & Hoermann, R. (2015). Variation in the biochemical response to l-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion efficiency. Endocrine connections, 4(4), 196-205. Published online 2015 Aug 11. doi10.1530/EC-150056
  2. Effect of free triiodothyronine concentration on the quality of life of patients treated with levothyroxine. Pdf version Jerzy Sowiński, Nadia Sawicki, Gutaj Paulina Ziółkowska, Marek Ruchała. Pol Arch Med Wewn 2016;126(4): 293-296. doi: http://dx.doi.org/10.20452/pamw.3392 Published online: April 29, 2016

Skal den øvre grænse for TSH sænkes

Et egyptisk studie har undersøgt risikoen for at udvikle hjerte/karsygdom ved forskellige TSH værdier. Forskernes konklusion er at når patienten har type 2 diabetes bør TSH være under 2.5 uIU/ml, desuden mener forskerne at diabetikere, der behandles med L-T4 ikke bør have TSH værdier højere end ≤ 1.68 uIU/ml. Kilde: Nada M, Shaheen D. New Reference Values for Thyrotropin Hormone in Diabetic Patients. Adv Diabetes Endocrinol 2018;4(1): 9.

Kombinationsbehandling eller ej?

I en statusartikel i Ugeskrift For Læger i 2018 skriver en række danske endokrinologer om, hvad der på nuværende tidspunkt vides om behandling af for lavt stofskifte med kombinationsbehandling. Hovedoverskrifterne er:

  • HISTORISK SET – HVORFOR DENNE INTERESSE FOR TRIJODTHYRONINBEHANDLING?
  • HVAD TALER IMOD BEHANDLINGSEFFEKT AF AT KOMBINERE SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER MED SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER?
  • HVAD TALER FOR BEHANDLINGSEFFEKT AF AT KOMBINERE SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER MED SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER?
  • MULIGE ÅRSAGSMEKANISMER FOR BEHANDLINGSEFFEKT AF SUPPLERENDE BEHANDLING MED SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER
  • EVIDENS FOR ANVENDELSE AF UDTRÆK FRA THYROIDEAKIRTLER FRA DYR
  • KONSEKVENS VED KOMBINATIONSBEHANDLING MED SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER OG SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER
  • MÅLING AF FRIT TRIJODTHYRONIN I BLODET
  • ANBEFALINGER OG GUIDELINES
  • KONKLUSION

Artiklen gennemgår en del af den nuværende viden om disse forskellige forhold.

I gennemgangen af hvad der taler for og imod kombinationsbehandling slås det fast, at der for begge synspunkter mangler slagkraftig dokumentation. Det fremhæves, at patienterne foretrækker kombinationsbehandling.

Ved gennemgangen af årsagsmekanismer påpeges det, at der sker en forskydning af forholdet mellem TSH og ratio mellem T3/T4. Desuden påpeges det, at man generelt er ved at finde ud af om:

  • L-T4 medicinering medfører en nedregulering af deiodinaseaktivitet
  • om det er en genfejl, der påvirker deiodinaseaktiviteten og
  • patienter, der var i behandling med L-T4, havde lavere livskvalitet end dem, der ikke var i behandling med L-T4 (kilde)
  • Samtidig havde denne gruppe større effekt af kombina-tionsbehandling med L-T3 (kilde)

Der mangler stadig studier, der opfylder kravene – indtil da må mange patienter leve med at have symptomer på for lavt stofskifte, selv om de efter deres laboratorietal er euthyroide.

Anvendelse af tørrede grisekirtler bliver hurtigt afvist i denne statusartikel alene på baggrund af den ufysiologisk høje T3/T4 ratio.

Der er en del årsager til at endokrinologer er tilbageholdende i forhold til at ville anvende kombinationsbehandling:

  • Overdosering
    • Atrieflimren/tidlig død
    • Osteoporose/hoftefraktur
    • Demens
    • Risiko for udvikling af brystkræft

Men i et studie hvor der blev givet rent T3, så man ingen af disse komplikationer, men alene en risiko for øget brug af antipsykotika.

Konklusionen i statusartiklen:

De foreliggende data tyder på, at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 kan have klinisk effekt hos en lille undergruppe af patienter, skønsmæssigt 5-10%, og kan anvendes uden risiko, hvis overbehandling undgås.

Hvem er interesserede i at udføre de nødvendige klinisk kontrollerede forsøg, der kræves? (Fund raising?)

I 2017 blev der udgivet en interessant artikel, som burde være citeret i denne sammenhæng – titlen var

Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function
in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy

THYROID
Volume 27, Number 4, 2017
Mary Ann Liebert, Inc.
DOI: 10.1089/thy.2016.0426

In conclusion, the serum biochemical markers of thyroid
function in patients on LT4 following total thyroidectomy
demonstrated, apparently for the first time, that in humans,
the patients with mildly suppressed TSH levels were closest
to euthyroid, whereas those with normal TSH levels were
mildly hypothyroid, and those with strongly suppressed TSH
levels were mildly hyperthyroid. These data may provide
novel information on the management of patients following
total thyroidectomy for thyroid cancer or benign thyroid
disease.

Dette studie viser, at der er en forskydning i T3 og T4 værdierne i forhold til deres preoperative T3 og T4 værdier (patienterne blev opereret for cancer i deres skjoldbruskkirtel). Hvilket kunne indikere at en fuldt fungerende skjoldbruskkirtel leverer hormoner i et omfang, det ikke er muligt at genskabe på L-T4 behandling (som det bliver demonstreret i diverse rotteforsøg.)

Et andet interessant studie der kunne have været refereret er dette:

Effects of Long-Term Combination LT4 and LT3 Therapy for Improving Hypothyroidism and Overall Quality of Life
Anam Tariq, DO, Yijin Wert, MS, Pramil Cheriyath, MD, Renu Joshi, MD Pages: 363-369 DOI: 10.14423/SMJ.0000000000000823 Volume: 111 Issue: 6 June, 2018

Konklusionen på dette studie er:

This is the only retrospective study reported to use long-term (mean 27 months) thyroid replacements with combination therapy and to compare between the two forms of therapy: synthetic and natural. For patients undergoing either therapy, we did not identify additional risks of atrial fibrillation, cardiovascular disease, or mortality in patients of all ages with hypothyroidism.

På den seneste ATA kongres – 2018 blev der forelagt en interessant poster, som i den ophedede danske debat om behandling af patienter med Thyroid – kunne mane til eftertanke:

Endelig kunne der være grund til at grave lidt dybere i baggrunden for denne posters konklusioner (Dette får forskerne til at antage, at jo mindre aktivt skjoldbruskkirtelvæv patienten havde tilbage, desto lavere var deres D2 aktivitet, hvilket medførte en nedsat evne til at omsætte T4 til T3):

For at slutte af med noget positivt bliver det interessant at følge udviklingen i de forskellige nedbrydningsprodukter af T3, det vil sige – T2, T1AM og formentlig flere. Hvilke effekter har de, som man endnu kun er ved at ane betydningen af – hvordan påvirker nedbrydningsprodukterne de komplicerede feed-back og feed-forward mekanismer, der foregår i reguleringen af stofskiftehormonerne?

Når hormonerne kommer ud af fase med TSH

Der er i i løbet af 2018 udgivet et studie: Levothyroxine Therapy Achieves Physiological FT3/FT4 Ratios at Higher than Normal TSH Levels: A Novel Justification for T3 Supplementation?

Alle patienter i lægepraksis der fik undersøgt deres TSH, fT3 og fT4, alder og køn blev registreret i studiet med henblik at se på sammenhængen mellem disse laboratorieværdier. Et af resultaterne i undersøgelsen viste at ratio mellem FT3/FT4 blev ved med at stige med stigende TSH.

Vigtigere for stofskiftepatienter – viste det sig at ratio mellem FT3/FT4 var lavere hos de patienter, der fik levothyroxin. Konklusionen er interessant:

Since T3 suppresses TSH better than T4, administration of T3 would likely normalize the FT3/FT4 ratio at a lower, ostensibly more physiological, TSH level. This could be seen as a rationale for add-on T3 therapy.

Måske er det tid til et mere fleksibelt syn på anvendelsen af kombinationsbehandling?