Antonio Bianco’s gruppe har igen udgivet et interessant review hvor de ser på sammenhængen mellem T3 i blodbanen og i vævene. Generelt kan man regne med at T3 i blodbanen præcist kan forusige vævsniveauet af T3, når man ser bort fra hjernen og hypofysen.
Forskerne konkluderer: Når vi ved at T3 i blodbanen hos patienter på LT-4 ikke kommer på niveau, giver det anledning til at tro at TH (stofskiftehormon) signaler hos disse patienter (i de fleste væv) ikke kommer helt på niveau, da de ikke bliver normaliseret. Læger bør overveje den potentielle anvendelighed af at måle T3 med henblik på at vurdere hvor effektiv LT-4 behandlingen er.
Salas-Lucia F and Bianco AC (2022) T3 levels and thyroid hormone signaling. Front. Endocrinol. 13:1044691. doi: 10.3389/fendo.2022.1044691
To polske læger har skrevet en artikel om hvad det er vigtigt at tage i betragtning når man som stofskiftepatient skal ud og rejse. (Ref. 1)
Artiklen er værd at læse (den er på engelsk), men jeg har trukket nogle af hovedpunkterne frem her:
Stofskiftesygdom bør ikke forhindre nogen i at rejse.
Personer med stofskiftesygdom kan trygt rejse, når blot de træffer deres forholdsregler. Når rejsemålet vælges, er det vigtigt at tage hensyn til hvilken type stofskiftesygdom man lider af. Man skal vide at klimaet spiller en væsentlig rolle og har man for højt stofskifte kan man opleve at man sveder meget og ligefrem er overfølsom overfor varme, modsat er det med for lavt stofskifte, her kan man opleve, at man er meget følsom for kulde.
Rejsemålets luftfugtighed og højde over havet kan også være faktorer, der kan påvirke negativt.
Det er vigtigt meget grundigt, at undersøge hvad, og hvor meget rejseforsikringen dækker på rejsemålet. Det sidste man har brug for er overraskelser, der kunne have været undgået.
Nogle rejsemål kræver eller det anbefales at man får vaccinationer for forskellige sygdomme det kan den praktiserende læge være behjælpelig med.
Medicin skal altid opbevares i håndbagaen – det ses desværre at kufferter først senere (og nogle gange slet ikke) kommer frem til destinationen.
Hvordan skal I rejse? Der er en række forholdsregler det er værd at tage især nå man er på flyrejse. Man bør tale med sin læge om der er særlige forholdsregler man skal tage når man rejser med fly. Generelt om flyrejser kan man fremhæve at luftfugtigheden er lav derfor er det en god ide at have adgang til væske uden alkohol ligesom det er godt at anvede fugtighedscreme når ens hud har tendens til at tørre ud. Et godt råd til alle flypassagerer er at rejse sig og så rundt mindst en gang i timen for at undgå blodpropper. Lider du eventuelt af åndedrætsbesvær kan det være en ide at undersøge om det er nødvendigt med ekstra ilt-forsyning
Vi har efterhånden lært at når mange mennesker er sammen på et lille områder så er det nødvendigt med ekatra forholdsregler så infektioner kan undgås: Håndhygiejne, afstand i det omfang det er muligt og mundbind.
Har man valgt at rejse med skib – kort eller langt – er det en god ide at tale med lægen, om det er muligt/nødvendigt at få medicin mod søsyge.
En sund livsstil under rejsen er nødvendig:
Undgå stress
Regelmæssig søvn
Sund og afbalanceret kost.
Jo bedre man planlægger desto færre ubehagelige overraskelser kommer man ud for, så vær i god tid til fly, tog eller færge. Sørg for at alle bookninger til hotel/campingpladser/værelser er i orden og kan dokumenteres. Sidst men ikke mindst sørg for at bestille mad og spis på steder I er trygge ved. For patienter med skjoldbruskkirtelkræft gælder desuden, at de skal tilpasse rejseplanen i forhold til deres tilstand og velbefindende.
Så som patient med stofskiftesygdom er det muligt at rejse, når blot man følger disse enkle regler – desuden skal man selv være forberedt på alle ubehagelige eventualiteter og have sikret sig bedst muligt mod overraskelser. På den måde kan man bedre læne sig tilbage, slappe af og nyde turen.
Travelers with thyroid disorders. Wiktoria Stańska, Krzysztof Korzeniewski, DOI: 10.5603/IMH.2021.0053 · Pubmed: 35146739
T3 antages at være det virksomme stofskiftehormon – derfor skal det ikke måles og tages med i betragtning når patientens tilstand skal vurderes.
Denne videnskabelige artikel kan kun komme til at skabe debat over hele verden. Den kalder på at eksisterende viden om monoterapi med L-T4 skal fortolkes meget forsigtigt. (Ref. 1)
L-T4 behandlede hvide kvindelige personer har lavere T3 end sammenlignelige grupper i NHANES befolkningsudersøgelserne.
Artiklen ønsker at påpege vanskeligheden ved at overføre kontrollerede forsøg til den daglige (læge)praksis især for patienter med flere følgesygdomme. Dokumentationen for at L-T4 er tilstrækkelig stammer fra forsøg baseret på en snæver gruppe hvor mange patientgrupper er udelukkede. Det betyder at anbefalingerne skal målrettes til samme snævre gruppe og ikke som det ofte sker bredes ud til at omfatte hele patientgruppen.
Forskerne påpeger at dette er et hverdagsproblem og at det i forhold til behandling af for lavt stofskifte har taget overhånd.
Glavin R, Ness RO, Nguyen A. Hypothyroidism – A Causal Approach to Testing Assumptions against Empirical Results. AMIA Annu Symp Proc. 2021 May 17;2021:257-266. PMID: 34457140; PMCID: PMC8378658.
Fig. 1. Referenceområdet for stofskiftetallene (gul), sammenlignet med en persons stofskiftetal målt over et år (lyserød og lyseblå). Personen føler sig først rask, når tallene ligger inden for de lyserøde/lyseblå felter. Ref. 1
Det kunne måske være gavnligt at vende argumentationen lidt på hovedet? Så ovenfor er 16 raske personers TSH, T4 og T3 værdier.
Det fremgår tydeligt
at tallene ligger i den nedre halvdel af TSH området.
at der 16 forskellige værdier – der hver repræsenterer een individuel person.
at referenceområdet er kæmpestort og ubrugeligt som redskab til at styre stofskiftebehandlingen efter.
at de fleste af de 16 personer ville få det dårligt, hvis de skulle behandles efter gennemsnitstallene (De røde og blå firkanter).
Så i stedet for at arbejde efter det generelle referenceinterval ville det være nyttigt at lede efter individuelle intervaller især for de ca. 20%, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Referencer
Stig Andersen, Klaus Michael Pedersen, Niels Henrik Bruun, Peter Laurberg, Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 3, 1 March 2002, Pages 1068–1072, https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK
Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))
Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.
Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)
Fig. 1. Dette viser, at patienterne fjerner sig fra det oprindelige set-point og kombinationen af fT4, fT3 og TSH rykkes mod overbehandling. (Frit efter ref 1.)
Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.
I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).
Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.
Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.
Fig. 2. En gruppe havde effekt (2/3) – den anden gruppe (1/3) havde ikke. Mønstrene for de to resultater viser, at der måske kunne opnås et resultat for gruppen uden effekt ved at behandle denne gruppe anderledes. Frit efter ref. 4.
Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)
Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).
Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)
Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.
Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.
Referencer:
Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Luba Freja Michaelsson, Jens Oscar Faber, Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2017) Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 8:364. doi: 10.3389/fendo.2017.00364
En grundig oversigtsartikel (Ref. 1) er netop udkommet (oktober 2019) og den følger i fodsporene på ETA 2012 opfølgningsartiklen.
I indledningen ridses en lang række fakta op som baggrund for at skrive artiklen: – stofskiftesygdom burde være enkel at behandle, men 10-15% af patienterne er utilfredse med behandlingen. – TSH har fået for stor betydning, især ved vurderingen af de vanskeligt behandlelige patienter – Den uhensigtsmæssige konfrontation mellem patienter og endokrinologer – Den manglende dokumentation for, at kombinationsbehandling af for lavt stofskifte virker – L-T4 behandling er standardbehandlingen, som i øvrigt virker på den største del af patienterne – Frygten for langtidsbivirkninger ved anvendelse af L-T3. Det er et område der skal afklares. – Det er nødvendigt for lægerne at gøre en ekstra indsats hos den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer med henblik på at undgå overbehandling.
Forfatterne gennemgår den nuværende viden og det, der er brug for at undersøge nærmere om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Med artiklen ønsker de at sikre, at fremtidige studier på området fokuserer på det, der mangler viden om, og ridser denne viden og mangler op i en række overskrifter:
Det lægerne ved
Serum T4, ikke serum T3 er hovedkilden til T3 inde i cellerne:
Det understreges, at T4 er hovedkilden til T3, både i serum og ude i cellerne. Denne konklusion har været med til at fastholde brugen af L-T4 som monoterapi og ikke supplere med L-T3. (Antagelsen har været at kroppen selv er i stand til at danne T3 nok via deiodinase – der står for omdannelsen af T4 til T3)
Når der er uorden i de transportsystemer, der skal bringe T4 ind i cellerne, eller der er problemer med deiodinase, er patienten i problemer. Men forskerne er ikke sikre på, hvor mange det rammer.
Der er teorier fremme om, at L-T4 behandling ikke er i stand til at opretholde tilstrækkelige T3 niveauer i hjernen, og at dette kan være en årsag til, at nogle patienter stadig har symptomer trods TSH i normalområdet.
En del patienter er utilfredse med L-T4 monoterapi af for lavt stofskifte
Forfatterne slår fast, at der er en gruppe patienter, der ikke er velbehandlede på L-T4. Historisk har det været et faktum, og dengang blev patienter så sat i kombinationsbehandling med L-T3 for at sikre en bedre behandling.
Forskerne fremhæver, at hos en gruppe af patienter (10-15%) er L-T4 utilstrækkelig behandling, når den anvendes som monoterapi.
De slår ligeledes fast, at patienterne udviser en signifikant svækkelse af deres psykologiske velvære, sammenlignet med kontrolpersoner af samme køn og alder.
De gør en del ud af, at psykiske symptomer skal udredes, og man skal finde ud af, om de stammer fra for lavt stofskifte i hjernen. Er det ikke årsagen, skal depressionen behandles.
Endelig lægger forskerne op til, at fremtidige undersøgelser skal anvende de bedste metoder til at undersøge patienternes livskvalitet.
Antallet af patienter, der får målt deres skjoldbruskkirtelfunktion, bliver stadig flere, uden de er repræsentative for hele befolkningen.
Psykologiske problemer er dominerende i den patientgruppe, der får undersøgt deres stofskiftetal, selv om de ikke har for lavt stofskifte hyppigere end baggrundsbefolkningen.
Ligeledes finder forfatterne det problematisk, at der er en øget risiko for i denne patientgruppe at finde psykologiske problemer, der ikke nødvendigvis er forårsaget af det lave stofskifte.
Ved fremtidige studier er det et forhold, det er nødvendigt at tage hensyn til, så det bliver den korrekte patientgruppe (dem med dokumenteret stofskiftesygdom), man undersøger.
Patientens data influerer på medicineringsmønster og behandlingen fremover.
Forfattterne fremhæver, at patienter i dag bliver sat i behandling på et stadigt lavere TSH.
Dette kan have en indflydelse på fremtidige studier, idet patienter måske ikke har gavn af hverken L-T4 eller kombinationsbehandling med L-T4+L-T3, når de ligger i det subkliniske område (TSH mellem 4 og 10).
Derfor vil det i fremtidige undersøgelser være nødvendigt at tage TSH værdierne fra den først iværksatte behandling med i betragtning for den samlede behandlingseffekt (af kombinationsbehandling).
Medicinpriser kan være årsag til socialt skævt fordelte undersøgelsesgrupper, i England forhindrer f.eks. L-T3 priser mange i at få denne medicin.
Disse forbehold er nødvendige for at sikre, at de patienter, der udvælges til undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, ikke allerede er overbehandlede.
Patienter behandlet med L-T4 har ikke normal stofskiftefunktion.
Hos patienter behandlet med L-T4, forandrer stofskifteværdierne sig fra det oprindelige udgangspunkt. T4 stiger, og T3 ligger i referenceområdet, hvilket medfører en stigende ratio mellem T4/T3.
Man skal være opmærksom på, at hos patienter med subklinisk for lavt stofskifte, findes en højere deiodinaseaktivitet og dermed et højere T3 niveau. Behandles denne gruppe med L-T4 falder T3 og ratio mellem T4/T3 falder.
Desuden forskubber forholdet mellem TSH og fT3 sig på monoterapi med L-T4. (Tallene fjerner sig fra det oprindelige udgangspunkt).
Hos dyr og patienter – uden fungerende skjoldbruskkirtel – ses et øget behov for tilførsel af L-T4, når de tidligere niveauer af fT3 skal opnås. Igen skabes der en ubalance i stofskiftetallene, der hypotetisk ville kunne forværrre for lavt stofskifte i cellerne. I et studie kan disse resultater vises. (LINK)
Patientrettede doser af L-T4 anvendes sjældent, mens det ses at variationer i doser anvendes. Nogle patienter får usædvanligt høje doser af L-T4, og her skal lægen kigge nærmere på en række forhold:
Forhold der nedsætter tilfredshed med behandlingen:
hyppige dosisændringer
mangelfulde kontroller hos lægen
Tiltro til TSH alene kan være problemeatisk
Anvendelsen af TSH som udgangspunktet for at følge behandlingen, og stille diagnosen er kommet under pres.
Man er ikke enige fagligt om referenceintervallet for TSH
Det er vist (i rotter behandlet med L-T4) at hjernen, musklerne og leveren udviser tegn på for lavt stofskifte
I hypothalamus hos patienter behandlet med L-T4, ser det ud til at deiodinaseaktiviteten ikke påvirkes så kraftigt (der er tilstrækkeligt T3 til rådighed), og det medfører en TSH normalisering.
Det er dermed usandsynligt, at TSH afspejler TSH niveauerne i hele kroppen.
Der er forskel på befolkningens referenceinterval og den enkelte patients referenceinterval – og det er en anke fra forskerne, at patienter bliver behandlet efter befolkningens referenceinterval hvilket ikke (nødvendigvis) svarer til personens referenceinterval
Dette forhold bør undersøges mere i detaljer, så det er muligt at sikre en behandling, der stræber mod at ramme patientens oprindelige set-point
De nuværende L-T3 behandlingsstrategi genskaber ikke T3 niveauer der ses hos euthyroide personer
L-T3 behandling giver ufysiologiske T3 værdier og afspejler ikke raske personers T3 niveau over et døgn.
Forskere arbejder på at fremstille en slow-release L-T3 tablet, og den vil muligvis kunne gøre det lettere at sætte patienter i kombinationsbehandlig, med færre bivirkninger.
Som i Behandlingsvejledningen fra ETA 2012 tager forfatterne fat i en diskussion om forholdet mellem L-T4 og L-T3 og ender på det samme resultat. De har dog en væsentlig pointe, nemlig at det ofte vil være vanskeligt med de tabletstyrker, der er af L-T3, at ramme disse forhold nogenlunde præcist.
For at sikre gode undersøgelser skal man ikke gentage den fejl, der blev begået i en af de tidligere studier, nemlig at give meget høje L-T3 doser. I dette studie foretrak patienterne monoterapi fordi kombinationsbehandlingen gav mange ubehagelige bivirkninger.
Der ses ikke overbevisende effekt af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 sammenlignet med L-T4 monoterapi.
Mange studier har ikke kunnet demonstrere at kombinationsbehandling er bedre end monoterapi med L-T4.
MEN nogle studier viser en klar patientpræference for kombinationsbehandling.
Det vi ser som overbehandling, er måske et tegn på den ufysiologiske effekt L-T3 har, især når dosis gives på en gang?
En professionel tilgang til symptomscore og et meget stort studie, der kan håndtere specifikke patientundergrupper, ville formentlig kunne vise, at der er positive effekter af kombinationsbehandling.
Det lægerne skal undersøge
Serum TSH kan hovedsageligt være bestemt af cirkulerende T4 – ikke af T3
Lægerne har i dag en sikker viden om at stofskiftehormonerne påvirker TSH. Der mangler sikker viden om, hvor meget T4 og T3 påvirker TSH.
Forskerne antager, at det især er T4, der påvirker TSH, og når lægen behandler med L-T4 ændres forholdet mellem T4 og T3 på en måde så patienten lettere bliver overbehandlet.
Det skal undersøges, hvordan T4 og T3 påvirker TSH.
Måske har den korttidsvirkende L-T3 en uforholdsmæssig effekt på TSH?
L-T4 har en lang halveringstid og påvirker ikke variationen af T3 mærkbart.
Når man giver L-T3, selv fordelt tre gange dagligt, er der markante variationer i T3.
Disse variationer kan måske være en årsag til at TSH bliver undertrykt/supprimeret.
Betydningen af cirkulerende T3 er usikker.
T3 i blodbanen spiller måske en anden rolle end T4.
Hos patienter med alvorligt for lavt stofskifte holdes T3 inden for reference intervallet.
Ved akut sygdom falder T3, mens T4 bibeholdes eller stiger.
Børn under 7 år har T3 værdier højere en voksnes referenceværdier men et normalt TSH.
Der er sammenhæng mellem T3 og et øget BMI. Børn med højere T3 bliver hurtigere pubertetsmodne.
Øget fedtmasse øger T3
Forskerne påpeger, at på denne baggrund har T3 snarere en betydning ved at signalere om sundhed og næringstilstand til hjernen. (Og ikke en kilde til T3 for kroppen)
Værdien af SNPS for at forudsige hvilke patienter, der vil have gavn af kombinationsterapi, er usikker.
Ændringer i gener både i forbindelse med deiodinase og med transport tyder på, at der er en vis effekt, men det har været vanskeligt at gentage forsøgene, så de har givet et overbevisende resultat.
Et studie har vist, at mutationer i transportgener kan gøre at patienterne foretrækker kombinationsbehandling – men også disse studier har store begrænsninger.
Et nyt forskningsområde ser på omdannelsesstoffer (metabolitter), der udskilles til blodbanen – nogle af disse kan være med til at give en ide om stofskiftehormoners effekt ude i vævene. Effekten af fT4 er blevet undersøgt, men man ikke har set studier om effekten af fT3.
Dette forskningsområde bør opprioriteres, idet biomarkører for stofskiftet kan være med til at give en objektiv indsigt i behandlingseffekten.
Der er begrænsede data om sikkerhedsprofilen ved langtidsbehandling med L-T3.
Der er få studier, der ser på langtidseffekter af L-T3 behandling. Det, lægerne er bekymret for, er især hjerte/kar sygdom, osteoporose og angst. Dette er ikke vist i et stort studie – men lægerne vil gerne have disse resultater bekræftet i andre tilsvarende studier.
I 2012 udgav ETA (den europæiske stofskifteorganisation) en vejledning i brugen af kombinationsbehandling. Her 7 år efter ser en af forfatterne på, hvad der er blevet opnået siden. (Ref. 1)
Artiklen er delt op i en række afsnit, formuleret som de samme spørgsmål fra den oprindelige vejledning fra 2012, der ser på forskellige vigtige områder af kombinationsbehandling – de væsentligste citater fremhæves under hvert afsnit:
Er der et uopfyldt behov hos patienter behandlet med levothyroxin (L-T4)?
Siden 2012 (og til 2019) er der ikke offentliggjort studier, der ser på dette problem. Der er foretaget en online undersøgelse over patientpræfererencer, hvor L-T4 rangerer dårligst, Thyroid rangere bedst.Modsat finder forfatteren det bekymrende, at læger i dag er begyndt at behandle i det subkliniske område for for lavt stofskifte – uden dokumentation for positiv effekt.
Min kommentar: Dette er en vigtig pointe idet behandling i det subkliniske område ( TSH værdier mellem 4 og 10 mU/L) kan medvirke til at give flere problemer end gode løsninger.
Er der en biologisk forklaring på de vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos L-T4 behandlede patienter?
Ikke specifikke årsager der kan sættes i forbindelse med sygdommens kroniske natur.
Der er blandt patienterne en ringe forståelse af sygdommens karakter ligesom praktiserende læger og sygeplejersker har en mangelfuld faglig indsigt i behandling med L-T4. Det påpeges, at det er meget vigtigt, at der opnås en langt bedre kommunikation mellem læger og patienter.Uddannelse af patienter er et påtrængende behov.
Autoimmune følgesygdomme.
Andre autoimmunesygdomme ses sideløbende med Hashimotos i 14% af patienterne og med Graves i 10% af patienterne. Det vides pt. ikke, hvor hyppigt denne sammenhæng til vedvarende symptomer overses.
Stofskiftesygdommens autoimmunitet i sig selv.
Denne problemstilling er blevet belyst i et nyt studie af patienter med Hashimotos, hvor det viser sig, at ved at operere skjoldbruskkirtlen væk, øgede lægerne patienternes livskvalitet og nedsatte træthedssymptomerne. Det gjorde L-T4 behandlingen ikke. Antistofferne blev reduceret markant i gruppen, der blev opereret.
Utilstrækkelig dosis af L-T4.
Det er vanskeligt hos nogle patienter at opnå tilstrækkelige fT3 værdier uden at undertrykke TSH med L-T4 monoterapi.Men der er ikke entydige sammenhænge mellem ændringer i L-T4 dosis og patienternes velbefindende ligesom det fremhæves, at der ikke findes overbevisende studier, der viser en klar sammenhæng til vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3.Når L-T4 dosis stiger falder T3 i serum, men ikke i hypothalamus/hypofysen – og den dosis af L-T4, der kræves for at normalisere serum TSH, er mindre end den dosis, der normaliserer serum T3.
(Min kommentar – det kunne være interessant at se, hvad der sker, hvis lægen giver fleksible doser af L-T4 og L-T3 med henblik på at at finde patientens oprindelige set-point)
L-T4 behandling er en utilstrækkelig behandling.
Langt hovedparten af de patienter er behandles med L-T4 er tilfredse med behandlingen.
Men der er klare beviser på at L-T4 ikke kan skabe normale stofskifteværdier i alle væv. Mellem 5 og 15% af patienter i behandling med L-T4 har stadig vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Blandt patienter med for lavt stofskifte ses genændringer hos 11,3%, der gør at de ikke kan omdanne T4 til T3.
Er der bevis for at kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 fungerer bedre for patienten end monoterapi med L-T4.
Alle behandlingsvejledninger anbefaler at L-T4 behandling er førstevalgsbehandlingen af for lavt stofskifte. Det siger sig selv, når ca. 80% af patienter føler sig velbehandlede på L-T4.
Der er gennem årene gennemført mange undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, men de har i vid udstrækning været kendetegnet ved betydelige fejl og mangler, men de føjer ikke ny viden til den eksisterende pulje.
Min kommentar:Det, der er nødvendigt, er at sikre en mere stringent tilgang til undersøgelserne og en langt mere dynamisk administration af L-T4 og L-T3 medicinen, så det kan være muligt at finde frem til patientens oprindelige set-point.
Kunne det være at studier af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 ikke har været anvendt i den rette patientgruppe?
Der bør måske fokuseres mere på den gruppe af patienter, der har genændringer, der påvirker omsætningen af T4 til T3 – et lovende studie viste, at havde patienten ingen af genændringerne, foretrak patienterne kombinationsbehandling i 42% af tilfældene. Var en af genændringerne til stede, var der 63%, der foretrak kombinationsbehandling og var begge genændringer til stede foretrak 100% kombinationsbehandling.
Hvilke patienter bør sættes i kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
Her nævnes tre faktorer: 1. At kombinaionsbehandling bruges eksperimentelt og ses ingen effekt i løbet af 3 måneder vendes tilbage til den oprindelige L-T4 behandling. 2. Fremhævelse af det skred, der er igang i forhold til udskrivning af kombinationsbehandling. At læger lader sig påvirke af patienten i forhold til udskrivning af L-T3. 3. At der er tegn på at anbefalingerne i ETA’s 2012 vejledning til behandling af for lavt stofskifte ikke følges. Desuden fremhæver forfatteren, at det bør være specialister, der foretager dosisændringer.
Min kommentar: Det ser ud til på baggrund af informationer i dette afsnit, at det halter med samarbejdet mellem læge og patient.
Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
Forfatteren gennemgår en række forskellige studier, der forholder sig til forholdet mellem L-T4 og L-T3, og der er flere forskellige bud på forholdet mellem dem. De starter ved et forhold på 13:1, når lægen skal substituere L-T4 kan det ske i forholdet 3:1 (30 μg T4 kan udskiftes med 10 μg T3 uden at påvirke TSH). Dernæst foreslås et forhold på 20:1, endelig henvises til en undersøgelse hvor 17:1 var valgt og 65% af patienterne responderede. (Så det siges altså at lægen kan vælge i området 13:1 til 20:1)
Min kommentar: Det er på tide at flytte behandlingsmålene fra fastlåste forhold opnået som et gennemsnit for en større eller mindre gruppe patienter. I stedet bør lægen eksperimentere med en dynamisk kombination i et forsøg på, at nå frem til patientens set-point.
Hvilke præparater kan anvendes til kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 og hvordan kan anvendelsen følges?
Forfatteren slår fast, at det er bedst at anvende L-T4 og L-T3 seperat. Dette fordi det er bedst at dele L- T3 dosen i 2-3 dele over døgnet for at undgå uhensigtsmæssigt høje plasmakoncentrationer efter indtagelsen af medicinen. Det nævnes, at der nu er en 5μg tablet i handelen, hvilket gør det enklere at ramme en hensigtsmæssig dosis. Thyroid anbefales ikke i behandlingsvejledninger ved behandling af for lavt stofskifte, men foretrækkes af patienter. Dette faktum bør der ses nærmere på i fremtiden.
Fremtidige forskningsområder i forbindelse med kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3.
Forfatteren foreslår flere studier med fokus på, hvad der er årsagen til at antallet af patienter, der er utilfredse med stofskiftebehandlingen, stiger, og hvad lægerne kan gøre. Desuden beklager forfatteren at der ikke er blevet iværksat/offentliggjort nogle af de forslag til undersøgelser ETA behandlingsvejledningen fra 2012 lagde op til.
Der har altid været en modstand blandt læger mod at anvende L-T3 (liothyronin). Årsagen er den enkle, at L-T3 er, i sin nuværende form, vanskelig at anvende. Det giver ufysiologisk høje plasmakoncentrationer i løbet af meget kort tid efter man har taget tabletten. Det giver hjerteproblemer og lægerne har mistanke om, at det også kan give ændringer af knogleomsætningen.
Lidt fakta: Skjoldbruskkirtlen producerer omkring 100 ug T4 dagligt, 5 ug T3 udskilles fra skjoldbruskkirtlen og perifert i vævene dannes der 25 ug T3 .
Det er de to hormoner T4 og T3, der påvirker frigørelsen af TSH (via hypothalamus og TRH) og dermed enten en reduktion eller øgning af frigivelsen af T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen. Kombinationen af T3, T4 og TSH er unik for hvert enkelt menneske. Når skjoldbruskkirtlen på grund af stofskiftesygdom fungerer dårligere, kan det være umådeligt vanskeligt at finde tilbage til udgangspunktet – dit personlig set-point.
Der er d. 13. august 2019 blevet offentliggjort en interessant artikel om L-T3 (ref. 1) og muligheden for at udvikle en tablet, der kan have en længere halveringstid og dermed en mere fysiologisk plasmakoncentration. Det kunne være med til at give en bedre behandling ved kombinationsbehandling med L-T4. Især det indledende afsnit rummer en del fakta om, hvor vigtigt samspillet mellem T4 og T3 er.
TRH
TRH (thyroid frigørende hormon) reguleres fra hypotalamus, når der mangler eller er for meget T3 i kredsløbet. I princippet er hypothalamus en føler og den sørger for, at der er en konstant regulering af T3 vha TRH. Når der mangler stofskiftehormoner i kredsløbet, frigøres der TRH til hypofysen som derefter frigiver TSH.
TSH
TSH påvirker herefter skjoldbruskkirtlen til at frigøre T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen.
Dette system er med til at regulere hormonniveauet, der cirkulerer i blodet. Sideløbende med dette system er der også et system der opretholder hormonniveauet helt lokalt i forskellige celletyper – deiodinase.
Deiodinase
Der er tre typer af deiodinase – de to er interessante i denne sammenhæng – deiodinase 2 (dio2) og deiodinase 3 (dio3). Dio2 stimulerer til dannelse af T3 fra T4 (især i hjernen, hypofysen og brunt fedtvæv). Dio3 hæmmer dannelsen af T3 (især i livmoderen, bugspytkirtlen og huden) ved at fjerne en jodforbindelse fra T3, så det bliver til T2 eller ved at omdanne T4 til reverse T3. I hele dette forløb sker der en påvirkning af celler – TH signalering – som er et område der er ved at blive undersøgt og dermed forstået. (se evt ref 2). Dio 2 stimulerer signaleringen i visse væv i kroppen men dio 3 hæmmer signaleringen i andre væv i kroppen. Generelt slås det fast at deiodinase aktiviteten er med til at opretholde et stabilt T3 niveau i kroppen – når der er balance mellem T3 i blodbanen (serum) og i vævene.
Det er vigtigt også at holde fast i, at når der ses et fald i T3, ses der en udbredt dæmpning af TH signalering også i lever, muskler og hjernen. Det er derfor meget vigtigt i samarbejde med lægen at finde den korrekte dosis – patientens individuelle set-point. Så der ikke fortsat er mangelsymptomer (som det ses hos omkring 15-20% af patienterne).
Hos de 15 – 20 % er der for lidt T3 til rådighed, dermed ses der ikke tilstrækkelig TH signalering, med det resultat at patienten ikke er velbehandlet. Så der er brug for en L-T3 medicin der har en længere halveringstid. Det er det forskerne arbejder på, indtil da er der brug for at tage L-T3 flere gange dagligt for at undgå bivirkninger (bl.a. hjerte og knoglepåvirkninger)
Referencer:
Idrees T, Price JD, Piccariello T and Bianco AC (2019) Sustained Release T3 Therapy: Animal Models and Translational Applications. Front. Endocrinol. 10:544. doi: 10.3389/fendo.2019.00544
Antonio C. Bianco, Minireview: Cracking the Metabolic Code for Thyroid Hormone Signaling, Endocrinology, Volume 152, Issue 9, 1 September 2011, Pages 3306–3311, https://doi.org/10.1210/en.2011-1104
Baseret på erfaringer fra andre terapiområder anbefaler forskerne at foretage reanalyse af de tidligere studier. Igen er det vigtigt at identificere grupper, der er ensartede, og sikre at se på den individuelle behandlingseffekt. Der er et påtrængende behov for nye studier, der afspejler kompleksiteten i behandlingen af for lavt stofskifte. Ref. 1.
Argumentet er, at lægerne skal revurdere tidligere studier ud fra den nye viden, lægerne har erhvervet, efter de studier, lægerne bygger deres behandlingsvejledninger på, blev publiceret. Dette er gjort på andre terapiområde med betydelig succes.
Dette kræver også en ændring af opbygningen af fremtidige studier, hvor fokus bør være på patientens udsagn og en individualiseret behandlingsplan, derpå skal der anvendes moderne og sofistikerede statistiske metoder til at analysere sig frem til effekterne af behandlingen.
Selv om laboratorieværdier er gode at læne sig op ad og er vigtige, må de aldrig fjerne lægens fokus fra patientens historie eller markører for vævseffekt af T3. Igen lægges der op til et samarbejde mellem læge og patient, hvor lægen skal være langt mere lydhør overfor og fokuseret på patientens symptombillede.
Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
Set-point og Index of Individuality er nye definitioner, der gør op med den gamle tro på referenceintervaller, som baggrunden for vellykket stofskiftebehandling.
Set-point kan vel bedst defineres som det punkt, hvor TSH ligger rigtigt i forhold til T3 og T4 og hvor afstanden mellem T3 og T4 er korrekt.
Dette punkt er unikt for hver eneste person.
Det gør gennemsnitsbetragtninger uanvendelige i behandlingen af for lavt stofskifte.
Ved stofskiftesygdom ændres dette punkt med markante ændringer i patientens livskvalitet og fysiske/psykiske udfoldelse.
Index of Individuality ser på hvor god overensstemmelse, der er mellem referenceværdier for en gruppe (baseret på flere tusinde målinger), hvor man med rimelighed kan forvente at TSH, T4, fT4, T3 og fT3 ligger. Dette holdes op mod adskillige målinger hos en enkelt person med henblik på at finde ud af en persons referenceværdier for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.
Er indexet over 1,4 er det relevant at anvende referenceværdierne i behandlingen.
Er indexet under 0,6 kan referenceværdierne ikke meningsfuldt anvendes til andet end at sige, der er noget galt.
Index of Individuality er lavere end 0,6 for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.
Derfor skal behandlingen af for lavt stofskifte, når der er stillet en korrekt diagnose (og anden sygdom udelukket), sigte mod at finde tilbage til personens oprindelige set-point hos de ca. 20% af patienterne, der har vedvarende symptomer. I den proces, er det nødvendigt at anvende liothyronin (L-T3) på trods af de udfordringer L-T3 behandling giver i forhold til flere daglige doseringer og kort halveringstid.
Men det er vigtigt at understrege, at lavt T3 hænger sammen med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Ligesom patienten skal på banen med præcis beskrivelse af de vedvarende symptomer.
