Tag Archives: studier

Det er tid til udvikling af stofskiftebehandlingen

Internationale gennemgange af den nuværende dokumentation for behandling alene med L-T4, skyder stadig flere huller i argumentationen for at det er den bedste behandling.

Senest har Bianco et al (Ref. 1.) igen taget fat på emnet i artiklen “Individualiseret behandling af for lavt stofskifte: Er T4 tilstrækkelig for enhver? og når frem til følgende konklusion:
Når lægen har udelukket andre forklaringer (på de vedvarende symptomer), bør lægen åbent diskutere og overveje terapi, der involverer både L-T4 og L-T3 med de patienter, der her vedvarende symptomer eller metabolske problemer – på trods af at deres TSH er blevet normaliseret. Der er behov for nye studier – med fokus på patienter med vedvarende symptomer, deres genetiske profil og følgesygdomme – der optager tilstrækkeligt mange patienter til at studierne har statistisk styrke til at forskere kan dokumentere forskelle mellem monoterapi og kombinationsbehandling.

Det er vel tydeligt nok til, at lægerne kan forstå, at der er behov for et samarbejde om behandlingen af for lavt stofskifte?

  1. Matthew D Ettleson, Antonio C Bianco, Individualized therapy for hypothyroidism: Is T4 enough for everyone?, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, , dgaa430, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa430

Kombinationsbehandling – opdatering

I 2012 udgav ETA (den europæiske stofskifteorganisation) en vejledning i brugen af kombinationsbehandling. Her 7 år efter ser en af forfatterne på, hvad der er blevet opnået siden. (Ref. 1)

Artiklen er delt op i en række afsnit, formuleret som de samme spørgsmål fra den oprindelige vejledning fra 2012, der ser på forskellige vigtige områder af kombinationsbehandling – de væsentligste citater fremhæves under hvert afsnit:

  • Er der et uopfyldt behov hos patienter behandlet med levothyroxin (L-T4)?
    • Siden 2012 (og til 2019) er der ikke offentliggjort studier, der ser på dette problem. Der er foretaget en online undersøgelse over patientpræfererencer, hvor L-T4 rangerer dårligst, Thyroid rangere bedst. Modsat finder forfatteren det bekymrende, at læger i dag er begyndt at behandle i det subkliniske område for for lavt stofskifte – uden dokumentation for positiv effekt.

      Min kommentar: Dette er en vigtig pointe idet behandling i det subkliniske område ( TSH værdier mellem 4 og 10 mU/L) kan medvirke til at give flere problemer end gode løsninger.
  • Er der en biologisk forklaring på de vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos L-T4 behandlede patienter?
    1. Ikke specifikke årsager der kan sættes i forbindelse med sygdommens kroniske natur.
      • Der er blandt patienterne en ringe forståelse af sygdommens karakter ligesom praktiserende læger og sygeplejersker har en mangelfuld faglig indsigt i behandling med L-T4. Det påpeges, at det er meget vigtigt, at der opnås en langt bedre kommunikation mellem læger og patienter. Uddannelse af patienter er et påtrængende behov.
    2. Autoimmune følgesygdomme.
      • Andre autoimmunesygdomme ses sideløbende med Hashimotos i 14% af patienterne og med Graves i 10% af patienterne. Det vides pt. ikke, hvor hyppigt denne sammenhæng til vedvarende symptomer overses.
    3. Stofskiftesygdommens autoimmunitet i sig selv.
      • Denne problemstilling er blevet belyst i et nyt studie af patienter med Hashimotos, hvor det viser sig, at ved at operere skjoldbruskkirtlen væk, øgede lægerne patienternes livskvalitet og nedsatte træthedssymptomerne. Det gjorde L-T4 behandlingen ikke. Antistofferne blev reduceret markant i gruppen, der blev opereret.
    4. Utilstrækkelig dosis af L-T4.
      • Det er vanskeligt hos nogle patienter at opnå tilstrækkelige fT3 værdier uden at undertrykke TSH med L-T4 monoterapi. Men der er ikke entydige sammenhænge mellem ændringer i L-T4 dosis og patienternes velbefindende ligesom det fremhæves, at der ikke findes overbevisende studier, der viser en klar sammenhæng til vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3. Når L-T4 dosis stiger falder T3 i serum, men ikke i hypothalamus/hypofysen – og den dosis af L-T4, der kræves for at normalisere serum TSH, er mindre end den dosis, der normaliserer serum T3.

        (Min kommentar – det kunne være interessant at se, hvad der sker, hvis lægen giver fleksible doser af L-T4 og L-T3 med henblik på at at finde patientens oprindelige set-point)
    5. L-T4 behandling er en utilstrækkelig behandling.
      • Langt hovedparten af de patienter er behandles med L-T4 er tilfredse med behandlingen.

        Men der er klare beviser på at L-T4 ikke kan skabe normale stofskifteværdier i alle væv. Mellem 5 og 15% af patienter i behandling med L-T4 har stadig vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

        Blandt patienter med for lavt stofskifte ses genændringer hos 11,3%, der gør at de ikke kan omdanne T4 til T3.
  • Er der bevis for at kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 fungerer bedre for patienten end monoterapi med L-T4.
    • Alle behandlingsvejledninger anbefaler at L-T4 behandling er førstevalgsbehandlingen af for lavt stofskifte.
      Det siger sig selv, når ca. 80% af patienter føler sig velbehandlede på L-T4.


      Der er gennem årene gennemført mange undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, men de har i vid udstrækning været kendetegnet ved betydelige fejl og mangler, men de føjer ikke ny viden til den eksisterende pulje.


      Min kommentar:Det, der er nødvendigt, er at sikre en mere stringent tilgang til undersøgelserne og en langt mere dynamisk administration af L-T4 og L-T3 medicinen, så det kan være muligt at finde frem til patientens oprindelige set-point.
  • Kunne det være at studier af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 ikke har været anvendt i den rette patientgruppe?
    • Der bør måske fokuseres mere på den gruppe af patienter, der har genændringer, der påvirker omsætningen af T4 til T3 – et lovende studie viste, at havde patienten ingen af genændringerne, foretrak patienterne kombinationsbehandling i 42% af tilfældene. Var en af genændringerne til stede, var der 63%, der foretrak kombinationsbehandling og var begge genændringer til stede foretrak 100% kombinationsbehandling.
  • Hvilke patienter bør sættes i kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
    • Her nævnes tre faktorer:
      1. At kombinaionsbehandling bruges eksperimentelt og ses ingen effekt i løbet af 3 måneder vendes tilbage til den oprindelige L-T4 behandling.
      2. Fremhævelse af det skred, der er igang i forhold til udskrivning af kombinationsbehandling. At læger lader sig påvirke af patienten i forhold til udskrivning af L-T3.
      3. At der er tegn på at anbefalingerne i ETA’s 2012 vejledning til behandling af for lavt stofskifte ikke følges. Desuden fremhæver forfatteren, at det bør være specialister, der foretager dosisændringer.

      Min kommentar: Det ser ud til på baggrund af informationer i dette afsnit, at det halter med samarbejdet mellem læge og patient.

  • Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
    • Forfatteren gennemgår en række forskellige studier, der forholder sig til forholdet mellem L-T4 og L-T3, og der er flere forskellige bud på forholdet mellem dem.
      De starter ved et forhold på 13:1, når lægen skal substituere L-T4 kan det ske i forholdet 3:1 (30 μg T4 kan udskiftes med 10 μg T3 uden at påvirke TSH). Dernæst foreslås et forhold på 20:1, endelig henvises til en undersøgelse hvor 17:1 var valgt og 65% af patienterne responderede. (Så det siges altså at lægen kan vælge i området 13:1 til 20:1)


      Min kommentar: Det er på tide at flytte behandlingsmålene fra fastlåste forhold opnået som et gennemsnit for en større eller mindre gruppe patienter. I stedet bør lægen eksperimentere med en dynamisk kombination i et forsøg på, at nå frem til patientens set-point.
  • Hvilke præparater kan anvendes til kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 og hvordan kan anvendelsen følges?
    • Forfatteren slår fast, at det er bedst at anvende L-T4 og L-T3 seperat. Dette fordi det er bedst at dele L- T3 dosen i 2-3 dele over døgnet for at undgå uhensigtsmæssigt høje plasmakoncentrationer efter indtagelsen af medicinen. Det nævnes, at der nu er en 5μg tablet i handelen, hvilket gør det enklere at ramme en hensigtsmæssig dosis. Thyroid anbefales ikke i behandlingsvejledninger ved behandling af for lavt stofskifte, men foretrækkes af patienter. Dette faktum bør der ses nærmere på i fremtiden.
  • Fremtidige forskningsområder i forbindelse med kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3.
    • Forfatteren foreslår flere studier med fokus på, hvad der er årsagen til at antallet af patienter, der er utilfredse med stofskiftebehandlingen, stiger, og hvad lægerne kan gøre. Desuden beklager forfatteren at der ikke er blevet iværksat/offentliggjort nogle af de forslag til undersøgelser ETA behandlingsvejledningen fra 2012 lagde op til.
Referencer:
  1. Wiersinga, W.M. T4 + T3 combination therapy: any progress? Endocrine (2019) 66: 70. https://doi.org/10.1007/s12020-019-02052-2
  2. S.J. Peterson, A.R. Cappola, M.R. Castro, C.M. Dayan, A.P. Farwell, J.V. Hennessey et al. An online survey of hypothyroid patients demonstrates prominent dissatisfaction. Thyroid 28, 707–721 (2018)

Samarbejde. Argument 6.

Metaanalyser af effekten af kombinationsbehandling viser ingen effekt. Årsagen skal findes i opbygningen af undersøgelserne, ofte er der mange grupper (athyrotiske, Hashimotos og andre med lavt stofskifte) af sygdommen med i undersøgelsen. Det kan give et mudret billede og skjule både behandlingssucces eller behandlingsfejl. Derfor anbefales det, at bygge nye undersøgelser op, så de afspejler behandlingseffekt både på gruppeniveau og på det individuelle niveau. Ref. 1.

Det viser sig, at vi nu har nået et nyt niveau af indsigt på det statistiske område. Så hvad vi før troede var rigtigt, viser sig at være forkert fortolket. Hvilket betyder at tidligere tiders studier skal fortolkes med meget stor forsigtighed eller helt omfortolkes.

Studierne har forskellige skønhedsfejl:

  • vurdering af livskvalitet bygger på forskellige og mindre egnede metoder, (der er nu udviklet et nyt instrument, som kan være en mulighed ved vurderingen i fremtidige studier).
  • Index of individuality – et udtryk for en ringe overensstemmelse mellem gruppereferenceintervaller og personlige laboratorieværdier. Dette tages der ikke hensyn til.
  • Simpsons paradoks kan opstå, når resultater fra forskellige patientgrupper blandes (Hashimotos, kræftopererede og jodbehandlede Graves). Her er det vigtigt, at der redegøres for behandlingseffekten for hver af grupperne. (Illustration af Simpsons paradoks)

En af grundene til at blande patientgrupper kan være at skaffe patienter nok til at opnå statistisk sikre resultater. Men det burde være logisk at dette giver utilfredsstillende resultater for alle tre grupper af patienter. (Læs eventuelt videre i ref. 2.)

Middelmådige studier danner grundlag for en middelmådig behandling af patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Dette er ikke blot et dansk, men et internationalt fænomen. Stadig flere studier baseret på nye og professionelle metoder vil forhåbentlig kunne øge interessen for en individuel behandling i denne patientgruppe fremover.

På andre områder indenfor lægevidenskaben er man et stykke videre, idet man har indset, at det kan være et stort problem, når læger generaliserer baseret på gruppereferenceintervaller, når der beviseligt er et snævert personligt referenceinterval.

Dette er endnu et godt argument for, at patientens vedvarende symptomer på for lavt stofskifte tages med i samarbejdet om udarbejdelsen af en realistisk behandlingsplan.

Referencer:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Rudolf Hoermann, John E. M. Midgley, Rolf Larisch, and Johannes W. Dietrich, “Lessons from Randomised Clinical Trials for Triiodothyronine Treatment of Hypothyroidism: Have They Achieved Their Objectives?,” Journal of Thyroid Research, vol. 2018, Article ID 3239197, 9 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/3239197.

Samarbejde II. Argument 3

Lægen skal lytte til patienten, og der skal udarbejdes protokoller, der kan lede frem til optimal individuel behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)

Dette argument rummer mange faktorer. Patienten, patientens forventninger, resultatet og den indflydelse resultatet kan have på patientens livskvalitet. Et af de problemer, det rejser, er den måde mange af de studier, der er blevet gennemført, er opbygget. Det gør det svært at sammenligne og udlede konkrete resultater fra studierne.

Forskerne peger på meget restriktive forsøgsprotokoller, men de er ikke bekendt med at der eksisterer sådanne – endnu.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4