På vej ind i år 20 med stofskiftesygdom.dk er der flere vigtige temaer, der fortjener fortsat fokus.
Index of individuality
idet læger har vist og dokumenteret at laboratorieværdierne for TSH, T4, fT4, T3 og fT3 har et meget lavt index. Det betyder, at referenceværdierne er uanvendelige i styringen af stofskiftebehandling af den enkelte patient.
Patientens symptomer
Det er slået fast for længst at stofskiftesymptomer ikke kan anvendes til at diagnosticere sygdommen – de er alt for uspecifikke (lige som referenceværdierne for stofskiftehormonerne)
Når diagnosen er stillet korrekt og DER ER TALE om stofskiftesygdom, så kan patientens symptomer være med til at dirigere behandlingen i en – for den individuelle patient – rigtige retning.
Set-point
Vi har alle et genetisk bestemt, unikt set-point. Stofskiftehormonerne har en placering og størrelse, der gensidigt påvirker hinanden. (Ved hjælp af feed-forward og feed-back mekanismer)
Levothyroxin-behandling ændrer dette indbyrdes forhold mellem stofskiftehormonerne, med det resultat at en betydende del af patienterne ikke er velbehandlede. (Deres stofskiftetal ligger langt fra deres set-point)
En årsag til dette kan være et lavt fT3, idet levothyroxin bl.a. reducerer omdannelsen af T4 til T3.
Samarbejde
Vi må forvente, at lægen undrer sig, når patientens symptomer varer ved. Derpå – at lægen forsøger at finde årsagerne til at behandlingen ikke virker:
Tager patienten sin medicin regelmæssigt – skal en ugentlig dosis overvejes?
Optager patienten medicinen? Skal tirosint overvejes? Er der anden medicin, der interagerer med stofskiftebehandlingen?
Er diagnosen korrekt?
Eksisterer der historiske målinger af stofskiftet, som kan pege lægen i retning af patientens oprindelige set-point.
Vi må forvente, at patienten lytter til de råd, lægen giver, og at patienten fremfører sin viden og spørgsmål om behandlingen, med henblik på en ligeværdig udveksling af viden. Patienten skal kun samle viden om behandlingseffekter ved den sygdom, lægen har diagnosticeret hos patienten.
Inddrages den seneste viden om stofskiftebehandling?
Inddragelse af computersimuleringer i forbindelse med behandlingen. Dette kunne være et spændende nyt element i udredningen af patienten.
SimThyr baseret på en omfattende matematisk viden om omsætning af stofskiftehormoner i kroppen, og hvad der antages at ske i kroppen, når man ændrer på enkelte parametre.
Thyrosim der kan simulere effekter af behandlingen ved at ændre på forskellige typer L-T4 og L-T3 behandling og deres optagelse.
Med udgangspunkt i, at der stadig er en gruppe patienter, der ikke er tilfredse med deres levothyroxin (L-T4) monoterapi, leverer Hoermann et al. en grundig og præcis oversigtsartikel om udfordringerne ved dagens behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)
Omdannelsen af T4 til T3 ændres når patienten får L-T4 behandling.
Dette bevirker et tab af den TSH-styrede kontrol af T3,
ændring af den forbundne balance mellem serumkoncentrationer af TSH, fT4 og fT3 og
en reduceret fT3:fT4 ratio.
Derfor kan TSH ikke sikkert anvendes til at styre stofskiftebehandlingen.
Hvad skal ændres fremover i undersøgelser:
Individuelle set points, defineret på særlige betingelser, bør udgøre nødvendige biokemiske mål, der skal testes klinisk,
desuden skal der være et øget fokus på patientens kliniske symptomer
der skal findes markører for stofskiftehormonstatus i vævene.
Det er vigtigt at være opmærksom på, at når man anvender statistiske data, der er etableret ved at sammenlægge resultater fra forskellige behandlingsgrupper, kan man ikke uden videre anvende disse data når man behandler individuelle patienter. (Det er nødvendigt at separere de forskellige behandlingsgruppers resultater og sammenligne disse med den enkelte patients data)
I indledningen stilles tre centrale spørgsmål :
Hvornår har en person behandlingskrævende for lavt stofskifte?
Hvilken dosis er passende? ( – hormoner kræver variable doser tilpasset den enkelte patients behov.)
Hvilken behandling er den bedste? (L-T4 substituerer ikke T3)
Desuden er det vigtigt at fastslå hvilken præcis diagnose patienten har og om det lykkes at genetablere patientens oprindelige set point.
Studiet bygger på en gennemgang af studier offentligjort inden for de seneste 5 år (Op til 2019). Studierne blev udvalgt, så de bidrager med ny viden om farmakologiske egenskaber, effektivitet, anvendelighed i det daglige og bivirkninger.
Stødte forfatterne på kendte dilemmaer eller ikke løste problemer anvendte de matematiske principper, metodisk stringens og subjektiv vurdering til at træffe en afgørelse.
Gennemgangen af de farmakologiske egenskaber ved L-T4 er en tæt pakket opremsning af fakta og praktiske bemærkninger bl.a. om tarmsygdom/anden medicin og deraf følgende forringet optagelse af L-T4. Mange læger kunne med fordel bruge de 2 minutter, det tager at læse afsnittet igennem – det er en god repetition.
For lavt stofskifte
For lavt stofskifte beskrives bedst ved en krop, der er underforsynet med stofskiftehormoner eller som ikke reagerer på stofskiftehormonerne. Kliniske tegn på for lavt stofskifte er ikke særligt anvendelige når diagnosen skal stilles. Hyppigst (når der er jod nok tilstede) ses autoimmun thyroiditis eller Hashimotos med forstørret skjoldbruskkirtel – herefter følger fjernelse/jodbehandling af skjoldbruskkirtlen med efterfølgende for lavt stofskifte. – Det er meget vigtigt at lægen diagnosticerer stofskiftesygdommen præcist. – Det er vigtigt at holde sig for øje, at visse typer ikke nødvendigvis kræver livslang stofskiftebehandling.
Det meget brede TSH reference område
Bestemmelsen af for lavt stofskifte – alene baseret på TSH måling – har et indbygget dilemma, da det ikke anbefales at behandle nye stofskiftepatienter med mindre deres TSH er > 10 mIU/L. Det giver et subklinisk rum fra ca. 4 mIU/L til 10 mIU/L TSH. Dette skulle sikre, at der ikke indtræffer en for tidlig behandling af patienten. Dette dilemma stiller krav om en revurdering.
Velkendte stofskiftesymptomer
Patienten med for lavt stofskifte har en række karakteristiske symptomer:
træthed
mangel på energi
kuldeintolerance
nedsat kropstemperatur
vægtøgning
mangel på appetit
hårtab
langsom puls
muskelsmerter
forstoppelse
menstruationsuregelmæssigheder
ændring i sex-lyst og “funktion”??
depressivt humør
Ved en nærmere fysisk undersøgelse kan man finde følgende:
hævede øjenlåg
opdunstet ansigt
nedsat ansigtsudtryk
bleg, tør hud
ru/tørt hår
hæs stemme
forstørret tunge
langsom tale
langsom puls
afkræftede muskler
langsomme reflekser
Patientens symptomer overses
Mange patienter har usikre og få symptomer (på for lavt stofskifte) og hos 50% er tydelige tegn på sygdommen helt fraværende. At symptomerne i visse tilfælde også kan pege på andre sygdomme, gør det vanskeligt at fokusere. Dette har bevirket, at lægerne foretrækker et TSH mål frem for et favorabelt klinisk resultat (i form af at patienten bliver symptomfri). Man ved, at gennemsnitligt TSH alene er et usikkert mål for den individuelle patient. Det er nødvendigt at inddrage patientens fulde historie og fremtræden. Referenceværdien for TSH er baseret på et gennemsnitstal beregnet på 95% af en sund befolkning – dette sammenholdt med den individuelle TSH-referenceværdi er snæver og veldefineret (idet fT4 bliver stimuleret (øget til et sundt niveau) af TSH) – altså helt unik for hver enkel person.
De slørede stofskiftetal
I behandlingen af stofskiftepatienten med for lavt stofskifte er der flere forhold, der kan medvirke til at patientens stofskiftetal bliver set i et helt forkert lys:
Studier, hvor flere behandlingsgruppers stofskiftetal er blandet, danner grundlag for at fortolke een veldefineret stofskiftesygdom.
De historiske data forplumrer udredningen og behandlingsmålet, fordi data blandet på denne måde trækker i forskellige retninger og giver et helt forkert gennemsnitstal, som er uanvendeligt i udredningen og målsætningen for den enkelte patient.
Set-point
Det faktum at lægen overser nødvendigheden af at finde den korrekte balancerede sammenhæng mellem TSH, fT4 og fT3
Index of individuality
Når laboratorieværdierne har et lavt index of individuality er værdien usensitiv og kan ikke anvendes som behandlingsmålsætning hos hovedparten af patienterne. Alle værdierne for TSH, fT4 og fT3 har et lavt index of individuality. Det sætter måden vi i dag fortolker TSH i relief.
Komplekst samspil mellem TSH, deiodinase 1 og 2 og omdannelse af T4 til T3.
Når vi er raske sørger systemet for, at TSH ved hjælp af en feed-forward mekanisme stimulerer deiodinase 1 og 2 til at levere netop den rette (genetisk bestemte) mængde T3 fra T4. Dette holder T3 stabilt nærmest uafhængigt af T4. Denne individuelle balance sættes ud af funktion ved behandling med L-T4. Kroppen forsøger under sygdom, at bibeholde et stabilt T3 niveau, dette sker på bekostning af ændringer i forholdet mellem T3 og T4 – hvilket påvirker TSH. Der ses to forskellige billeder alt efter om patienten har fået bortopereret sin skjoldbrusskkirtel eller om patienten har autoimmun thyroiditis. Endemålet bliver dog, at der ikke er en fungerende skjoldbruskkirtel i begge tilfælde.
Derfor er det ikke muligt at anvende TSH reference værdier – som er tilvejebragt fra en sund befolkning – som en troværdig indikator for en enkelt persons sande skjoldbruskkirtel-status.
TSH kan heller ikke definere behandlingsbehovet alene eller tjene som et præcist mål for L-T4 behandling.
Man kan ikke generalisere, men der mangler individuelt patientfokus
Fordi patienternes genetisk udgangspunkt er vidt forskellige er det ikke muligt at generalisere ud fra data, der ikke er behandlet med helt nye og vigtige statistiske metoder. Når lægerne alligevel gør det, sker det mod bedre viden og det giver hos ca 20% af patienterne elendige behandlingsresultater. Det ses af den meget fastlåste situation der udspiller sig mellem patienter der stadig har symptomer på for lavt stofskifte og lægerne der behandler dem. Det er disse forventelige resultater, der kommer af at anvende uforarbejdede data. Det er på tide at gentænke udgangspunktet:
Det er blevet stadig tydeligere at et historisk eksperiment, der bygger på en dårligt funderet “one size fits all” tilgang og en overforenklet TSH-centreret metode, der anvendes til at definere en udbredt sygdom som for lavt stofskifte, har fejlet.
Det er nødvendigt at vurdere alle data på baggrund af patientens fremtoning – laboratorieværdier kan ikke bruges uden de sættes i forbindelse med patientens symptomer. At ville bagatelisere patientens symptomer og forsøge at kategorisere symptomerne som hørende til en anden gruppe sygdomme ( eller måske som en funktionel lidelse), siger en hel del om lægens oprindelige diagnose. Forarbejdet har ikke været grundigt nok!
Hvilken medicin skal vælges ved behandling af for lavt stofskifte
Hovedparten af patienterne er velbehandledet med levothyroxin, men der er omkring 20%, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Der er et problem ved kombinationsbehandling og det er L-T3’s korte halveringstid – med den følger, når man giver dagsdosis på en gang, så stiger koncentrationerne af T3 til et ufysiologisk niveau. Hvilket giver bivirkninger. – Det er nødvendigt at lægerne anerkender, at der opstår betydelige ændringer i samspillet mellem stofskiftehormonerne, når patienten behandles med L-T4. Hvilket – hos en betydende del af patienterne – giver vedvarende negative symptomer. – I denne gruppe patienter kan det være nødvendigt at følge en eksperimenterende kombinationsbehandling indtil patientens oprindelige set-point er fundet. (Her er det ikke nødvendigt med blodprøver, men at lytte til patienten.)
Dosis
En lang række forhold påvirker den dosis af L-T4 som patienten har behov for:
afstand til indtagelse af måltider (nødvendig da mad påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
graviditet
anden medicin (- påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
hvor god er man til at passe sin medicin (compliance)
individuel påvirkning af medicinen – hvordan reagerer den individuelle patient på medicinen.
Se i øvrigt den fulde liste i artiklen – der er mange detaljer at tage i betragtning.
Der er desuden – igen – diagnosen at tage med i overvejelserne. (Hvad er udgangspunktet for behandlingen) – Hashimotos – Graves – Cancer – Alder Desuden kan alle de forskellige underdiagnoser være med til at give forskellige reaktioner på L-T4 behandlingen.
Hvis der er et mål, der har betydning for patienten med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, er fT3 (og ikke TSH) den biokemiske indikator, der giver det bedste mål for om patienten vil opleve symptomlindring på L-T4 behandling
If anything, serum FT3 serum concentrations, but not TSH, appear to be the most useful single biochemical indicator for symptom relief in patients treated with LT4,
Derfor er det vigtigt at holde sig for øje at den nyeste forskning peger på at subklinisk for lavt stofskifte kan være et tegn på flere også positive reaktioner på patientens nuværende livssituation. Det betyder at definitionen på subklinisk for lavt stofskifte skal tolkes meget omhyggeligt. Det er nødvendigt at se på set-point og dermed det balancerede forhold mellem fT4 og TSH – referenceværdierne for TSH alene kan ikke anvendes – som er det eneste anvendelige udtryk for patientens tilstand. Der ud over vil fT3 kunne anvendes, som et udtryk for hvor effektiv patientens deiodinase aktivitet er (og dermed pege på vejen til symptomfrihed).
Hermed er vi nået til at behandlingen nu vil bevæge sig mellem over- og underbehandling indtil patientens optimale set-point er fundet (fT3 kan være en hjælpsom prøve.)
Patientens symptomer er et kapitel for sig, idet disse ofte er uspecifikke – det vil sige, de peger ikke entydigt på for lavt eller for højt stofskifte og både læge og patient skal være opmærksom på dette. – den autoimmune proces i sig selv – hvor ondartet er sygdommen – sygdommen påvirker patienten (frygt for cancer) – desuden er for lavt stofskifte belastet af en lang række symptomer som træthed og vægtøgning – som også kan være med til at pege på anden sygdom. Årsagen er vel – når lægen er sikker på diagnosen – at stofskiftehormonerne påvirker alle celler i kroppen, hvorfor over- eller underbehandling kan medføre alle mulige uspecifikke symptomer.
Bivirkninger
L-T4 behandling er et sikkert stof der ikke giver mange problemer i behandlingen af for lavt stofskifte.
L-T3 giver bivirkninger, når det gives som engangsdosis. Gives det f.eks over 3 doser på et døgn, kan man holde sig under grænsen for bivirkninger.
Fig. 1 Forskel på L-T3 givet en gang daglig (blå) og givet 3 gange daglig (grøn) (simuleret med Thyrosim). Teoretisk kan den røde linje vise grænsen mellem bivirkninger (over) og ingen bivirkninger (under)
Der foregår i dag en voldsom debat i videnskabelige kredse om hvor farligt, det er at anvende kombinationsbehandling. Det er en meget rodet diskussion, der bygger på studier, der blander forskellige diagnoser ligesom lægerne blander endogen thyrotoksikose og thyrotoksikose forårsaget af L-T4 behandling. Disse tilstande kan ikke sidestilles, idet de biokemiske billeder er forskellige. Igen kan symptomer på overbehandling indikere at dosis er for høj/ikke på vej mod patientens genetiske, unikke set-point. Det understreges at tidligere studier af kombinationsbehandling ikke er i stand til styre/guide behandlingen af den enkelte patients stofskifte.
Det er også forfatternes udgangsreplik, at behandlingen skal bringe patienten i fokus. Ligesom de peger på, at der bør udvikles en langtidsvirkende L-T3 medicin.
Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597
Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK
Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))
Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.
Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)
Fig. 1. Dette viser, at patienterne fjerner sig fra det oprindelige set-point og kombinationen af fT4, fT3 og TSH rykkes mod overbehandling. (Frit efter ref 1.)
Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.
I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).
Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.
Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.
Fig. 2. En gruppe havde effekt (2/3) – den anden gruppe (1/3) havde ikke. Mønstrene for de to resultater viser, at der måske kunne opnås et resultat for gruppen uden effekt ved at behandle denne gruppe anderledes. Frit efter ref. 4.
Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)
Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).
Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)
Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.
Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.
Referencer:
Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Luba Freja Michaelsson, Jens Oscar Faber, Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2017) Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 8:364. doi: 10.3389/fendo.2017.00364
I 2012 udgav ETA (den europæiske stofskifteorganisation) en vejledning i brugen af kombinationsbehandling. Her 7 år efter ser en af forfatterne på, hvad der er blevet opnået siden. (Ref. 1)
Artiklen er delt op i en række afsnit, formuleret som de samme spørgsmål fra den oprindelige vejledning fra 2012, der ser på forskellige vigtige områder af kombinationsbehandling – de væsentligste citater fremhæves under hvert afsnit:
Er der et uopfyldt behov hos patienter behandlet med levothyroxin (L-T4)?
Siden 2012 (og til 2019) er der ikke offentliggjort studier, der ser på dette problem. Der er foretaget en online undersøgelse over patientpræfererencer, hvor L-T4 rangerer dårligst, Thyroid rangere bedst.Modsat finder forfatteren det bekymrende, at læger i dag er begyndt at behandle i det subkliniske område for for lavt stofskifte – uden dokumentation for positiv effekt.
Min kommentar: Dette er en vigtig pointe idet behandling i det subkliniske område ( TSH værdier mellem 4 og 10 mU/L) kan medvirke til at give flere problemer end gode løsninger.
Er der en biologisk forklaring på de vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos L-T4 behandlede patienter?
Ikke specifikke årsager der kan sættes i forbindelse med sygdommens kroniske natur.
Der er blandt patienterne en ringe forståelse af sygdommens karakter ligesom praktiserende læger og sygeplejersker har en mangelfuld faglig indsigt i behandling med L-T4. Det påpeges, at det er meget vigtigt, at der opnås en langt bedre kommunikation mellem læger og patienter.Uddannelse af patienter er et påtrængende behov.
Autoimmune følgesygdomme.
Andre autoimmunesygdomme ses sideløbende med Hashimotos i 14% af patienterne og med Graves i 10% af patienterne. Det vides pt. ikke, hvor hyppigt denne sammenhæng til vedvarende symptomer overses.
Stofskiftesygdommens autoimmunitet i sig selv.
Denne problemstilling er blevet belyst i et nyt studie af patienter med Hashimotos, hvor det viser sig, at ved at operere skjoldbruskkirtlen væk, øgede lægerne patienternes livskvalitet og nedsatte træthedssymptomerne. Det gjorde L-T4 behandlingen ikke. Antistofferne blev reduceret markant i gruppen, der blev opereret.
Utilstrækkelig dosis af L-T4.
Det er vanskeligt hos nogle patienter at opnå tilstrækkelige fT3 værdier uden at undertrykke TSH med L-T4 monoterapi.Men der er ikke entydige sammenhænge mellem ændringer i L-T4 dosis og patienternes velbefindende ligesom det fremhæves, at der ikke findes overbevisende studier, der viser en klar sammenhæng til vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3.Når L-T4 dosis stiger falder T3 i serum, men ikke i hypothalamus/hypofysen – og den dosis af L-T4, der kræves for at normalisere serum TSH, er mindre end den dosis, der normaliserer serum T3.
(Min kommentar – det kunne være interessant at se, hvad der sker, hvis lægen giver fleksible doser af L-T4 og L-T3 med henblik på at at finde patientens oprindelige set-point)
L-T4 behandling er en utilstrækkelig behandling.
Langt hovedparten af de patienter er behandles med L-T4 er tilfredse med behandlingen.
Men der er klare beviser på at L-T4 ikke kan skabe normale stofskifteværdier i alle væv. Mellem 5 og 15% af patienter i behandling med L-T4 har stadig vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Blandt patienter med for lavt stofskifte ses genændringer hos 11,3%, der gør at de ikke kan omdanne T4 til T3.
Er der bevis for at kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 fungerer bedre for patienten end monoterapi med L-T4.
Alle behandlingsvejledninger anbefaler at L-T4 behandling er førstevalgsbehandlingen af for lavt stofskifte. Det siger sig selv, når ca. 80% af patienter føler sig velbehandlede på L-T4.
Der er gennem årene gennemført mange undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, men de har i vid udstrækning været kendetegnet ved betydelige fejl og mangler, men de føjer ikke ny viden til den eksisterende pulje.
Min kommentar:Det, der er nødvendigt, er at sikre en mere stringent tilgang til undersøgelserne og en langt mere dynamisk administration af L-T4 og L-T3 medicinen, så det kan være muligt at finde frem til patientens oprindelige set-point.
Kunne det være at studier af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 ikke har været anvendt i den rette patientgruppe?
Der bør måske fokuseres mere på den gruppe af patienter, der har genændringer, der påvirker omsætningen af T4 til T3 – et lovende studie viste, at havde patienten ingen af genændringerne, foretrak patienterne kombinationsbehandling i 42% af tilfældene. Var en af genændringerne til stede, var der 63%, der foretrak kombinationsbehandling og var begge genændringer til stede foretrak 100% kombinationsbehandling.
Hvilke patienter bør sættes i kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
Her nævnes tre faktorer: 1. At kombinaionsbehandling bruges eksperimentelt og ses ingen effekt i løbet af 3 måneder vendes tilbage til den oprindelige L-T4 behandling. 2. Fremhævelse af det skred, der er igang i forhold til udskrivning af kombinationsbehandling. At læger lader sig påvirke af patienten i forhold til udskrivning af L-T3. 3. At der er tegn på at anbefalingerne i ETA’s 2012 vejledning til behandling af for lavt stofskifte ikke følges. Desuden fremhæver forfatteren, at det bør være specialister, der foretager dosisændringer.
Min kommentar: Det ser ud til på baggrund af informationer i dette afsnit, at det halter med samarbejdet mellem læge og patient.
Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
Forfatteren gennemgår en række forskellige studier, der forholder sig til forholdet mellem L-T4 og L-T3, og der er flere forskellige bud på forholdet mellem dem. De starter ved et forhold på 13:1, når lægen skal substituere L-T4 kan det ske i forholdet 3:1 (30 μg T4 kan udskiftes med 10 μg T3 uden at påvirke TSH). Dernæst foreslås et forhold på 20:1, endelig henvises til en undersøgelse hvor 17:1 var valgt og 65% af patienterne responderede. (Så det siges altså at lægen kan vælge i området 13:1 til 20:1)
Min kommentar: Det er på tide at flytte behandlingsmålene fra fastlåste forhold opnået som et gennemsnit for en større eller mindre gruppe patienter. I stedet bør lægen eksperimentere med en dynamisk kombination i et forsøg på, at nå frem til patientens set-point.
Hvilke præparater kan anvendes til kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 og hvordan kan anvendelsen følges?
Forfatteren slår fast, at det er bedst at anvende L-T4 og L-T3 seperat. Dette fordi det er bedst at dele L- T3 dosen i 2-3 dele over døgnet for at undgå uhensigtsmæssigt høje plasmakoncentrationer efter indtagelsen af medicinen. Det nævnes, at der nu er en 5μg tablet i handelen, hvilket gør det enklere at ramme en hensigtsmæssig dosis. Thyroid anbefales ikke i behandlingsvejledninger ved behandling af for lavt stofskifte, men foretrækkes af patienter. Dette faktum bør der ses nærmere på i fremtiden.
Fremtidige forskningsområder i forbindelse med kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3.
Forfatteren foreslår flere studier med fokus på, hvad der er årsagen til at antallet af patienter, der er utilfredse med stofskiftebehandlingen, stiger, og hvad lægerne kan gøre. Desuden beklager forfatteren at der ikke er blevet iværksat/offentliggjort nogle af de forslag til undersøgelser ETA behandlingsvejledningen fra 2012 lagde op til.
Efter i mange år at have arbejdet med praktiske, statistiske og matematiske metoder til at klarlægge, hvorfor der ikke opnås en bedre livskvalitet ved monoterapi med levothyroxin (L-T4), har gruppen om R. Hoermann udgivet en interessant artikel (ref. 1.), hvor de anvender mere stringente statistiske metoder til at gennemgå flere af deres tidligere studier med henblik på at påvise de faldgruber, der kan opstå, når forskere forbereder og gennemfører kliniske studier. De ønsker bl.a. et opgør med studier, der blander de forskellige typer af stofskiftesygdom (Hashimotos, struma, operation efter kræft i skjoldbruskkirtlen o.s.v.), fordi de mener, studierne skjuler den enkelte gruppes og udvisker den individuelle patients biokemiske profil. Ved at demonstrere individuelle forskelle i det gennemsnitlige behandlingssvar, påvises klinisk adskilte undergrupper inden for et tilfældigt patientpanel.
De ønsker gennemførelse af større kliniske studier på specifikke grupper af patienter med stofskiftesygdom, der anvender statistiske metoder, der kan påvise den enkelte patients specifikke behov.
En blanding af grupper med forskellige udgangspunkter for stofskiftesygdom, giver resultater, der er uanvendelige, fordi gruppernes sammenlagte, gennemsnitlige resultater ignorerer den enkelte patients meget specifikke set-point.
Det er et godt argument, for at man som patient godt kan forvente, at lægerne har taget stilling til om de studier, de baserer deres behandling på, bygger på et præcist, opdateret, solidt videnskabeligt grundlag, eller om de kan anerkende, at der er betydelige metodeusikkerheder i grundlaget.
Det er ikke en kritik af lægerne, men en erkendelse af at de videnskabelige metoder udvikler sig. Når nye metoder indføres, vil det kunne give et klarere billede af den enkelte patients biokemiske profil og individuelle behandlingsbehov. Med den hastighed ny viden på stofskifteområdet offentliggøres fremstår guidelines, som ledende endokrinologer henviser til, ude af trit med den nye viden.
Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2019) Functional and Symptomatic Individuality in the Response to Levothyroxine Treatment. Front. Endocrinol. 10:664. doi: 10.3389/fendo.2019.00664
Der har altid været en modstand blandt læger mod at anvende L-T3 (liothyronin). Årsagen er den enkle, at L-T3 er, i sin nuværende form, vanskelig at anvende. Det giver ufysiologisk høje plasmakoncentrationer i løbet af meget kort tid efter man har taget tabletten. Det giver hjerteproblemer og lægerne har mistanke om, at det også kan give ændringer af knogleomsætningen.
Lidt fakta: Skjoldbruskkirtlen producerer omkring 100 ug T4 dagligt, 5 ug T3 udskilles fra skjoldbruskkirtlen og perifert i vævene dannes der 25 ug T3 .
Det er de to hormoner T4 og T3, der påvirker frigørelsen af TSH (via hypothalamus og TRH) og dermed enten en reduktion eller øgning af frigivelsen af T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen. Kombinationen af T3, T4 og TSH er unik for hvert enkelt menneske. Når skjoldbruskkirtlen på grund af stofskiftesygdom fungerer dårligere, kan det være umådeligt vanskeligt at finde tilbage til udgangspunktet – dit personlig set-point.
Der er d. 13. august 2019 blevet offentliggjort en interessant artikel om L-T3 (ref. 1) og muligheden for at udvikle en tablet, der kan have en længere halveringstid og dermed en mere fysiologisk plasmakoncentration. Det kunne være med til at give en bedre behandling ved kombinationsbehandling med L-T4. Især det indledende afsnit rummer en del fakta om, hvor vigtigt samspillet mellem T4 og T3 er.
TRH
TRH (thyroid frigørende hormon) reguleres fra hypotalamus, når der mangler eller er for meget T3 i kredsløbet. I princippet er hypothalamus en føler og den sørger for, at der er en konstant regulering af T3 vha TRH. Når der mangler stofskiftehormoner i kredsløbet, frigøres der TRH til hypofysen som derefter frigiver TSH.
TSH
TSH påvirker herefter skjoldbruskkirtlen til at frigøre T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen.
Dette system er med til at regulere hormonniveauet, der cirkulerer i blodet. Sideløbende med dette system er der også et system der opretholder hormonniveauet helt lokalt i forskellige celletyper – deiodinase.
Deiodinase
Der er tre typer af deiodinase – de to er interessante i denne sammenhæng – deiodinase 2 (dio2) og deiodinase 3 (dio3). Dio2 stimulerer til dannelse af T3 fra T4 (især i hjernen, hypofysen og brunt fedtvæv). Dio3 hæmmer dannelsen af T3 (især i livmoderen, bugspytkirtlen og huden) ved at fjerne en jodforbindelse fra T3, så det bliver til T2 eller ved at omdanne T4 til reverse T3. I hele dette forløb sker der en påvirkning af celler – TH signalering – som er et område der er ved at blive undersøgt og dermed forstået. (se evt ref 2). Dio 2 stimulerer signaleringen i visse væv i kroppen men dio 3 hæmmer signaleringen i andre væv i kroppen. Generelt slås det fast at deiodinase aktiviteten er med til at opretholde et stabilt T3 niveau i kroppen – når der er balance mellem T3 i blodbanen (serum) og i vævene.
Det er vigtigt også at holde fast i, at når der ses et fald i T3, ses der en udbredt dæmpning af TH signalering også i lever, muskler og hjernen. Det er derfor meget vigtigt i samarbejde med lægen at finde den korrekte dosis – patientens individuelle set-point. Så der ikke fortsat er mangelsymptomer (som det ses hos omkring 15-20% af patienterne).
Hos de 15 – 20 % er der for lidt T3 til rådighed, dermed ses der ikke tilstrækkelig TH signalering, med det resultat at patienten ikke er velbehandlet. Så der er brug for en L-T3 medicin der har en længere halveringstid. Det er det forskerne arbejder på, indtil da er der brug for at tage L-T3 flere gange dagligt for at undgå bivirkninger (bl.a. hjerte og knoglepåvirkninger)
Referencer:
Idrees T, Price JD, Piccariello T and Bianco AC (2019) Sustained Release T3 Therapy: Animal Models and Translational Applications. Front. Endocrinol. 10:544. doi: 10.3389/fendo.2019.00544
Antonio C. Bianco, Minireview: Cracking the Metabolic Code for Thyroid Hormone Signaling, Endocrinology, Volume 152, Issue 9, 1 September 2011, Pages 3306–3311, https://doi.org/10.1210/en.2011-1104
Jeg komved et tilfælde til at læse to studier: “Serum thyroid hormone balance in levothyroxine monotherapy-treated patients with atrophic thyroid after radioiodine treatment for Graves’ disease” og “Factors Contributing to High Levothyroxine Doses in Primary Hypothyroidism: An Interventional Audit of a Large Community Database”.
Det ene studie anbefaler en let undertrykkelse af TSH, for at sikre at patienterne kan vende tilbage til deres tidligere fT3 niveauer (ref. 1), og det andet studie fokuserer målrettet på hvilke faktorer, der medfører en for høj dosis af L-T4 (ref. 2).
Nu udelukker det ene ikke det andet, men det understreger, hvor vigtigt det er, at læge og patient først udelukker de forhold, der står i vejen for optagelse af medicinen. Tallene taler deres tydelige sprog:
20,8% tog medicin der interagerede med levothyroxin
16,8% havde problemer med at tage medicinen korrekt. (Ringe kompliance)
21,8% havde komplikationer i deres mave/tarm system.
Efter korrektion af disse forhold kunne forskerne konstatere, at der var brug for en lavere L-T4 dosis.
Tilbage står der så at få dosis på plads i forhold til det niveau, der passer patienten bedst – patientens setpoint.
Den ene metode kunne være at anvende M. Ito’s metode, men der er ikke nogle af studierne, der tænker på evt. at anvende kombinationsbehandling med L-T3. Det kunne også øge fT3 uden at presse L-T4 højere op end nødvendigt.
Det er klart, at det kun skal gøres, hvis det er nødvendigt (dvs de sidste 20% der ikke er velbehandlede på L-T4 monoterapi). Og der vil opstå yderligere kompliance problemer
Dr. Mitsuru Ito, Dr. Motoki Kawasaki, Dr. Hirosuke Danno, Dr. Kazuyoshi Kohsaka, Dr. Tomohiko Nakamura, Dr. Mako Hisakado, Dr. Waka Yoshioka, Dr. Toshihiko Kasahara, Dr. Takumi Kudo, Dr. Eijun Nishihara, Dr. Shuji Fukata, Dr. Mitsushige Nishikawa, Dr. Hirotoshi Nakamura, and Dr. Akira Miyauchi.Thyroid.http://doi.org/10.1089/thy.2019.0135
Hannah M.A. Robertson, Anil K.P. Narayanaswamy, Olivia Pereira, Shirley A. Copland, Richard Herriot, Alistair W. McKinlay, John S. Bevan, and Prakash Abraham.Thyroid.Dec 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2013.0661
Overbehandling bekymrer alle endokrinologer især i forhold til atrial fibrillation og osteoporose. Men det er vigtigt at holde sig for øje, at der er væsensforskel på overbehandling med L-T4 og endogent for højt stofskifte. TSH alene kan ikke anvendes i disse vurderinger – både fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen. (efter Ref. 1)
Dette argument er et af de vigtigste i debatten om overbehandling eller underbehandling af for lavt stofskifte. Der er udgivet mange studier, der omhandler to vigtige temaer – hjerteflimmer og osteoporose – i behandlingen af for lavt stofskifte. Der er i de fleste studier ingen tvivl om at meget lavt TSH (under nederste referenceværdi) påvirker hjertet og knoglerne. Men…..
Hvor blev målingen og vurderingen af fT3 af? (T3 er det aktive hormon, der virker i vores celler) TSH er et signalhormon, der fortæller hvor meget T4 og T3, der er i vores blod. T3 udøver effekten.
Et af de helt store problemer i debatten blandt endokrinologer er fortolkningen af tallene. Måske er det selvskabt plage, fordi man ikke har fokuseret på den enkelte patients velbefindende, i stedet har lægerne fokuseret på gruppers gennemsnitstal for alle stofskiftehormonerne. Når man så ser på Index of Individuality, viser det sig, hvor uanvendelige disse gennemsnitstal er. Helt skævt går det, når lægen alene fokuserer på TSH for at påvise om patienten er syg eller rask.
Det er ikke nok at sige, at TSH ligger fint (inden for referenceværdierne). Lægen og patienten skal finde frem til den sammensætning af fT3, fT4 og TSH, der ligger tættest på patientens oprindelige set-point. For patienter behandlet med L-T4 alene (husk 80% af patienterne har det godt på denne behandling), kan et let undertrykt TSH være ideelt, ellers må lægerne ty til kombinationsbehandling med L-T3, variere dosis af L-T4 og L-T3 og på den måde finde frem til patientens set-point. Det burde være vejen frem når patienten stadig har symptomer på for lavt stofskifte.
Det er vist, at de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH er forskellige, når man sammenligner patienter behandlet med L-T4 og raske personer. Endnu en understregning af, at det er nødvendigt for lægen – i samarbejde med patienten – at finde det rette forhold mellem stofskiftehormonerne hos den individuelle patient. Det er ikke muligt at sige noget meningsfuldt om patientens tilstand alene på baggrund af TSH.
Hjerteflimmer (Atrial fibrillation) og risikoen for at den opstår kan ikke afsløres alene ved hjælp af en TSH måling. Både for lavt og for højt fT3 kan til gengæld knyttes til hjerteflimmer. I en befolkningsundersøgelse (Rotterdam studiet) øger et fT4 højt i normalområdet risikoen for udvikling af hjerteflimmer. TSH værdier kan ikke sige noget om risikoen for at udvikle hjerteflimmer.
Læger er begyndt at sætte procenter på hvor meget T4 og T3 påvirker TSH. Det vil være medvirkende til at skabe forståelse for, hvad der skal til i behandlingen af for lavt stofskifte. Hvor meget L-T4 og hvor meget L-T3 skal patienten have for at nå det set-point patienten havde inden stofskiftesygdommen brød ud. Måske endda uden at undertrykke TSH?
Det er hverken ønskværdigt eller uden risiko at undertrykke TSH. Men det er nødvendigt at måle fT4 og fT3, når TSH ligger omkring den nederste referenceværdi – kun med de to tal, vil det være muligt kvalificeret at sige om patienten er overbehandlet.
Hvad er det, der sker, når lægen giver kombinationsbehandling? Patientens TSH falder – måske også under referenceværdien. Grunden er L-T3s korte halveringstid. Kort tid efter tabletten (fuld dagsdosis) er spist, oplever patienten hyppigt hurtig puls, ekstrasystoler eller ligefrem hjerteflimmer (alle tegn på overdosering). Det er det første væsentlige problem ved L-T3 behandling. Det næste er, at lægerne forsøger at undgå denne voldsomme påvirkning, ved at dele dosis over to til tre gange på en dag. Det leder til det næste problem – at det er svært at huske og indpasse medicinen i hverdagen.
Problemet med osteoporose er langt mere sammensat og der bliver jævnligt offentliggjort studier der peger i modsatte retninger så det er her som ved anden behandling nødvendigt for lægen at holde et vågent øje med om tallene ændrer sig hos den enkelte patient. Gennemsnitstallene kan ikke bruges til noget meningsfuldt.
Derfor er det vigtigt at lægen også inddrager patientens symptombillede i vurderingen af behandlingen. Det er nødvendigt at udvikle et et effektivt samarbejde hvor begge sider lytter – både patient og læge, og begge bidrager med viden og indsigt i sygdommen.
Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
Et nyt israelsk studie har undersøgt nogle af de fysiologiske konsekvenser operativ fjernelse af skjoldbruskkirtlen som følge af kræft har. (Ref. 1)
Forskerne fandt at energiforbrug i hvile (resting energy expenditure – REE), REE i forhold til lean body mass, puls, systolisk og diastolisk blodtryk var signifikant højere efter patienterne havde været behandlet et år med supprimerende L-T4 doser, sammenlignet med de værdier de havde inden operationen. Forskerne understreger, at det er vigtigt at opveje fordele og ulemper ved supprimerende L-T4 behandling. Det bør overvejes, om det alene skal være patienter med høj risiko for igen at få kræft i skjoldbruskkirtlen, der bør modtage supprimerende L-T4 behandling.
I artiklen blev jeg fanget af tabel 1, der viser tallene for TSH, fT4 og TT3 inden operationen og efter operationen. De 15 patienters oprindelige set-point er vidt forskellige når man ser på deres tal for TSH, fT4 og TT3. TSH spænder fra 0,26 til 5,20 TSH mIU/mL og ikke en værdi er den samme. Frit T4 spænder fra 0,77 til 131 ng/dL og her er der heller ingen ens værdier. Total T3 spænder fra 95,95 til 156,74 ng/dL stadig ingen ens værdier. Derfor opstår der 15 helt unikke set-points – en for hver patient. Netop det sted hvor patienten har det godt, og der er balance i værdierne. Efter deres operation ser det noget anderledes og der skal med sikkerhed arbejdes med medicinen for at opnå et tåleligt liv.
Det siger sig selv at både lægen og patienten har et fælles ansvar for at finde frem til patientens unikke set-point og der er kun en vej – at prøve sig frem, tålmodigt og metodisk.
Set-point og Index of Individuality er nye definitioner, der gør op med den gamle tro på referenceintervaller, som baggrunden for vellykket stofskiftebehandling.
Set-point kan vel bedst defineres som det punkt, hvor TSH ligger rigtigt i forhold til T3 og T4 og hvor afstanden mellem T3 og T4 er korrekt.
Dette punkt er unikt for hver eneste person.
Det gør gennemsnitsbetragtninger uanvendelige i behandlingen af for lavt stofskifte.
Ved stofskiftesygdom ændres dette punkt med markante ændringer i patientens livskvalitet og fysiske/psykiske udfoldelse.
Index of Individuality ser på hvor god overensstemmelse, der er mellem referenceværdier for en gruppe (baseret på flere tusinde målinger), hvor man med rimelighed kan forvente at TSH, T4, fT4, T3 og fT3 ligger. Dette holdes op mod adskillige målinger hos en enkelt person med henblik på at finde ud af en persons referenceværdier for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.
Er indexet over 1,4 er det relevant at anvende referenceværdierne i behandlingen.
Er indexet under 0,6 kan referenceværdierne ikke meningsfuldt anvendes til andet end at sige, der er noget galt.
Index of Individuality er lavere end 0,6 for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.
Derfor skal behandlingen af for lavt stofskifte, når der er stillet en korrekt diagnose (og anden sygdom udelukket), sigte mod at finde tilbage til personens oprindelige set-point hos de ca. 20% af patienterne, der har vedvarende symptomer. I den proces, er det nødvendigt at anvende liothyronin (L-T3) på trods af de udfordringer L-T3 behandling giver i forhold til flere daglige doseringer og kort halveringstid.
Men det er vigtigt at understrege, at lavt T3 hænger sammen med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Ligesom patienten skal på banen med præcis beskrivelse af de vedvarende symptomer.
