Tag Archives: samarbejde

Det er tid til udvikling af stofskiftebehandlingen

Internationale gennemgange af den nuværende dokumentation for behandling alene med L-T4, skyder stadig flere huller i argumentationen for at det er den bedste behandling.

Senest har Bianco et al (Ref. 1.) igen taget fat på emnet i artiklen “Individualiseret behandling af for lavt stofskifte: Er T4 tilstrækkelig for enhver? og når frem til følgende konklusion:
Når lægen har udelukket andre forklaringer (på de vedvarende symptomer), bør lægen åbent diskutere og overveje terapi, der involverer både L-T4 og L-T3 med de patienter, der her vedvarende symptomer eller metabolske problemer – på trods af at deres TSH er blevet normaliseret. Der er behov for nye studier – med fokus på patienter med vedvarende symptomer, deres genetiske profil og følgesygdomme – der optager tilstrækkeligt mange patienter til at studierne har statistisk styrke til at forskere kan dokumentere forskelle mellem monoterapi og kombinationsbehandling.

Det er vel tydeligt nok til, at lægerne kan forstå, at der er behov for et samarbejde om behandlingen af for lavt stofskifte?

  1. Matthew D Ettleson, Antonio C Bianco, Individualized therapy for hypothyroidism: Is T4 enough for everyone?, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, , dgaa430, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa430

Diagnosen

Det er vigtigt at lægen stiller den rigtige diagnose, ellers kan det være vanskeligt/umuligt at finde den rigtige behandling. En artikel i Ugeskrift for Læger gennemgår nogle af de dilemmaer, denne proces medfører.

Dette kommer til at fremstå som en »sandhed« og tilstanden som en »sygdom«, der er løsrevet fra det konkrete menneske med sin eksistentielle narrativ og kultur. (Ref. 1)

Hvilket medfører at lægen kommer til at lytte stadig mindre til patienten og fokuserer på ydre omstændigheder – en simplificering

Diagnoser er altid kategoriseringer og forenklinger, og de er ofte gjort konkrete og operationelle. Prisen for denne klassifikation er tab af helhed og kompleksitet. (Ref. 1)

De (diagnoser) refererer til en kompleks samling af tanker og ideer om en tilstand med store gråzoneområder, som vi har sat arbitrære grænser for (fx grænseværdier for blodprøveværdier). (Ref. 1)

Dette er en del af hverdagen for patienter med for lavt stofskifte, hvor vedvarende symptomer på for lavt stofskifte negligeres/overses, og hvor det er laboratorieværdierne, der på trods af deres middelmådighed, anvendes som sandheden (Ref 2.) Dette dilemma fokuserer forfatterne til artiklen i UfL også på.

lægen befaler (stiller en diagnose), og patienten adlyder (følger behandlingen). I Parsons’ optik har denne arbejdsdeling en række positive konsekvenser. Lægen forstærker sin medicinske autoritet, og patienten får en legitim grund til at indordne sig den rolle, der hører med til at være syg, fx at tage fri fra arbejde. Men Parsons’ analyse var muligvis for unuanceret. (Ref. 1)

Lægens og patientens forståelser af situationen kan således stå i modsætning til hinanden, hvorved interaktionen (og dermed intentionen om at komme frem til et fælles resultat) risikerer at slå knuder. At stille en diagnose er således sjældent ukompliceret. (Ref. 1)

Dette er en meget klog pointe og den rummer et gensidigt krav om, at både patient og læge bidrager positivt med viden og indsigt, med det formål at behandlingen bliver bedst mulig. Anvendelsen af behandlingsvejledninger, der er meget restriktive, vil bidrage til uddybning af kløften. (Vil ofte medføre at patientens symptomer og velbefindende skubbes til side)

På den måde fører diagnosen til dannelsen af en »klub«, der skaber et fællesskab, som både er helbredsmæssigt, socialt og kommercielt. (Ref. 1)

Når vi etablerer den udbredte “vi og dem – distancering”, skal vi en tur op i helikopteren, så det er muligt at finde frem til hvilke blokeringer, vi gensidigt har fået skabt i det nødvendige samarbejde.

Omkostningen ved at fjerne den personorienterede (praktiserende) læge er, at blikket for kompleksiteten og helheden risikerer at forsvinde. Det bliver diagnosen og ikke mennesket, som står i centrum. (Ref. 1)

at diagnoser også forhandles mellem læge og patient.

Lægernes diagnoser tages ikke uden videre for gode varer, men bliver betragtet som en mulighed på en hylde med flere varer. (Ref. 1)

Hvilket igen understreger kravet om et tillidsfuldt samarbejde mellem læge og patient.

Eftersom grundlaget for at kunne forstå en diagnoses indhold og konsekvenser kræver lang lægelig skoling, er der oplagte risici, når ikkelæger på grundlag af diagnoser skal tage stilling til fx indplacering af børn i et skoletilbud, tildeling af erstatning eller størrelsen af en social ydelse. (Ref. 1)

Som patient er det vigtigt at kunne forholde sig til sin diagnosticerede sygdom, og jo mere præcis en diagnose lægen har stillet, desto bedre kan patienten samarbejde om at forklare tegn og symptomer fra sygdommen. Det er derfor vigtigt, at du som patient har fået din diagnose og at den er så præcis som muligt.

Normalt vil lægen anvende en af kategorierne fra ICD 10 eller 11 – du kan se et eksempel fra ICD 11 her. ICD er et sygdomsklassificeringsredskab udviklet af WHO og anvendt internationalt.

Det er derfor meget vigtigt, at lægen har stillet den mest sandsynlige diagnose – og igangsætter en behandling, der lindrer symptomerne fra denne sygdom. Og er søgende, empatisk og spørgende i det videre behandlingsforløb. Patienten har også et stort ansvar for selv at forsøge at leve efter de krav diagnosen stiller.

Undersøgelser har desuden vist, at er diagnosen uspecifik og behandlingen dermed er sat i gang på et løst grundlag er der en del patienter der ikke har brug for den medicin de er blevet sat i behandling med. Læs mere her

Derfor kan det også ses som en oplagt mulighed for større synlighed om stofskiftesygdom at alle foreningerne på stofskifteområdet samles og indleder et formelt, landsdækkende samarbejde om patientuddannelse som sundhedsministeren omtalte i denne artikel. Det ville sikkert kunne modtage støtte fra mange forskellige sider?

Se eventuelt Peter Qvortrup Geislings udsendelse om en meget sjælden bindevævssygdom på dktv, hvor vanskelighederne, ved at udrede en sjælden autoimmun sygdom, fremstår tydeligt. Det er ikke altid enkelt at stille den korrekte diagnose. Ref. 3

  1. Hvem ejer diagnosen? Lægens værktøj på rejse. 07/09 2018 KL. 11:00 Speciallæge i almen medicin og praktiserende læge Niels Saxtrup, Forskningsenheden for Almen Praksis og Afdeling for Almen Medicin, Københavns Universitet, E-mail: saxtrup@dadlnet.dk, Lektor, ph.d. Anders Petersen, Institut for Sociologi og Socialt Arbejde, Aalborg Universitet, E-mail: apt@socsci.aau.dk. https://ugeskriftet.dk/bfl/hvem-ejer-diagnosen
  2. Stig Andersen, Klaus Michael Pedersen, Niels Henrik Bruun, Peter Laurberg, Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 3, 1 March 2002, Pages 1068–1072, https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
  3. Kampen for et bedre liv – Min krop angriber mig. dr.dk/dktv

Fra 4,5 til 10 mIU/l

subklinisk for lavt stofskifte
Fig. 1. Resultatet af 5 års observation af patienter med subklinisk for lavt stofskifte.

Det er nødvendigt i forbindelse med udredningen af for lavt stofskifte at tage stilling til det brede område, der dækker subklinisk for lavt stofskifte.

Som tallene i dette studie (Ref. 1) viser, er det vigtigt at trække vejret og ikke sætte behandling i gang på et for løst grundlag. Ca. 60% af patienterne forbliver subkliniske og er ikke behandlingskrævende. Lidt over 20% vender tilbage til normale tilstande.

Referencer
  1. Rosário, P.W.S., Carvalho, M. and Calsolari, M.R. (2016), Natural history of subclinical hypothyroidism with TSH ≤10 mIU/l: a prospective study. Clin Endocrinol, 84: 878-881. doi:10.1111/cen.12939

Fokus i 2020

På vej ind i år 20 med stofskiftesygdom.dk er der flere vigtige temaer, der fortjener fortsat fokus.

  1. Index of individuality
    • idet læger har vist og dokumenteret at laboratorieværdierne for TSH, T4, fT4, T3 og fT3 har et meget lavt index. Det betyder, at referenceværdierne er uanvendelige i styringen af stofskiftebehandling af den enkelte patient.
  2. Patientens symptomer
    • Det er slået fast for længst at stofskiftesymptomer ikke kan anvendes til at diagnosticere sygdommen – de er alt for uspecifikke (lige som referenceværdierne for stofskiftehormonerne)
    • Når diagnosen er stillet korrekt og DER ER TALE om stofskiftesygdom, så kan patientens symptomer være med til at dirigere behandlingen i en – for den individuelle patient – rigtige retning.
  3. Set-point
    • Vi har alle et genetisk bestemt, unikt set-point. Stofskiftehormonerne har en placering og størrelse, der gensidigt påvirker hinanden. (Ved hjælp af feed-forward og feed-back mekanismer)
    • Levothyroxin-behandling ændrer dette indbyrdes forhold mellem stofskiftehormonerne, med det resultat at en betydende del af patienterne ikke er velbehandlede. (Deres stofskiftetal ligger langt fra deres set-point)
    • En årsag til dette kan være et lavt fT3, idet levothyroxin bl.a. reducerer omdannelsen af T4 til T3.
  4. Samarbejde
    • Vi må forvente, at lægen undrer sig, når patientens symptomer varer ved. Derpå – at lægen forsøger at finde årsagerne til at behandlingen ikke virker:
      • Tager patienten sin medicin regelmæssigt – skal en ugentlig dosis overvejes?
      • Optager patienten medicinen? Skal tirosint overvejes? Er der anden medicin, der interagerer med stofskiftebehandlingen?
      • Er diagnosen korrekt?
      • Eksisterer der historiske målinger af stofskiftet, som kan pege lægen i retning af patientens oprindelige set-point.
    • Vi må forvente, at patienten lytter til de råd, lægen giver, og at patienten fremfører sin viden og spørgsmål om behandlingen, med henblik på en ligeværdig udveksling af viden. Patienten skal kun samle viden om behandlingseffekter ved den sygdom, lægen har diagnosticeret hos patienten.
    • Inddrages den seneste viden om stofskiftebehandling?
  5. Inddragelse af computersimuleringer i forbindelse med behandlingen. Dette kunne være et spændende nyt element i udredningen af patienten.
    • SimThyr baseret på en omfattende matematisk viden om omsætning af stofskiftehormoner i kroppen, og hvad der antages at ske i kroppen, når man ændrer på enkelte parametre.
    • Thyrosim der kan simulere effekter af behandlingen ved at ændre på forskellige typer L-T4 og L-T3 behandling og deres optagelse.

Hvad kan vi gøre ved dette dilemma?

Dilemmaet er, at vi ved, at levothyroxin nedsætter kroppens omsætning af T4 til T3. Med det resultat at den fine, individuelle balance mellem fT4, fT3 og TSH bliver skubbet ud af balance. Patienten vil opleve vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

I en oversigt fra Clinical Thyroidology Vol. 31, No. 12 , kan man læse denne kommentar:

In view of the relatively small percentage of physicians who had read the guidelines and the low perception of this as a barrier to managing thyroid hormone replacement, it may not be surprising that many physicians used strategies that did not conform to guidelines for hypothyroidism. Arguably, the most potentially harmful of these is maintaining TSH levels below normal. There is abundant evidence that this increases the risk for adverse cardiovascular outcomes and may also negatively influence longevity. (Ref 1)

Få læger læser de vejledninger, der er udgivet om behandling af for lavt stofskifte. I det lys er det ikke underligt, at mange læger anvender strategier, der ikke følger vejledningerne. (De vælger at behandle patientens symptomer og ikke stofskiftetal). Dette medfører, at nogle læger vælger at overbehandle patienterne. Der er en omfattende dokumentation for, at denne behandling øger risikoen for alvorlige hjerte/kar sygdomme og vil kunne påvirke levealderen negativt.

I et studie af patienter, der var blevet opereret for kræft i skjoldbruskkirtlen og ikke længere havde egenproduktion af T4 og T3, viste det sig at disse patienter skulle have en let overbehandling for at opnå de samme bl.a. kolesterolværdier, som de havde før operationen. (Ref 2.)

Levothyroxin behandling kan ikke genskabe de stofskiftehormonværdier, som patienten havde inden operationen.

I en artikel, der lige er blevet offentliggjort, siger forfatterne om thyrotoksikose (Ref. 3):

Although the cardiovascular and skeletal risks of hyperthyroidism
are well documented, it should be emphasised that factitious thyrotoxicosis caused by LT4 overdose is an entity of thyrotoxicosis entirely different from endogenous hyperthyroidism. In clinical studies, the two conditions, displaying different equilibria, must not be aggregated and have to be analysed separately for the results to be informative on LT4 treatment. A failure to discriminate between subclinical and overt thyroid dysfunctions relates any study outcomes to the case mix rather than thyroid function, severely limiting the information contributed by a plethora of studies that have measured TSH only and reported on associated cardiovascular or bone risk.

Forfatterne slår fast, at det er en fejl at sammenligne konsekvenserne af for højt stofskifte hos patienter – med de patienter, der har for højt stofskifte på grund af overbehandling med levothyroxin (som det er nødvendigt, for at undertrykke visse former for cancer i skjoldbruskkirtlen).
Der ses forskellige biokemiske billeder, derfor er det ikke muligt at sige noget om konsekvenserne af overbehandling med levothyroxin, baseret på data fra patienter med for højt stofskifte.

De samme forfatteren slår fast, at der ikke er nogen læger, der har som mål at overbehandle patienten uden grund.

Derfor kan det være nødvendigt at gå andre veje f.eks. at vælge kombinationsbehandling for at undgå overbehandling. Det vil sige – finde patientens oprindelige set-point (det individuelle punkt hvor relationen mellem TSH, fT4 og fT3 er i balance).

Det er nødvendigt, at der findes en holdbar løsning i samarbejdet mellem de patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lægerne, der behandler dem.

Der er en betydende gruppe patienter, der har brug for kombinationsbehandling, så deres fT3 kan komme op på et niveau, hvor symptomerne forsvinder.

Referencer
  1. Charles H. Emerson.Clinical Thyroidology.Dec 2019.ahead of print http://doi.org/10.1089/ct.2019;31.504-508. Published in Volume: 31 Issue 12: December 9, 2019
  2. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Det går den forkerte vej

Det er ofte jeg læser om personer, der er blevet tvunget til at skifte stofskiftebehandling. Jeg var chokeret, når jeg læste på engelske sider, at læger, der udskrev kontroversielle behandlinger, som kombinationsbehandling med levothyroxin (L-T4) og liothyronin (L-T3), blev udstillet ved høringer og mistede deres ret til at udskrive stofskiftemedicin. Det troede jeg ganske enkelt ikke hørte til i et moderne, oplyst samfund, der ønsker at finde frem til den bedst mulige behandling.

Nu viser det sig, at denne tendens også har vundet indpas i Danmark.

Det er ubegribeligt at højt kvalificerede læger bruger tid på at fratage syge patienter de(n) sidste behandlingsmulighed(er), der er tilbage i medicintasken. En behandlingsmulighed andre højt kvalificerede læger er nået frem til i erkendelse af, at standardbehandlingen – for denne specifikke patient – ikke virkede. Det vil sige, de har testet de tilgængelige præparater omhyggeligt og indset, at kombinationsbehandling, af den ene eller anden slags, var sidste udvej.

Diagnosen er stillet og der er helt sikkert tale om en stofskiftesygdom. Andre sygdomme er udelukket. Medicin er blevet afprøvet (Her er ca. 80% af patienterne tilfredse med L-T4 og behandlingen fungerer for dem). Lægen har lyttet til patienten med vedvarende symptomer og langsomt men sikkert, er læge og patient nået frem til at kombinationsbehandling er eneste mulighed. Det er et massivt spild af tid og penge og for patienten forringet livskvalitet. Det helt fortvivlende er at når diagnosen er stillet er det ikke længere nødvendigt med gentagne blodprøver, men grundig udspørgen og justeringer af medicinen. For de patienter, der har vedvarende symptomer, er den vigtigste hormontest: fT3. Det viser sig at den ligger lavt og derfor skal den hæves før patienten kan få det godt.

Jeg har frisket min “Tragedie i fem dele” op så den kan afspilles på siden her:

Kommenter og del gerne.

Patientens komplekse behov og de begrænsede muligheder

Med udgangspunkt i, at der stadig er en gruppe patienter, der ikke er tilfredse med deres levothyroxin (L-T4) monoterapi, leverer Hoermann et al. en grundig og præcis oversigtsartikel om udfordringerne ved dagens behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)

Omdannelsen af T4 til T3 ændres når patienten får L-T4 behandling.

  • Dette bevirker et tab af den TSH-styrede kontrol af T3,
  • ændring af den forbundne balance mellem serumkoncentrationer af TSH, fT4 og fT3 og
  • en reduceret fT3:fT4 ratio.

Derfor kan TSH ikke sikkert anvendes til at styre stofskiftebehandlingen.

Hvad skal ændres fremover i undersøgelser:

  • Individuelle set points, defineret på særlige betingelser, bør udgøre nødvendige biokemiske mål, der skal testes klinisk,
  • desuden skal der være et øget fokus på patientens kliniske symptomer
  • der skal findes markører for stofskiftehormonstatus i vævene.
  • Det er vigtigt at være opmærksom på, at når man anvender statistiske data, der er etableret ved at sammenlægge resultater fra forskellige behandlingsgrupper, kan man ikke uden videre anvende disse data når man behandler individuelle patienter. (Det er nødvendigt at separere de forskellige behandlingsgruppers resultater og sammenligne disse med den enkelte patients data)

I indledningen stilles tre centrale spørgsmål :

  • Hvornår har en person behandlingskrævende for lavt stofskifte?
  • Hvilken dosis er passende? ( – hormoner kræver variable doser tilpasset den enkelte patients behov.)
  • Hvilken behandling er den bedste? (L-T4 substituerer ikke T3)

Desuden er det vigtigt at fastslå hvilken præcis diagnose patienten har og om det lykkes at genetablere patientens oprindelige set point.

Studiet bygger på en gennemgang af studier offentligjort inden for de seneste 5 år (Op til 2019). Studierne blev udvalgt, så de bidrager med ny viden om farmakologiske egenskaber, effektivitet, anvendelighed i det daglige og bivirkninger.

Stødte forfatterne på kendte dilemmaer eller ikke løste problemer anvendte de matematiske principper, metodisk stringens og subjektiv vurdering til at træffe en afgørelse.

Gennemgangen af de farmakologiske egenskaber ved L-T4 er en tæt pakket opremsning af fakta og praktiske bemærkninger bl.a. om tarmsygdom/anden medicin og deraf følgende forringet optagelse af L-T4. Mange læger kunne med fordel bruge de 2 minutter, det tager at læse afsnittet igennem – det er en god repetition.

For lavt stofskifte

For lavt stofskifte beskrives bedst ved en krop, der er underforsynet med stofskiftehormoner eller som ikke reagerer på stofskiftehormonerne. Kliniske tegn på for lavt stofskifte er ikke særligt anvendelige når diagnosen skal stilles. Hyppigst (når der er jod nok tilstede) ses autoimmun thyroiditis eller Hashimotos med forstørret skjoldbruskkirtel – herefter følger fjernelse/jodbehandling af skjoldbruskkirtlen med efterfølgende for lavt stofskifte.
– Det er meget vigtigt at lægen diagnosticerer stofskiftesygdommen præcist. – Det er vigtigt at holde sig for øje, at visse typer ikke nødvendigvis kræver livslang stofskiftebehandling.

Det meget brede TSH reference område

Bestemmelsen af for lavt stofskifte – alene baseret på TSH måling – har et indbygget dilemma, da det ikke anbefales at behandle nye stofskiftepatienter med mindre deres TSH er > 10 mIU/L. Det giver et subklinisk rum fra ca. 4 mIU/L til 10 mIU/L TSH.
Dette skulle sikre, at der ikke indtræffer en for tidlig behandling af patienten.
Dette dilemma stiller krav om en revurdering.

Velkendte stofskiftesymptomer

Patienten med for lavt stofskifte har en række karakteristiske symptomer:

  • træthed
  • mangel på energi
  • kuldeintolerance
  • nedsat kropstemperatur
  • vægtøgning
  • mangel på appetit
  • hårtab
  • langsom puls
  • muskelsmerter
  • forstoppelse
  • menstruationsuregelmæssigheder
  • ændring i sex-lyst og “funktion”??
  • depressivt humør

Ved en nærmere fysisk undersøgelse kan man finde følgende:

  • hævede øjenlåg
  • opdunstet ansigt
  • nedsat ansigtsudtryk
  • bleg, tør hud
  • ru/tørt hår
  • hæs stemme
  • forstørret tunge
  • langsom tale
  • langsom puls
  • afkræftede muskler
  • langsomme reflekser
Patientens symptomer overses

Mange patienter har usikre og få symptomer (på for lavt stofskifte) og hos 50% er tydelige tegn på sygdommen helt fraværende. At symptomerne i visse tilfælde også kan pege på andre sygdomme, gør det vanskeligt at fokusere. Dette har bevirket, at lægerne foretrækker et TSH mål frem for et favorabelt klinisk resultat (i form af at patienten bliver symptomfri). Man ved, at gennemsnitligt TSH alene er et usikkert mål for den individuelle patient. Det er nødvendigt at inddrage patientens fulde historie og fremtræden. Referenceværdien for TSH er baseret på et gennemsnitstal beregnet på 95% af en sund befolkning – dette sammenholdt med den individuelle TSH-referenceværdi er snæver og veldefineret (idet fT4 bliver stimuleret (øget til et sundt niveau) af TSH) – altså helt unik for hver enkel person.

De slørede stofskiftetal

I behandlingen af stofskiftepatienten med for lavt stofskifte er der flere forhold, der kan medvirke til at patientens stofskiftetal bliver set i et helt forkert lys:

  • Studier, hvor flere behandlingsgruppers stofskiftetal er blandet, danner grundlag for at fortolke een veldefineret stofskiftesygdom.
    • De historiske data forplumrer udredningen og behandlingsmålet, fordi data blandet på denne måde trækker i forskellige retninger og giver et helt forkert gennemsnitstal, som er uanvendeligt i udredningen og målsætningen for den enkelte patient.
  • Set-point
    • Det faktum at lægen overser nødvendigheden af at finde den korrekte balancerede sammenhæng mellem TSH, fT4 og fT3
  • Index of individuality
    • Når laboratorieværdierne har et lavt index of individuality er værdien usensitiv og kan ikke anvendes som behandlingsmålsætning hos hovedparten af patienterne. Alle værdierne for TSH, fT4 og fT3 har et lavt index of individuality. Det sætter måden vi i dag fortolker TSH i relief.
  • Komplekst samspil mellem TSH, deiodinase 1 og 2 og omdannelse af T4 til T3.
    • Når vi er raske sørger systemet for, at TSH ved hjælp af en feed-forward mekanisme stimulerer deiodinase 1 og 2 til at levere netop den rette (genetisk bestemte) mængde T3 fra T4. Dette holder T3 stabilt nærmest uafhængigt af T4. Denne individuelle balance sættes ud af funktion ved behandling med L-T4. Kroppen forsøger under sygdom, at bibeholde et stabilt T3 niveau, dette sker på bekostning af ændringer i forholdet mellem T3 og T4 – hvilket påvirker TSH. Der ses to forskellige billeder alt efter om patienten har fået bortopereret sin skjoldbrusskkirtel eller om patienten har autoimmun thyroiditis. Endemålet bliver dog, at der ikke er en fungerende skjoldbruskkirtel i begge tilfælde.
  • Derfor er det ikke muligt at anvende TSH reference værdier – som er tilvejebragt fra en sund befolkning – som en troværdig indikator for en enkelt persons sande skjoldbruskkirtel-status.
    • TSH kan heller ikke definere behandlingsbehovet alene eller tjene som et præcist mål for L-T4 behandling.
Man kan ikke generalisere, men der mangler individuelt patientfokus

Fordi patienternes genetisk udgangspunkt er vidt forskellige er det ikke muligt at generalisere ud fra data, der ikke er behandlet med helt nye og vigtige statistiske metoder. Når lægerne alligevel gør det, sker det mod bedre viden og det giver hos ca 20% af patienterne elendige behandlingsresultater. Det ses af den meget fastlåste situation der udspiller sig mellem patienter der stadig har symptomer på for lavt stofskifte og lægerne der behandler dem. Det er disse forventelige resultater, der kommer af at anvende uforarbejdede data. Det er på tide at gentænke udgangspunktet:

Det er blevet stadig tydeligere at et historisk eksperiment, der bygger på en dårligt funderet “one size fits all” tilgang og en overforenklet TSH-centreret metode, der anvendes til at definere en udbredt sygdom som for lavt stofskifte, har fejlet.

Det er nødvendigt at vurdere alle data på baggrund af patientens fremtoning – laboratorieværdier kan ikke bruges uden de sættes i forbindelse med patientens symptomer. At ville bagatelisere patientens symptomer og forsøge at kategorisere symptomerne som hørende til en anden gruppe sygdomme ( eller måske som en funktionel lidelse), siger en hel del om lægens oprindelige diagnose. Forarbejdet har ikke været grundigt nok!

Hvilken medicin skal vælges ved behandling af for lavt stofskifte

Hovedparten af patienterne er velbehandledet med levothyroxin, men der er omkring 20%, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Der er et problem ved kombinationsbehandling og det er L-T3’s korte halveringstid – med den følger, når man giver dagsdosis på en gang, så stiger koncentrationerne af T3 til et ufysiologisk niveau. Hvilket giver bivirkninger.
– Det er nødvendigt at lægerne anerkender, at der opstår betydelige ændringer i samspillet mellem stofskiftehormonerne, når patienten behandles med L-T4. Hvilket – hos en betydende del af patienterne – giver vedvarende negative symptomer.
– I denne gruppe patienter kan det være nødvendigt at følge en eksperimenterende kombinationsbehandling indtil patientens oprindelige set-point er fundet. (Her er det ikke nødvendigt med blodprøver, men at lytte til patienten.)

Dosis

En lang række forhold påvirker den dosis af L-T4 som patienten har behov for:

  • sygdommens årsager (ætiologi)
  • kropsvægt
  • tidspunkt for indtagelse af medicinen
  • afstand til indtagelse af måltider (nødvendig da mad påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • graviditet
  • anden medicin (- påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • hvor god er man til at passe sin medicin (compliance)
  • individuel påvirkning af medicinen – hvordan reagerer den individuelle patient på medicinen.
  • Se i øvrigt den fulde liste i artiklen – der er mange detaljer at tage i betragtning.

Der er desuden – igen – diagnosen at tage med i overvejelserne. (Hvad er udgangspunktet for behandlingen)
– Hashimotos
– Graves
– Cancer
– Alder
Desuden kan alle de forskellige underdiagnoser være med til at give forskellige reaktioner på L-T4 behandlingen.

Hvis der er et mål, der har betydning for patienten med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, er fT3 (og ikke TSH) den biokemiske indikator, der giver det bedste mål for om patienten vil opleve symptomlindring på L-T4 behandling

If anything, serum FT3 serum concentrations, but not TSH, appear to be the most useful single biochemical indicator for symptom relief in patients treated with LT4,

Derfor er det vigtigt at holde sig for øje at den nyeste forskning peger på at subklinisk for lavt stofskifte kan være et tegn på flere også positive reaktioner på patientens nuværende livssituation. Det betyder at definitionen på subklinisk for lavt stofskifte skal tolkes meget omhyggeligt. Det er nødvendigt at se på set-point og dermed det balancerede forhold mellem fT4 og TSH – referenceværdierne for TSH alene kan ikke anvendes – som er det eneste anvendelige udtryk for patientens tilstand. Der ud over vil fT3 kunne anvendes, som et udtryk for hvor effektiv patientens deiodinase aktivitet er (og dermed pege på vejen til symptomfrihed).

Hermed er vi nået til at behandlingen nu vil bevæge sig mellem over- og underbehandling indtil patientens optimale set-point er fundet (fT3 kan være en hjælpsom prøve.)

Patientens symptomer er et kapitel for sig, idet disse ofte er uspecifikke – det vil sige, de peger ikke entydigt på for lavt eller for højt stofskifte og både læge og patient skal være opmærksom på dette.
– den autoimmune proces i sig selv
– hvor ondartet er sygdommen
– sygdommen påvirker patienten (frygt for cancer)
– desuden er for lavt stofskifte belastet af en lang række symptomer som træthed og vægtøgning – som også kan være med til at pege på anden sygdom. Årsagen er vel – når lægen er sikker på diagnosen – at stofskiftehormonerne påvirker alle celler i kroppen, hvorfor over- eller underbehandling kan medføre alle mulige uspecifikke symptomer.

Bivirkninger

L-T4 behandling er et sikkert stof der ikke giver mange problemer i behandlingen af for lavt stofskifte.

L-T3 giver bivirkninger, når det gives som engangsdosis. Gives det f.eks over 3 doser på et døgn, kan man holde sig under grænsen for bivirkninger.

Fig. 1 Forskel på L-T3 givet en gang daglig (blå) og givet 3 gange daglig (grøn) (simuleret med Thyrosim). Teoretisk kan den røde linje vise grænsen mellem bivirkninger (over) og ingen bivirkninger (under)

Der foregår i dag en voldsom debat i videnskabelige kredse om hvor farligt, det er at anvende kombinationsbehandling. Det er en meget rodet diskussion, der bygger på studier, der blander forskellige diagnoser ligesom lægerne blander endogen thyrotoksikose og thyrotoksikose forårsaget af L-T4 behandling. Disse tilstande kan ikke sidestilles, idet de biokemiske billeder er forskellige. Igen kan symptomer på overbehandling indikere at dosis er for høj/ikke på vej mod patientens genetiske, unikke set-point. Det understreges at tidligere studier af kombinationsbehandling ikke er i stand til styre/guide behandlingen af den enkelte patients stofskifte.

Det er også forfatternes udgangsreplik, at behandlingen skal bringe patienten i fokus. Ligesom de peger på, at der bør udvikles en langtidsvirkende L-T3 medicin.

Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Kombinationsbehandling og dosisforhold mellem L-T4 og L-T3

Det er en spændetrøje lægerne forsøger at lægge ned over patienterne, når de ved kombinationsbehandling vil tvinge et gennemsnitligt forhold mellem dosis af L-T4 og L-T3 ned over en større gruppe af patienter.

Se på dette billede fra kilde 1: D. Gullo et al 2011
Her fremgår det tydeligt at L-T4 monoterapi af patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel forskyder værdierne, når forskerne sammenligner med raske (euthyroide) patienter.

Patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel har en meget forskellig produktionskapacitet af T3, når de får L-T4 behandling. Over 20% af disse patienter opretholder ikke de oprindelige fT3 eller fT4 niveauer på trods af, at de har normale TSH niveauer. Dette understreger, at perifer deiodinase af T4 til T3 ikke er i stand til at kompensere for den manglende T3 udskillelse fra en skjoldbruskkirtel, der er gjort inaktiv på den ene eller den anden måde.

Dette forhold kunne man så forsøge at rette op på ved at supplere med L-T3 (liothyronin). Men det er der ikke den store interesse for blandt ledende endokrinologer.

I behandlingsvejledningen fra ETA 2012 (Ref. 2) fastslås det, at behandlingen er eksperimentel, og er der ikke opnået resultater inden for 3 måneder, bør den afsluttes.

En meget væsentlig grund til denne begrænsning i anvendelsen af kombinationsbehandling er, at der mangler en overbevisende dokumentation for effekten. Desuden er det besværligt, at skulle tage/give et produkt, hvor den daglige dosis skal fordeles på to til tre daglige doser. Gives medicinen ikke på den måde får patienten hjertebanken og måske på langt sigt osteporose, men dokumentationen, disse påstande hviler på, er også usikker.

Der er ikke undersøgelser der beskriver en dynamisk og personlig behandling. I stedes udregnes på mange forskellige måder en ratio mellem L-T4 og L-T3.

Igen skal patienten tilpasse sig til behandlingen – det er ikke behandlingen der skal tilpasses til patienten.

Referencer
  1. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R (2011) Levothyroxine Monotherapy Cannot Guarantee Euthyroidism in All Athyreotic Patients. PLoS ONE 6(8): e22552. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022552
  2. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444

Lav løn, førtidspension, øget sygelighed og øget risiko for tidligere død

Uden at måle på TSH og andre laboratorieværdier kommer forskere fra Odense Universitetshospital frem til at stofskiftesygdom trækker komplicerede spor:

Lægen skal være opmærksom på, at der inden diagnosen for lavt stofskifte stilles, har patienten ofte været igennem et langvarigt udredningsforløb uden klare diagnoser. Da TSH sikkert har ligget inden for det brede referenceinterval, er der ikke taget aktion eller set på andre stofskifteværdier eller -antistoffer.

Det snigende stofskifteforløb
Ulempen ved et bredt referenceinterval og et lavt index of individuality – patienten skal gennem et langt og besværligt udredningsforløb, der udtrætter både læge og patient.

Der er fra 2012 til 2014 udgivet en række studier baseret på data fra en række danske sundhedsdatabaser. Det er tankevækkende resultater forskerne er nået frem til.

For lavt stofskifte

Lønindkomst

M. Thvilum et al. når (ref. 1) frem til at: Diagnosen – for lavt stofskifte – før man er fyldt 60 år, er forbundet med en nedsat lønindkomst og en 89% øget risiko for at komme på førtidspension.

I indledningen understreges det, hvilken byrde en stofskiftesygdom er: somatisk sygdom som hjerte/karsygdomme, diabetes 1, lungesygdomme blandt andre. Psykiske symptomer og nedsat livskvalitet følger også med. Samtidig er det også vist, at patienterne lider af problemer med at få hverdagen til at hænge sammen.

I diskussionen kommer forskerne frem til, at det er tænkeligt at utilstrækkeligt behandlet for lavt stofskifte, kan påvirke arbejdsindsatsen og dermed indkomsten.

Følgesygdomme

I et andet studie af M. Thvilum et al. (ref. 2) ser gruppen på sygdomme inden diagnosen for lavt stofskifte stilles, ligesom de kigger på sygdomme hos patienten, efter diagnosen er stillet.

Konklusionen er, at patienter, inden de får stillet diagnosen – for lavt stofskifte – , er i risiko for at blive diagnosticeret med en række andre sygdomme: hjerte/karsygdomme, lungesygdomme, diabetes type 1 og ondartede sygdomme. Efter diagnosen er stillet, viste gruppen at patienterne havde en øget forekomst af hjerte/karsygdomme, lungesygdomme og diabetes type 1. Dette er i overensstemmelse med andre studier og afspejler stofskiftehormonernes vigtige rolle i alle organer.

Psykisk sygdom

I et tredje studie af M. Thvilum et al. (ref 3.) undersøger forskerne risikoen for psykisk sygdom. Konklusionen er den samme som i studiet ovenfor: Personer med for lavt stofskifte har en øget risiko for at få en psykisk diagnose og blive behandlet med antidepressiva, antipsykotika og anxiolytika (angstdæmpende medicin) både før og efter diagnosen – for lavt stofskifte – er blevet stillet.

Dødelighed

I et fjerde studie af M. Thvilum et al. (ref. 4) dokumenterer gruppen, at der hos patienter med for lavt stofskifte ses en øget dødelighed, som kan sættes i forbindelse med følgesygdommene nævnt i det foregående afsnit (hjerte/karsygdomme, lungesygdomme og diabetes type 1). Det er ikke muligt i disse studier at inddrage data om stofskiftetallene hos patienterne.

For højt stofskifte

Sygelighed

F. Brandt et al. (ref. 5) har undersøgt sygelighed før og efter diagnosen – for højt stofskifte – blev stillet og konklusionen er klar: Vi viser, at der er en signifikant øget sygdomsbelastning både før og efter diagnosen stilles.

Dødelighed

I et andet studie af F. Brandt et al. (ref. 6) undersøger gruppen risikoen for at dø som følge af for højt stofskifte. Gruppen konkluderer: For højt stofskifte kan sættes i forbindelse med en øget dødelighed, der ikke har sammenhæng til følgesygdomme. Når der ses på tallene for tvillinger, antyder resultatet, at der er en genetisk forbindelse mellem for højt stofskifte og dødelighed.

Mine kommentarer

Der er ingen tvivl om at udredning af stofskiftesygdom er kompliceret. Det stiller særlige krav til lægen.

Dilemmaet

Lægen står i den situation at langt de fleste patienter, der skal udredes for stofskiftesygdom, hurtigt opnår gode resultater med levothyroxin ved lavt stofskifte eller thiamazol, methimazol eller propylthiouracil ved for højt stofskifte – patienten har det godt og fungerer normalt.

Men de resterende patienter gennemgår et langvarigt udredningsforløb, hvor lægen forsøger at finde årsagen til patientens symptomer. Patientens journal begynder langsomt – men sikkert – at blive tykkere, og lægen sender patienten fra den ene specialist til den anden.

Set-point

TSH tages flere gange, men ligger inden for referenceområdet, så der tages ikke yderligere prøver. Det sker først, når patienten bliver syg af for højt eller for lavt stofskifte. I den mellemliggende periode har patienten – langsomt men sikkert – fjernet sig fra sit oprindelige set-point og har fået det tiltagende værre.

Er der andre udredningsmuligheder

De refererede studier sætter et kraftigt spørgsmålstegn ved den nuværende behandling – giver den rent faktisk det ønskede resultat – tilfredse og livsduelige personer? Hvad kan der gøres for at nå frem til et bedre resultat? Der er for mig at se ingen tvivl om, at samarbejde, hvor også patientens symptomer inddrages, er vejen frem. Ligesom der skal findes en udredning, der hurtigere finder frem til, om patienten har for lavt stofskifte. Selv om TSH ligger inden for referenceintervallet, kan patienten udvise symptomer som peger på skævheder i T4 og T3.

  1. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Thomas Heiberg Brix, Laszlo Hegedüs, Hypothyroidism Is a Predictor of Disability Pension and Loss of Labor Market Income: A Danish Register-Based Study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 99, Issue 9, 1 September 2014, Pages 3129–3135, https://doi.org/10.1210/jc.2014-1407
  2. Thvilum M, Brandt F, Almind D, Christensen K, Brix TH, et al. (2013) Type and Extent of Somatic Morbidity before and after the Diagnosis of Hypothyroidism. A Nationwide Register Study. PLoS ONE 8(9): e75789. doi:10.1371/journal.pone.0075789
  3. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Thomas Heiberg Brix, and Laszlo Hegedüs.Thyroid.May 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2013.0555
  4. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Laszlo Hegedüs, Thomas Heiberg Brix, Excess Mortality in Patients Diagnosed With Hypothyroidism: A Nationwide Cohort Study of Singletons and Twins, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 98, Issue 3, 1 March 2013, Pages 1069–1075, https://doi.org/10.1210/jc.2012-3375
  5. Brandt F, Thvilum M, Almind D, Christensen K, Green A, et al. (2013) Morbidity before and after the Diagnosis of Hyperthyroidism: A Nationwide Register-Based Study. PLoS ONE 8(6): e66711. doi:10.1371/journal.pone.0066711
  6. Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Anders Green, Thomas Heiberg Brix, Laszlo Hegedüs, Excess Mortality in Hyperthyroidism: The Influence of Preexisting Comorbidity and Genetic Confounding: A Danish Nationwide Register-Based Cohort Study of Twins and Singletons, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 97, Issue 11, 1 November 2012, Pages 4123–4129, https://doi.org/10.1210/jc.2012-2268

5-10% har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

Dette kontante udsagn kan findes i “2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism” (ref. 1). Udsagnet bygger på meget få studier, og forfatterne fastslår da også i afsnittet om: “behov der ikke er opfyldt”, at: “… dog er der kun få kontrollerede studier, der har undersøgt utilfredshed og vedvarende symptomer kvantitativt”.

Så det er, trods den kontante udmelding, stadig et udsagn, der skal tages med et vist forbehold, for det er yderst begrænset, hvad lægerne ved (præcist) om dette for patienterne så indgribende problem.

I 2014 udgiver Biondi og Wartofsky et meget grundigt review (ref. 2), hvor de kommer frem til, at ca 15% stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – i øvrigt baseret på de samme kilder som lå til grund for udsagnene i vejledningen fra ETA 2012.

De 2-4 kilder, der henvises til i begge artikler, har særligt fokus på psykologiske/psykiatriske symptomer.
Saravanan et al. (ref. 3) nævner, at der er en betydende gruppe med vedvarende symptomer, selv om TSH er i referenceområdet, og at ca. en tredjedel har laboratorieværdier, der ligger uden for referenceområdet (de er over- eller underbehandlede).

Samme gruppe påpeger i et andet studie (ref. 4) at: “Set i lyset af det store antal patienter, der behandles med levothyroxin, mener vi at disse forskelle (i fht. kontrolgruppen), selv om de ikke er store, kan medvirke til et psykologisk ubehag hos et betydende antal personer”. (In view of the large numbers of people on thyroxine replacement, we believe that these differences, although not large, could contribute to significant psychological morbidity in a substantial number of individuals.)

Det norske HUNT studie (ref. 5) slår fast, at der er en øget risiko for angst og depression i den gruppe, der blev behandlet med levothyroxin. (In this community-based population study, there was first evidence of a different relationship between depression and anxiety and thyroid function between subjects on T4 and not on T4 in the same cohort, as well as confirmation of a higher prevalence of depression and anxiety symptoms in those on T4. Although higher TSH levels have either no or an inverse association with depression and anxiety in the general population, a positive relationship is seen in patients on T4.)

Det sidste studie, der nævnes, er Wekking et al. (ref. 6), som fremhæver de samme symptomer – som de øvrige studier – med et lidt andet ordvalg, nemlig, at patienter ikke vender tilbage til de neurokognitive og psykologiske resultater, de havde inden de blev syge på trods af, at de er på levothyroxin. (The results of this study suggest that neurocognitive functioning as well as psychological well-being may not be completely restored in patients with hypothyroidism, despite T4 treatment.)

Der er lige offentliggjort et nyt studie, hvor forfatterne på baggrund af forskellige studier nævner, at 15-20% af levothyroxin behandlede patienter, stadig har symptomer på for lavt stofskifte. (ref. 6)

Så det er stadig et åbent spørgsmål, hvor mange der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Og det er også uinteressant.

Konklusionen er, at der er en gruppe af patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – og det er udgangspunktet. Den kloge læge eller endokrinolog vil derfor hæfte sig ved omfanget af over- eller underbehandling og arbejde hen mod at ændre de generende hypo- eller hyperthyroide symptomer. Metoden kunne være at finde frem til patientens unikke set-point.

Referencer:
  1. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444
  2. Bernadette Biondi, Leonard Wartofsky, Treatment With Thyroid Hormone, Endocrine Reviews, Volume 35, Issue 3, 1 June 2014, Pages 433–512, https://doi.org/10.1210/er.2013-1083
  3. Saravanan P, Chau W-F, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM: Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol 2002; 57: 577–585.
  4. Ponnusamy Saravanan, Theo J. Visser, Colin M. Dayan, Psychological Well-Being Correlates with Free Thyroxine But Not Free 3,5,3′-Triiodothyronine Levels in Patients on Thyroid Hormone Replacement, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 91, Issue 9, 1 September 2006, Pages 3389–3393, https://doi.org/10.1210/jc.2006-0414
  5. Panicker, V. , Evans, J. , Bjøro, T. , Åsvold, B. O., Dayan, C. M. and Bjerkeset, O. (2009), A paradoxical difference in relationship between anxiety, depression and thyroid function in subjects on and not on T4: findings from the HUNT study. Clinical Endocrinology, 71: 574-580. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03521.x
  6. Maisha Freeman, Georges A. Adunlin, Candice Mercadel, Sara Danzi, Irwin Klein, 2019, Hypothyroid Symptoms in Levothyroxine-Treated Patients. INNOVATIONS in pharmacy. DOI: https://doi.org/10.24926/iip.v10i3.2026