Den norske forsker AM Bjerkreim har for nylig forsvaret sin PhD afhandling. Der findes i afhandlingen et norsk resume, der dækker de vigtigste konklusioner fra studierne. Disse studier viser at L-T3 behandling er en godt alternativ til patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Et af studierne har jeg tidligere omtalt.
Det understreges at disse studier er preliminære og bør danne grundlag for stærkere studier.
Det er efterhånden velkendt at T4 omdannes af deiodinase til det aktive hormon T3. Museforsøg har demonstreret at mus mangler evnen til at udnytte levothyroxin. Dette fænomen er ikke beskrevet hidtil hos mennesker. Derfor sattte denne forskregruppe sig for at undersøge hvordan det forholder sig hos mennesker. Ref. 1 Målet med undersøgelsen var at identificere patienter, der ikke udnytter på levothyroxin. Desuden ønskede forskerne at finde laboratorieværdier der kunne vise at patienten har dette problem.
Forskerne udvalgte patienter med for lavt stofskifte, der havde forhøjede TSH værdier på trods af levothyroxindoser der var ved at give enten kliniske eller biokemiske tegn på for højt stofskifte. De målte følgendende værdier:
| 18 patienter | Niveau | Referenceområde |
| TSH | 15,5 +/- 4,7 mU/l | 0,4 – 4,5 mU/l |
| fT4 | 20,8 +/- 2,4 pmol/L | 9 – 20,6 pmol/L |
| TSH/fT4 ratio | 0,74 +/-0,25 | 0,03 – 0,13 |
| Euthyroid/øget TSH stadie | ||
| Ratio | Niveau | Referenceområde |
| T3/T4 | 9,2 +/- 2,4 | 11,3 – 15,3 |
| T3/rT3 | 2,5 +/- 1,4 | 7,5 – 8,5 |
| rT3/T4 | 0,6 +/- 0,2 | 0,43 – 0,49 |
Derfor konkluderer forskerne at hos mennesker karakteriseres RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin) af påført for højt stofskifte (thyrotoksikose) OG en FORHØJET TSH/fT4 ratio. I gruppen Euthyroid/øget TSH stadie, afsløres dette af den nedsatte T3/T4 og T3/rT3 og den øgede rT3/T4.
Med dette redskab vil lægerne være i stand til på et bedre grundlag at overveje at give kombinationsbehandling (levothyroxin og liothyronin, eller thyroid) målrettet disse patienter.
Hoermann et al. har gennemgået to tidligere studier, med henblik på at afdække, hvordan patienter behandlet med L-T4 reagerer. (Ref. 1)
Udgangspunktet er den store gruppe patienter, der stadig har symptomer på trods af behandling med levothyroxin (L-T4). Ved at afdække de patientspecifikke reaktioner på L-T4 behandling kan flere patienter opnå en bedre livskvalitet. Målet, med denne analyse af tidligere studier, var at finde de forskelligartede reaktioner, uafklarede sammenhænge (confounders) og skjulte mønstre, der viser sig i (blandede) patientgrupper på L-T4 behandling.
Ved at anvende en række avancerede statistiske metoder, bliver forskerne i stand til at vurdere resultaterne mere professionelt, idet patientgrupperne fremstår tydeligere og resultaterne er pålidelige.
Ligevægten mellem serumkoncentrationerne af TSH, fT4 og fT3 blev gennemgået for hver af sygdomsgrupperne (godartet struma, autoimmun thyroidit og kræft i skjoldbruskkirtlen), hvilket viste et komplekst, interaktivt reaktionsmønster.
I gruppen, behandlet for kræft i skjoldbruskkirtlen, viste resultaterne, at der var signifikante biokemiske forskelle blandt deltagerne. Dette indikerede, at hver patient havde et distinkt/præcist biokemisk mønster, og at der ikke kunne findes et fælles mønster blandt disse patienter. Mønstrene i patientgruppen kunne klart adskilles fra et tilfældigt mønster, og det viste sig desuden, at vedvarende symptomer kunne sættes i direkte relation til serum fT3 – men der var ingen sammenhæng til hverken fT4 eller TSH!
Blandt 25 patienter, ændrede symptombilledet sig fra “ingen symptomer” til at de fik “hyperthyroide symptomer”, mens fT3 forblev inden for referenceområdet, mens der viste sig markante biokemiske forskelle mellem konsultationerne (i forhold til udgangspunktet?)
Studiet viste betragtelige intra-individuelle sammenfald, som forekom i de biokemiske og symptomatiske reaktioner på L-T4 behandling, hvilket antyder, at der statistisk set kan demonstreres sygdomsgrupper på flere niveauer. Afdækningen af de individuelle forskelle i det gennemsnitlige behandlingsrespons fremhæver herved kliniske undergrupper – inden for et vilkårligt patientpanel – der adskiller sig fra hinanden. Ved at gennemføre veltilrettelagte, større kliniske forsøg vil man kunne fokusere på de terapeutiske behov hos de enkelte patienter.
1. L-T4 behandling blev før styret af patientens symptomer, lægen gav medicin til symptomerne forsvandt (Ref. 2). Doserne var dengang højere end de siden blev. I dag styres behandlingen af biokemiske parametre primært TSH.
Dette skift har medført en øget utilfredshed med behandlingsresultaterne blandt patienterne.
2. Det er interessant, at forskerne – i det ene af studierne – taler med patienterne om patienternes symptomer, baseret alene på patienternes input – uden indblanding fra lægen. Desuden er det interessant at symptomerne herefter kategoriseres som tegn på:
På den måde kan lægerne afgøre om patienten er over- eller underbehandlet. Dosis blev herefter justeret i forhold til symptomerne!
3. Forskerne beskriver sammenhængene mellem TSH, fT4 og fT3 og demonstrerer, at der ses en TSH-afhængig og en fT4-justeret fT3-respons i hver behandlingskategori.
Dette betyder, at der er et tæt samspil mellem stofskiftehormonerne i de enkelte behandlingskategorier og der ses markante og individuelle forskydninger i værdierne, som vil kunne give negative reaktioner, når disse værdier fjerner sig fra den enkelte persons oprindelige set-point.
Ved at anvende en anden statistisk model kunne fT3 koncentrationerne bruges til, i forhold til de forskellige behandlingskategorier, at forudsige det kombinerede resultat for fT4 og TSH – brugt som erstatninger for setpoints.
4. Når man ser på forskellene mellem fT3 målingerne, når patienten havde symptomer eller ikke havde symptomer, viser der sig en stor mangfoldighed, når man ser på den enkelte patients start- og slutniveauer (af fT3) og de respektive afstande på de to niveauer. Se figuren her
5. Der var en klar sammenhæng mellem symptomer og koncentrationen af fT3.
6. De enkelte patienter i undersøgelsen danner ikke tilfældige behandlingskategorier og det er muligt sikkert at adskille dem. Det har stor betydning i tolkningen af resultaterne, så æbler og bananer ikke bliver blandet med det resultat, at de blandede behandlingskategoriers resultater skjuler den enkelte behandlingskategoris resultater. Det vil alt andet lige give urigtige informationer til skade for behandlingen af patienten. Her er det muligt, i figuren til venstre, at se forskellene i de tre behandlingskategorier
7. I gruppen af patienter behandlet med suppressive L-T4 doser, kunne man se, at der var en klar sammenhæng mellem fT3 og enten hypo- eller hyperthyroide symptomer. Desuden indtastede forskerne patienternes data, og der var meget stor forskel mellem stofskifteniveauerne, når de var symptomfri og når de havde symptomer – desuden var der meget stor spredning mellem disse punkter – i behandlingsgruppen.
Disse resultater understreger, at det ikke er muligt (meningsfuldt) at benytte et gennemsnitligt tal/reference interval, når den enkelte patient skal behandles. Det er nødvendigt at finde den individuelle persons helt unikke sammensætning af TSH, fT4 og fT3.
Underligt at det er så svært at forstå.
Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK
Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))
Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.
Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)
Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.
Vender vi så blikket mod studier af kombinationsbehandling vil vi kunne finde studier, der viser et andet mønster.
I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).
Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.
Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.
Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)
Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).
Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)
Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.
Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.
Udviklingen i behandlingsanbefalinger for for lavt stofskifte fra American Thyroid Association (ATA) guidelines:
Kombinationsbehandlig anbefales IKKE – på grund af risiko for plasmavariationer og overdosering.
Monoterapi med levothyroxin anbefales som udgangspunkt. Der eksisterede på det tidspunkt ikke dokumentation for anbefaling af brug at syntetisk T3. Behandling med naturligt stofskiftehormon (som Erfa Thyroid fra Canada og Thyreoid fra Glostrup) frarådes.
Monoterapi med levothyroxin anbefales som udgangspunkt. Det anerkendes at patienter i behandling med levothyroxin ikke alle opnår normaliserede T3 niveauer. Der kan forsøges at gives kombinationsbehandling med syntetisk T3. Det påpeges, at der er patienter, der har gavn af kombinationsbehandling enten med levothyroxin/liothyronin eller naturligt stofskiftehormon (som Erfa Thyroid fra Canada og Thyreoid fra Glostrup).
Hele kilden er meget interessant og påpeger nogle af de muligheder, der tegner sig for behandling af for lavt stofskifte i fremtiden. Desuden påpeger kilden, at de europæiske guidelines går i samme retning.
