Tag Archives: levothyroxin

Lider du af RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin)?

Det er efterhånden velkendt at T4 omdannes af deiodinase til det aktive hormon T3. Museforsøg har demonstreret at mus mangler evnen til at udnytte levothyroxin. Dette fænomen er ikke beskrevet hidtil hos mennesker. Derfor sattte denne forskregruppe sig for at undersøge hvordan det forholder sig hos mennesker. Ref. 1 Målet med undersøgelsen var at identificere patienter, der ikke udnytter på levothyroxin. Desuden ønskede forskerne at finde laboratorieværdier der kunne vise at patienten har dette problem.

Forskerne udvalgte patienter med for lavt stofskifte, der havde forhøjede TSH værdier på trods af levothyroxindoser der var ved at give enten kliniske eller biokemiske tegn på for højt stofskifte. De målte følgendende værdier:

  • Ved starten af studiet blev ratio for
  • TSH/fT4 målt,
  • Ved opfølgningen blev følgende ratioer målt:
  • T3/T4,
  • rT3/T4
  • T3/rT3 og sammenlignet med ratioer fra patienter, der havde stofskiftehormonreceptor (THRB) mutationer.
18 patienterNiveauReferenceområde
TSH15,5 +/- 4,7 mU/l0,4 – 4,5 mU/l
fT420,8 +/- 2,4 pmol/L9 – 20,6 pmol/L
TSH/fT4 ratio0,74 +/-0,250,03 – 0,13
  • Selv om forskerne øgede levothyroxindosis forblev TSH forhøjet. Da forskerne nedsatte dosis, for at undgå symptomer på for højt stofskifte, steg TSH igen.
Euthyroid/øget TSH stadie
RatioNiveauReferenceområde
T3/T49,2 +/- 2,411,3 – 15,3
T3/rT32,5 +/- 1,47,5 – 8,5 
rT3/T40,6 +/- 0,20,43 – 0,49
  • Tallene indikerer at der er en nedsat omsætning af T4 til det aktive T3
  • Disse tal havde hverken forbindelset til serum – T4 eller RTH patienter.Ligesom de genetiske tests var normale!

Derfor konkluderer forskerne at hos mennesker karakteriseres RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin) af påført for højt stofskifte (thyrotoksikose) OG en FORHØJET TSH/fT4 ratio. I gruppen Euthyroid/øget TSH stadie, afsløres dette af den nedsatte T3/T4 og T3/rT3 og den øgede rT3/T4.

Med dette redskab vil lægerne være i stand til på et bedre grundlag at overveje at give kombinationsbehandling (levothyroxin og liothyronin, eller thyroid) målrettet disse patienter.

Reference:
  1. Mrs. Nerea Lacámara, Dr. Beatriz Lecumberri, Dr. Beatriz Barquiel, Dr. Arancha Escribano Muñoz, Ms. Isabel González-Casado, Dr. Cristina Alvarez-Escolá, Mr. Fernando Aleixandre, Mr. Francisco Morales, Mrs. Rocío Alfayate, Mrs. MariaCarmen Bernal, Mrs. Raquel Miralles, Ms. Ilgin Yildirim, Dr. Ahmet Gökhan Özgen, Dr. Juan Bernal, Prof. Pere Berbel, and Dr. Jose Carlos Moreno.Thyroid.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2019.0825

Derfor vælger patienterne Thyroid

Læger har længe undret sig over at en del patienter vælger at blive behandlet med Thyroid fremfor med levothyroxin. En gruppe amerikanske forskere har set flere stofskiftefora igennem og vurderet de væsentligste årsager til patienternes valg. (Ref 1.) De så på 673 personerns mening om Thyroid i forhold til levothyroxin. I 46% af tilfældene var det oprindeligt lægen der opfordrede patienten til at skifte til Thyroid. Der var flere grunde til at skifte fra levothyroxin til Thyroid: Ingen forbedring af symptomerne på levothyroxin behandlingen blev rapporteret af 58% af de undersøgte, 22% oplevede bivirkninger at levothyroxinbehandlingen.

81% af patienterne vurderede behandlingen til at være moderat til overvejende mere effektiv. 77% vurderede Thyroid til at være mere effektiv end den tidligere behandling. De hyppigst nævnte fordele ved at anvende Thyroid var i 56% at tilfældene forbedringer i symptomerne, og en ændring af det generelle velbefindende i 34% af tilfældene.

En femtedel angav at de have bivirkninger ved brugen af Thyroid.

Forfatterne nævner at resultaterne af deres undersøgelse igen sætter fokus på behavet for individuel behandling af for lavt stofskifte. Desuden nævnte mange patieter at de ikke blev lyttet til. Desuden var der store problemer med forsyningssikkerheden – hvilket burde kunne løses.

Dette studie peger igen på hvor vigtigt det er at samarbejde og gensidigt lytte til hinanden med henblik på at sikre den bedst mulige behandling af for lavt stofskifte

  1. Toloza, F.J.K.; Espinoza Suarez, N.R.; El Kawkgi, O.; Golembiewski, E.H.; Ponce, O.J.; Yao, L.; Maraka, S.; Singh Ospina, N.M.; Brito, J.P. Patient Experiences and Perceptions Associated with the Use of Desiccated Thyroid Extract. Medicina 2020, 56, 161.

Subklinisk for lavt stofskifte – skal det behandles?

Et nyt svensk studie har set på vores nuværende viden om subklinisk for lavt stofskifte og effekten af behandling. I grove træk følger dette studie de tidligere på området – der skal meget gode grunde til, hvis patienten skal behandles. Studiet har mange gode observationer, men holder sig til konservative konklusioner.

Konklusionen:

Hovedparten af patienter med for lavt stofskifte har en god livskvalitet. Nyere studier peger på at levothyroxin behandling af lette subkliniske tilstande sjældent påvirker kognition, vægt eller livskvalitet. Livsvarig behandling med levothyroxin bør normalt alene anvendes i manifest for lavt stofskifte. Ligger TSH >10 mIU/L er der grund til at behandle stofskiftet. I mildere tilfælde kan det bedst betale sig at anvende en “vent og se strategi” idet stofskiftet hyppigt normaliserer sig. Lægen bør være opmærksom på, at personer med både for lavt stofskifte og hjerte/karsygdom kan have udbytte af behandling. Behandling med levothyroxin kan stoppes hos patienter med mildt for lavt stofskifte, når der ikke ses nogen forbedring i patientens tilstand eller diagnosen er usikker. MEN opfølgning er nødvendig.

Vedvarende symptomer som træthed og/eller vægtøgning hos patienter, der har normale laboratorie værdier, behøver ikke alternativ stofskiftemedicin. Anden diagnose, livsstilsfaktorer eller markante begivenheder kan være den bagvedliggende årsag. (Ref. 1)

Referencer

Calissendorff J, Falhammar H. To Treat or Not to Treat Subclinical Hypothyroidism, What Is the Evidence? Medicina. 2020; 56(1):40.

Fokus i 2020

På vej ind i år 20 med stofskiftesygdom.dk er der flere vigtige temaer, der fortjener fortsat fokus.

  1. Index of individuality
    • idet læger har vist og dokumenteret at laboratorieværdierne for TSH, T4, fT4, T3 og fT3 har et meget lavt index. Det betyder, at referenceværdierne er uanvendelige i styringen af stofskiftebehandling af den enkelte patient.
  2. Patientens symptomer
    • Det er slået fast for længst at stofskiftesymptomer ikke kan anvendes til at diagnosticere sygdommen – de er alt for uspecifikke (lige som referenceværdierne for stofskiftehormonerne)
    • Når diagnosen er stillet korrekt og DER ER TALE om stofskiftesygdom, så kan patientens symptomer være med til at dirigere behandlingen i en – for den individuelle patient – rigtige retning.
  3. Set-point
    • Vi har alle et genetisk bestemt, unikt set-point. Stofskiftehormonerne har en placering og størrelse, der gensidigt påvirker hinanden. (Ved hjælp af feed-forward og feed-back mekanismer)
    • Levothyroxin-behandling ændrer dette indbyrdes forhold mellem stofskiftehormonerne, med det resultat at en betydende del af patienterne ikke er velbehandlede. (Deres stofskiftetal ligger langt fra deres set-point)
    • En årsag til dette kan være et lavt fT3, idet levothyroxin bl.a. reducerer omdannelsen af T4 til T3.
  4. Samarbejde
    • Vi må forvente, at lægen undrer sig, når patientens symptomer varer ved. Derpå – at lægen forsøger at finde årsagerne til at behandlingen ikke virker:
      • Tager patienten sin medicin regelmæssigt – skal en ugentlig dosis overvejes?
      • Optager patienten medicinen? Skal tirosint overvejes? Er der anden medicin, der interagerer med stofskiftebehandlingen?
      • Er diagnosen korrekt?
      • Eksisterer der historiske målinger af stofskiftet, som kan pege lægen i retning af patientens oprindelige set-point.
    • Vi må forvente, at patienten lytter til de råd, lægen giver, og at patienten fremfører sin viden og spørgsmål om behandlingen, med henblik på en ligeværdig udveksling af viden. Patienten skal kun samle viden om behandlingseffekter ved den sygdom, lægen har diagnosticeret hos patienten.
    • Inddrages den seneste viden om stofskiftebehandling?
  5. Inddragelse af computersimuleringer i forbindelse med behandlingen. Dette kunne være et spændende nyt element i udredningen af patienten.
    • SimThyr baseret på en omfattende matematisk viden om omsætning af stofskiftehormoner i kroppen, og hvad der antages at ske i kroppen, når man ændrer på enkelte parametre.
    • Thyrosim der kan simulere effekter af behandlingen ved at ændre på forskellige typer L-T4 og L-T3 behandling og deres optagelse.

Hvad kan vi gøre ved dette dilemma?

Dilemmaet er, at vi ved, at levothyroxin nedsætter kroppens omsætning af T4 til T3. Med det resultat at den fine, individuelle balance mellem fT4, fT3 og TSH bliver skubbet ud af balance. Patienten vil opleve vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

I en oversigt fra Clinical Thyroidology Vol. 31, No. 12 , kan man læse denne kommentar:

In view of the relatively small percentage of physicians who had read the guidelines and the low perception of this as a barrier to managing thyroid hormone replacement, it may not be surprising that many physicians used strategies that did not conform to guidelines for hypothyroidism. Arguably, the most potentially harmful of these is maintaining TSH levels below normal. There is abundant evidence that this increases the risk for adverse cardiovascular outcomes and may also negatively influence longevity. (Ref 1)

Få læger læser de vejledninger, der er udgivet om behandling af for lavt stofskifte. I det lys er det ikke underligt, at mange læger anvender strategier, der ikke følger vejledningerne. (De vælger at behandle patientens symptomer og ikke stofskiftetal). Dette medfører, at nogle læger vælger at overbehandle patienterne. Der er en omfattende dokumentation for, at denne behandling øger risikoen for alvorlige hjerte/kar sygdomme og vil kunne påvirke levealderen negativt.

I et studie af patienter, der var blevet opereret for kræft i skjoldbruskkirtlen og ikke længere havde egenproduktion af T4 og T3, viste det sig at disse patienter skulle have en let overbehandling for at opnå de samme bl.a. kolesterolværdier, som de havde før operationen. (Ref 2.)

Levothyroxin behandling kan ikke genskabe de stofskiftehormonværdier, som patienten havde inden operationen.

I en artikel, der lige er blevet offentliggjort, siger forfatterne om thyrotoksikose (Ref. 3):

Although the cardiovascular and skeletal risks of hyperthyroidism
are well documented, it should be emphasised that factitious thyrotoxicosis caused by LT4 overdose is an entity of thyrotoxicosis entirely different from endogenous hyperthyroidism. In clinical studies, the two conditions, displaying different equilibria, must not be aggregated and have to be analysed separately for the results to be informative on LT4 treatment. A failure to discriminate between subclinical and overt thyroid dysfunctions relates any study outcomes to the case mix rather than thyroid function, severely limiting the information contributed by a plethora of studies that have measured TSH only and reported on associated cardiovascular or bone risk.

Forfatterne slår fast, at det er en fejl at sammenligne konsekvenserne af for højt stofskifte hos patienter – med de patienter, der har for højt stofskifte på grund af overbehandling med levothyroxin (som det er nødvendigt, for at undertrykke visse former for cancer i skjoldbruskkirtlen).
Der ses forskellige biokemiske billeder, derfor er det ikke muligt at sige noget om konsekvenserne af overbehandling med levothyroxin, baseret på data fra patienter med for højt stofskifte.

De samme forfatteren slår fast, at der ikke er nogen læger, der har som mål at overbehandle patienten uden grund.

Derfor kan det være nødvendigt at gå andre veje f.eks. at vælge kombinationsbehandling for at undgå overbehandling. Det vil sige – finde patientens oprindelige set-point (det individuelle punkt hvor relationen mellem TSH, fT4 og fT3 er i balance).

Det er nødvendigt, at der findes en holdbar løsning i samarbejdet mellem de patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lægerne, der behandler dem.

Der er en betydende gruppe patienter, der har brug for kombinationsbehandling, så deres fT3 kan komme op på et niveau, hvor symptomerne forsvinder.

Referencer
  1. Charles H. Emerson.Clinical Thyroidology.Dec 2019.ahead of print http://doi.org/10.1089/ct.2019;31.504-508. Published in Volume: 31 Issue 12: December 9, 2019
  2. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Patienter reagerer forskelligt på behandlingen

Hoermann et al. har gennemgået to tidligere studier, med henblik på at afdække, hvordan patienter behandlet med L-T4 reagerer. (Ref. 1)

Vedvarende symptomer

Udgangspunktet er den store gruppe patienter, der stadig har symptomer på trods af behandling med levothyroxin (L-T4). Ved at afdække de patientspecifikke reaktioner på L-T4 behandling kan flere patienter opnå en bedre livskvalitet. Målet, med denne analyse af tidligere studier, var at finde de forskelligartede reaktioner, uafklarede sammenhænge (confounders) og skjulte mønstre, der viser sig i (blandede) patientgrupper på L-T4 behandling.

Patientgrupper afgrænset biokemisk

Ved at anvende en række avancerede statistiske metoder, bliver forskerne i stand til at vurdere resultaterne mere professionelt, idet patientgrupperne fremstår tydeligere og resultaterne er pålidelige.

Patientgrupper reagerer biokemisk forskelligt

Ligevægten mellem serumkoncentrationerne af TSH, fT4 og fT3 blev gennemgået for hver af sygdomsgrupperne (godartet struma, autoimmun thyroidit og kræft i skjoldbruskkirtlen), hvilket viste et komplekst, interaktivt reaktionsmønster.

Personligt biokemisk mønster

I gruppen, behandlet for kræft i skjoldbruskkirtlen, viste resultaterne, at der var signifikante biokemiske forskelle blandt deltagerne. Dette indikerede, at hver patient havde et distinkt/præcist biokemisk mønster, og at der ikke kunne findes et fælles mønster blandt disse patienter. Mønstrene i patientgruppen kunne klart adskilles fra et tilfældigt mønster, og det viste sig desuden, at vedvarende symptomer kunne sættes i direkte relation til serum fT3 – men der var ingen sammenhæng til hverken fT4 eller TSH!
Blandt 25 patienter, ændrede symptombilledet sig fra “ingen symptomer” til at de fik “hyperthyroide symptomer”, mens fT3 forblev inden for referenceområdet, mens der viste sig markante biokemiske forskelle mellem konsultationerne (i forhold til udgangspunktet?)

Index of individuality

Studiet viste betragtelige intra-individuelle sammenfald, som forekom i de biokemiske og symptomatiske reaktioner på L-T4 behandling, hvilket antyder, at der statistisk set kan demonstreres sygdomsgrupper på flere niveauer. Afdækningen af de individuelle forskelle i det gennemsnitlige behandlingsrespons fremhæver herved kliniske undergrupper – inden for et vilkårligt patientpanel – der adskiller sig fra hinanden. Ved at gennemføre veltilrettelagte, større kliniske forsøg vil man kunne fokusere på de terapeutiske behov hos de enkelte patienter.

Udpluk fra artiklen:

1. L-T4 behandling blev før styret af patientens symptomer, lægen gav medicin til symptomerne forsvandt (Ref. 2). Doserne var dengang højere end de siden blev. I dag styres behandlingen af biokemiske parametre primært TSH.

Dette skift har medført en øget utilfredshed med behandlingsresultaterne blandt patienterne.

2. Det er interessant, at forskerne – i det ene af studierne – taler med patienterne om patienternes symptomer, baseret alene på patienternes input – uden indblanding fra lægen. Desuden er det interessant at symptomerne herefter kategoriseres som tegn på:

  • for lavt stofskifte,
  • for højt stofskifte eller
  • uden relation til stofskiftet.

På den måde kan lægerne afgøre om patienten er over- eller underbehandlet. Dosis blev herefter justeret i forhold til symptomerne!

3. Forskerne beskriver sammenhængene mellem TSH, fT4 og fT3 og demonstrerer, at der ses en TSH-afhængig og en fT4-justeret fT3-respons i hver behandlingskategori.

  • (L-T4 gives i dag som et prodrug*, der omsættes til det biologisk mere aktive T3. Det er vigtigt at huske på, at omsætningen af T4 til T3 kan blive begrænset, når patienten får L-T4. Det resulterer i en manglende TSH-reguleret kontrol af T3, ændring af den faste balance mellem TSH, fT4 og fT3, samtidig med en nedgang i ratio mellem fT3 og fT4. ( Ref. 3))
    * et stof der skal omdannes, inden det har en effekt

Dette betyder, at der er et tæt samspil mellem stofskiftehormonerne i de enkelte behandlingskategorier og der ses markante og individuelle forskydninger i værdierne, som vil kunne give negative reaktioner, når disse værdier fjerner sig fra den enkelte persons oprindelige set-point.
Ved at anvende en anden statistisk model kunne fT3 koncentrationerne bruges til, i forhold til de forskellige behandlingskategorier, at forudsige det kombinerede resultat for fT4 og TSH – brugt som erstatninger for setpoints.

4. Når man ser på forskellene mellem fT3 målingerne, når patienten havde symptomer eller ikke havde symptomer, viser der sig en stor mangfoldighed, når man ser på den enkelte patients start- og slutniveauer (af fT3) og de respektive afstande på de to niveauer. Se figuren her

5. Der var en klar sammenhæng mellem symptomer og koncentrationen af fT3.

6. De enkelte patienter i undersøgelsen danner ikke tilfældige behandlingskategorier og det er muligt sikkert at adskille dem. Det har stor betydning i tolkningen af resultaterne, så æbler og bananer ikke bliver blandet med det resultat, at de blandede behandlingskategoriers resultater skjuler den enkelte behandlingskategoris resultater. Det vil alt andet lige give urigtige informationer til skade for behandlingen af patienten. Her er det muligt, i figuren til venstre, at se forskellene i de tre behandlingskategorier

7. I gruppen af patienter behandlet med suppressive L-T4 doser, kunne man se, at der var en klar sammenhæng mellem fT3 og enten hypo- eller hyperthyroide symptomer. Desuden indtastede forskerne patienternes data, og der var meget stor forskel mellem stofskifteniveauerne, når de var symptomfri og når de havde symptomer – desuden var der meget stor spredning mellem disse punkter – i behandlingsgruppen.

Disse resultater understreger, at det ikke er muligt (meningsfuldt) at benytte et gennemsnitligt tal/reference interval, når den enkelte patient skal behandles. Det er nødvendigt at finde den individuelle persons helt unikke sammensætning af TSH, fT4 og fT3.

Underligt at det er så svært at forstå.

Referencer:
  1. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2019) Functional and Symptomatic Individuality in the Response to Levothyroxine Treatment. Front. Endocrinol. 10:664. doi: 10.3389/fendo.2019.00664
  2. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Hvad kan vi bruge levothyroxin til?

Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK

Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))

Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.

Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)

levothyroxin behandling
Fig. 1. Dette viser, at patienterne fjerner sig fra det oprindelige set-point og kombinationen af fT4, fT3 og TSH rykkes mod overbehandling. (Frit efter ref 1.)

Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.

Vender vi så blikket mod studier af kombinationsbehandling vil vi kunne finde studier, der viser et andet mønster.

I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).

Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.

Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.

Effekt af kombinationsbehandling
Fig. 2. En gruppe havde effekt (2/3) – den anden gruppe (1/3) havde ikke. Mønstrene for de to resultater viser, at der måske kunne opnås et resultat for gruppen uden effekt ved at behandle denne gruppe anderledes. Frit efter ref. 4.

Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)

Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).

Kombinationsbehandling effekt

Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)

Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.

Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.

Referencer:
  1. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  2. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
  4. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Luba Freja Michaelsson, Jens Oscar Faber, Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
  5. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full
  6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2017) Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 8:364. doi: 10.3389/fendo.2017.00364

Kombinationsbehandling – viden og det vi skal undersøge

En grundig oversigtsartikel (Ref. 1) er netop udkommet (oktober 2019) og den følger i fodsporene på ETA 2012 opfølgningsartiklen.

I indledningen ridses en lang række fakta op som baggrund for at skrive artiklen:
– stofskiftesygdom burde være enkel at behandle, men 10-15% af patienterne er utilfredse med behandlingen.
– TSH har fået for stor betydning, især ved vurderingen af de vanskeligt behandlelige patienter
– Den uhensigtsmæssige konfrontation mellem patienter og endokrinologer
– Den manglende dokumentation for, at kombinationsbehandling af for lavt stofskifte virker
– L-T4 behandling er standardbehandlingen, som i øvrigt virker på den største del af patienterne
– Frygten for langtidsbivirkninger ved anvendelse af L-T3. Det er et område der skal afklares.
– Det er nødvendigt for lægerne at gøre en ekstra indsats hos den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer med henblik på at undgå overbehandling.

Forfatterne gennemgår den nuværende viden og det, der er brug for at undersøge nærmere om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Med artiklen ønsker de at sikre, at fremtidige studier på området fokuserer på det, der mangler viden om, og ridser denne viden og mangler op i en række overskrifter:

Det lægerne ved
  • Serum T4, ikke serum T3 er hovedkilden til T3 inde i cellerne:
    • Det understreges, at T4 er hovedkilden til T3, både i serum og ude i cellerne. Denne konklusion har været med til at fastholde brugen af L-T4 som monoterapi og ikke supplere med L-T3. (Antagelsen har været at kroppen selv er i stand til at danne T3 nok via deiodinase – der står for omdannelsen af T4 til T3)
    • Når der er uorden i de transportsystemer, der skal bringe T4 ind i cellerne, eller der er problemer med deiodinase, er patienten i problemer. Men forskerne er ikke sikre på, hvor mange det rammer.
    • Der er teorier fremme om, at L-T4 behandling ikke er i stand til at opretholde tilstrækkelige T3 niveauer i hjernen, og at dette kan være en årsag til, at nogle patienter stadig har symptomer trods TSH i normalområdet.
  • En del patienter er utilfredse med L-T4 monoterapi af for lavt stofskifte
    • Forfatterne slår fast, at der er en gruppe patienter, der ikke er velbehandlede på L-T4. Historisk har det været et faktum, og dengang blev patienter så sat i kombinationsbehandling med L-T3 for at sikre en bedre behandling.
    • Forskerne fremhæver, at hos en gruppe af patienter (10-15%) er L-T4 utilstrækkelig behandling, når den anvendes som monoterapi.
    • De slår ligeledes fast, at patienterne udviser en signifikant svækkelse af deres psykologiske velvære, sammenlignet med kontrolpersoner af samme køn og alder.
    • De gør en del ud af, at psykiske symptomer skal udredes, og man skal finde ud af, om de stammer fra for lavt stofskifte i hjernen. Er det ikke årsagen, skal depressionen behandles.
    • Endelig lægger forskerne op til, at fremtidige undersøgelser skal anvende de bedste metoder til at undersøge patienternes livskvalitet.
  • Antallet af patienter, der får målt deres skjoldbruskkirtelfunktion, bliver stadig flere, uden de er repræsentative for hele befolkningen.
    • Psykologiske problemer er dominerende i den patientgruppe, der får undersøgt deres stofskiftetal, selv om de ikke har for lavt stofskifte hyppigere end baggrundsbefolkningen.
    • Ligeledes finder forfatterne det problematisk, at der er en øget risiko for i denne patientgruppe at finde psykologiske problemer, der ikke nødvendigvis er forårsaget af det lave stofskifte.
    • Ved fremtidige studier er det et forhold, det er nødvendigt at tage hensyn til, så det bliver den korrekte patientgruppe (dem med dokumenteret stofskiftesygdom), man undersøger.
  • Patientens data influerer på medicineringsmønster og behandlingen fremover.
    • Forfattterne fremhæver, at patienter i dag bliver sat i behandling på et stadigt lavere TSH.
    • Dette kan have en indflydelse på fremtidige studier, idet patienter måske ikke har gavn af hverken L-T4 eller kombinationsbehandling med L-T4+L-T3, når de ligger i det subkliniske område (TSH mellem 4 og 10).
    • Derfor vil det i fremtidige undersøgelser være nødvendigt at tage TSH værdierne fra den først iværksatte behandling med i betragtning for den samlede behandlingseffekt (af kombinationsbehandling).
    • Medicinpriser kan være årsag til socialt skævt fordelte undersøgelsesgrupper, i England forhindrer f.eks. L-T3 priser mange i at få denne medicin.
    • Disse forbehold er nødvendige for at sikre, at de patienter, der udvælges til undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, ikke allerede er overbehandlede.
  • Patienter behandlet med L-T4 har ikke normal stofskiftefunktion.
    • Hos patienter behandlet med L-T4, forandrer stofskifteværdierne sig fra det oprindelige udgangspunkt. T4 stiger, og T3 ligger i referenceområdet, hvilket medfører en stigende ratio mellem T4/T3.
    • Man skal være opmærksom på, at hos patienter med subklinisk for lavt stofskifte, findes en højere deiodinaseaktivitet og dermed et højere T3 niveau. Behandles denne gruppe med L-T4 falder T3 og ratio mellem T4/T3 falder.
    • Desuden forskubber forholdet mellem TSH og fT3 sig på monoterapi med L-T4. (Tallene fjerner sig fra det oprindelige udgangspunkt).
    • Hos dyr og patienter – uden fungerende skjoldbruskkirtel – ses et øget behov for tilførsel af L-T4, når de tidligere niveauer af fT3 skal opnås. Igen skabes der en ubalance i stofskiftetallene, der hypotetisk ville kunne forværrre for lavt stofskifte i cellerne. I et studie kan disse resultater vises. (LINK)
    • Patientrettede doser af L-T4 anvendes sjældent, mens det ses at variationer i doser anvendes. Nogle patienter får usædvanligt høje doser af L-T4, og her skal lægen kigge nærmere på en række forhold:
      • ringe kompliance (tager patienten medicinen uregelmæssigt?)
      • brug af forskellige mærker af stofskiftemedicin
      • nedsat optagelse (f.eks. cøliaki)
      • interaktioner med anden medicin (f.eks. jern)
      • interaktioner med mad (f.eks. kaffe)
    • Forhold der nedsætter tilfredshed med behandlingen:
      • hyppige dosisændringer
      • mangelfulde kontroller hos lægen
  • Tiltro til TSH alene kan være problemeatisk
    • Anvendelsen af TSH som udgangspunktet for at følge behandlingen, og stille diagnosen er kommet under pres.
    • Man er ikke enige fagligt om referenceintervallet for TSH
    • Det er vist (i rotter behandlet med L-T4) at hjernen, musklerne og leveren udviser tegn på for lavt stofskifte
    • I hypothalamus hos patienter behandlet med L-T4, ser det ud til at deiodinaseaktiviteten ikke påvirkes så kraftigt (der er tilstrækkeligt T3 til rådighed), og det medfører en TSH normalisering.
    • Det er dermed usandsynligt, at TSH afspejler TSH niveauerne i hele kroppen.
    • Der er forskel på befolkningens referenceinterval og den enkelte patients referenceinterval – og det er en anke fra forskerne, at patienter bliver behandlet efter befolkningens referenceinterval hvilket ikke (nødvendigvis) svarer til personens referenceinterval
    • Dette forhold bør undersøges mere i detaljer, så det er muligt at sikre en behandling, der stræber mod at ramme patientens oprindelige set-point
  • De nuværende L-T3 behandlingsstrategi genskaber ikke T3 niveauer der ses hos euthyroide personer
    • L-T3 behandling giver ufysiologiske T3 værdier og afspejler ikke raske personers T3 niveau over et døgn.
    • Forskere arbejder på at fremstille en slow-release L-T3 tablet, og den vil muligvis kunne gøre det lettere at sætte patienter i kombinationsbehandlig, med færre bivirkninger.
    • Som i Behandlingsvejledningen fra ETA 2012 tager forfatterne fat i en diskussion om forholdet mellem L-T4 og L-T3 og ender på det samme resultat. De har dog en væsentlig pointe, nemlig at det ofte vil være vanskeligt med de tabletstyrker, der er af L-T3, at ramme disse forhold nogenlunde præcist.
    • For at sikre gode undersøgelser skal man ikke gentage den fejl, der blev begået i en af de tidligere studier, nemlig at give meget høje L-T3 doser. I dette studie foretrak patienterne monoterapi fordi kombinationsbehandlingen gav mange ubehagelige bivirkninger.
  • Der ses ikke overbevisende effekt af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 sammenlignet med L-T4 monoterapi.
    • Mange studier har ikke kunnet demonstrere at kombinationsbehandling er bedre end monoterapi med L-T4.
    • MEN nogle studier viser en klar patientpræference for kombinationsbehandling.
    • Det vi ser som overbehandling, er måske et tegn på den ufysiologiske effekt L-T3 har, især når dosis gives på en gang?
    • En professionel tilgang til symptomscore og et meget stort studie, der kan håndtere specifikke patientundergrupper, ville formentlig kunne vise, at der er positive effekter af kombinationsbehandling.
Det lægerne skal undersøge
  • Serum TSH kan hovedsageligt være bestemt af cirkulerende T4 – ikke af T3
    • Lægerne har i dag en sikker viden om at stofskiftehormonerne påvirker TSH. Der mangler sikker viden om, hvor meget T4 og T3 påvirker TSH.
    • Forskerne antager, at det især er T4, der påvirker TSH, og når lægen behandler med L-T4 ændres forholdet mellem T4 og T3 på en måde så patienten lettere bliver overbehandlet.
    • Det skal undersøges, hvordan T4 og T3 påvirker TSH.
  • Måske har den korttidsvirkende L-T3 en uforholdsmæssig effekt på TSH?
    • L-T4 har en lang halveringstid og påvirker ikke variationen af T3 mærkbart.
    • Når man giver L-T3, selv fordelt tre gange dagligt, er der markante variationer i T3.
    • Disse variationer kan måske være en årsag til at TSH bliver undertrykt/supprimeret.
  • Betydningen af cirkulerende T3 er usikker.
    • T3 i blodbanen spiller måske en anden rolle end T4.
      1. Hos patienter med alvorligt for lavt stofskifte holdes T3 inden for reference intervallet.
      2. Ved akut sygdom falder T3, mens T4 bibeholdes eller stiger.
      3. Børn under 7 år har T3 værdier højere en voksnes referenceværdier men et normalt TSH.
      4. Der er sammenhæng mellem T3 og et øget BMI. Børn med højere T3 bliver hurtigere pubertetsmodne.
    • Øget fedtmasse øger T3
    • Forskerne påpeger, at på denne baggrund har T3 snarere en betydning ved at signalere om sundhed og næringstilstand til hjernen. (Og ikke en kilde til T3 for kroppen)
  • Værdien af SNPS for at forudsige hvilke patienter, der vil have gavn af kombinationsterapi, er usikker.
    • Ændringer i gener både i forbindelse med deiodinase og med transport tyder på, at der er en vis effekt, men det har været vanskeligt at gentage forsøgene, så de har givet et overbevisende resultat.
    • Et studie har vist, at mutationer i transportgener kan gøre at patienterne foretrækker kombinationsbehandling – men også disse studier har store begrænsninger.
    • Et nyt forskningsområde ser på omdannelsesstoffer (metabolitter), der udskilles til blodbanen – nogle af disse kan være med til at give en ide om stofskiftehormoners effekt ude i vævene. Effekten af fT4 er blevet undersøgt, men man ikke har set studier om effekten af fT3.
    • Dette forskningsområde bør opprioriteres, idet biomarkører for stofskiftet kan være med til at give en objektiv indsigt i behandlingseffekten.
  • Der er begrænsede data om sikkerhedsprofilen ved langtidsbehandling med L-T3.
    • Der er få studier, der ser på langtidseffekter af L-T3 behandling. Det, lægerne er bekymret for, er især hjerte/kar sygdom, osteoporose og angst. Dette er ikke vist i et stort studie – men lægerne vil gerne have disse resultater bekræftet i andre tilsvarende studier.
Referencer:
  1. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full

Levothyroxin efter radiojodbehandling af Graves

M. Ito et al. har udgivet et spændende studie om levothyroxin behandling af patienter, der havde Graves og blev behandlet med radiojod. (Ref 1)

Konklusion: Hos de fleste patienter, behandlet med radiojod, svarer stofskiftehormonernes sammensætning til det, der ses hos patienter, der har fået bortopereret skjoldbruskkirtlen. Når patienten skal opnå normale fT3 værdier, er det nødvendigt at undertrykke TSH mildt.

Conclusions: Serum thyroid hormone balance in most patients on LT4 after radioiodine treatment for Graves’ disease was similar to that in athyreotic patients on LT4. Mild TSH suppression with LT4 is needed to achieve normal fT3 levels in such patients.

  1. Mitsuru Ito, Motoki Kawasaki, Hirosuke Danno, Kazuyoshi Kohsaka, Tomohiko Nakamura, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Toshihiko Kasahara, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura, and Akira Miyauchi. Serum Thyroid Hormone Balance in Levothyroxine Monotherapy-Treated Patients with Atrophic Thyroid After Radioiodine Treatment for Graves’ Disease. Thyroid.Oct 2019.ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2019.0135

5-10% har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

Dette kontante udsagn kan findes i “2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism” (ref. 1). Udsagnet bygger på meget få studier, og forfatterne fastslår da også i afsnittet om: “behov der ikke er opfyldt”, at: “… dog er der kun få kontrollerede studier, der har undersøgt utilfredshed og vedvarende symptomer kvantitativt”.

Så det er, trods den kontante udmelding, stadig et udsagn, der skal tages med et vist forbehold, for det er yderst begrænset, hvad lægerne ved (præcist) om dette for patienterne så indgribende problem.

I 2014 udgiver Biondi og Wartofsky et meget grundigt review (ref. 2), hvor de kommer frem til, at ca 15% stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – i øvrigt baseret på de samme kilder som lå til grund for udsagnene i vejledningen fra ETA 2012.

De 2-4 kilder, der henvises til i begge artikler, har særligt fokus på psykologiske/psykiatriske symptomer.
Saravanan et al. (ref. 3) nævner, at der er en betydende gruppe med vedvarende symptomer, selv om TSH er i referenceområdet, og at ca. en tredjedel har laboratorieværdier, der ligger uden for referenceområdet (de er over- eller underbehandlede).

Samme gruppe påpeger i et andet studie (ref. 4) at: “Set i lyset af det store antal patienter, der behandles med levothyroxin, mener vi at disse forskelle (i fht. kontrolgruppen), selv om de ikke er store, kan medvirke til et psykologisk ubehag hos et betydende antal personer”. (In view of the large numbers of people on thyroxine replacement, we believe that these differences, although not large, could contribute to significant psychological morbidity in a substantial number of individuals.)

Det norske HUNT studie (ref. 5) slår fast, at der er en øget risiko for angst og depression i den gruppe, der blev behandlet med levothyroxin. (In this community-based population study, there was first evidence of a different relationship between depression and anxiety and thyroid function between subjects on T4 and not on T4 in the same cohort, as well as confirmation of a higher prevalence of depression and anxiety symptoms in those on T4. Although higher TSH levels have either no or an inverse association with depression and anxiety in the general population, a positive relationship is seen in patients on T4.)

Det sidste studie, der nævnes, er Wekking et al. (ref. 6), som fremhæver de samme symptomer – som de øvrige studier – med et lidt andet ordvalg, nemlig, at patienter ikke vender tilbage til de neurokognitive og psykologiske resultater, de havde inden de blev syge på trods af, at de er på levothyroxin. (The results of this study suggest that neurocognitive functioning as well as psychological well-being may not be completely restored in patients with hypothyroidism, despite T4 treatment.)

Der er lige offentliggjort et nyt studie, hvor forfatterne på baggrund af forskellige studier nævner, at 15-20% af levothyroxin behandlede patienter, stadig har symptomer på for lavt stofskifte. (ref. 6)

Så det er stadig et åbent spørgsmål, hvor mange der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Og det er også uinteressant.

Konklusionen er, at der er en gruppe af patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – og det er udgangspunktet. Den kloge læge eller endokrinolog vil derfor hæfte sig ved omfanget af over- eller underbehandling og arbejde hen mod at ændre de generende hypo- eller hyperthyroide symptomer. Metoden kunne være at finde frem til patientens unikke set-point.

Referencer:
  1. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444
  2. Bernadette Biondi, Leonard Wartofsky, Treatment With Thyroid Hormone, Endocrine Reviews, Volume 35, Issue 3, 1 June 2014, Pages 433–512, https://doi.org/10.1210/er.2013-1083
  3. Saravanan P, Chau W-F, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM: Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol 2002; 57: 577–585.
  4. Ponnusamy Saravanan, Theo J. Visser, Colin M. Dayan, Psychological Well-Being Correlates with Free Thyroxine But Not Free 3,5,3′-Triiodothyronine Levels in Patients on Thyroid Hormone Replacement, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 91, Issue 9, 1 September 2006, Pages 3389–3393, https://doi.org/10.1210/jc.2006-0414
  5. Panicker, V. , Evans, J. , Bjøro, T. , Åsvold, B. O., Dayan, C. M. and Bjerkeset, O. (2009), A paradoxical difference in relationship between anxiety, depression and thyroid function in subjects on and not on T4: findings from the HUNT study. Clinical Endocrinology, 71: 574-580. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03521.x
  6. Maisha Freeman, Georges A. Adunlin, Candice Mercadel, Sara Danzi, Irwin Klein, 2019, Hypothyroid Symptoms in Levothyroxine-Treated Patients. INNOVATIONS in pharmacy. DOI: https://doi.org/10.24926/iip.v10i3.2026