Tag Archives: lavt stofskifte

Patientens komplekse behov og de begrænsede muligheder

Med udgangspunkt i, at der stadig er en gruppe patienter, der ikke er tilfredse med deres levothyroxin (L-T4) monoterapi, leverer Hoermann et al. en grundig og præcis oversigtsartikel om udfordringerne ved dagens behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)

Omdannelsen af T4 til T3 ændres når patienten får L-T4 behandling.

  • Dette bevirker et tab af den TSH-styrede kontrol af T3,
  • ændring af den forbundne balance mellem serumkoncentrationer af TSH, fT4 og fT3 og
  • en reduceret fT3:fT4 ratio.

Derfor kan TSH ikke sikkert anvendes til at styre stofskiftebehandlingen.

Hvad skal ændres fremover i undersøgelser:

  • Individuelle set points, defineret på særlige betingelser, bør udgøre nødvendige biokemiske mål, der skal testes klinisk,
  • desuden skal der være et øget fokus på patientens kliniske symptomer
  • der skal findes markører for stofskiftehormonstatus i vævene.
  • Det er vigtigt at være opmærksom på, at når man anvender statistiske data, der er etableret ved at sammenlægge resultater fra forskellige behandlingsgrupper, kan man ikke uden videre anvende disse data når man behandler individuelle patienter. (Det er nødvendigt at separere de forskellige behandlingsgruppers resultater og sammenligne disse med den enkelte patients data)

I indledningen stilles tre centrale spørgsmål :

  • Hvornår har en person behandlingskrævende for lavt stofskifte?
  • Hvilken dosis er passende? ( – hormoner kræver variable doser tilpasset den enkelte patients behov.)
  • Hvilken behandling er den bedste? (L-T4 substituerer ikke T3)

Desuden er det vigtigt at fastslå hvilken præcis diagnose patienten har og om det lykkes at genetablere patientens oprindelige set point.

Studiet bygger på en gennemgang af studier offentligjort inden for de seneste 5 år (Op til 2019). Studierne blev udvalgt, så de bidrager med ny viden om farmakologiske egenskaber, effektivitet, anvendelighed i det daglige og bivirkninger.

Stødte forfatterne på kendte dilemmaer eller ikke løste problemer anvendte de matematiske principper, metodisk stringens og subjektiv vurdering til at træffe en afgørelse.

Gennemgangen af de farmakologiske egenskaber ved L-T4 er en tæt pakket opremsning af fakta og praktiske bemærkninger bl.a. om tarmsygdom/anden medicin og deraf følgende forringet optagelse af L-T4. Mange læger kunne med fordel bruge de 2 minutter, det tager at læse afsnittet igennem – det er en god repetition.

For lavt stofskifte

For lavt stofskifte beskrives bedst ved en krop, der er underforsynet med stofskiftehormoner eller som ikke reagerer på stofskiftehormonerne. Kliniske tegn på for lavt stofskifte er ikke særligt anvendelige når diagnosen skal stilles. Hyppigst (når der er jod nok tilstede) ses autoimmun thyroiditis eller Hashimotos med forstørret skjoldbruskkirtel – herefter følger fjernelse/jodbehandling af skjoldbruskkirtlen med efterfølgende for lavt stofskifte.
– Det er meget vigtigt at lægen diagnosticerer stofskiftesygdommen præcist. – Det er vigtigt at holde sig for øje, at visse typer ikke nødvendigvis kræver livslang stofskiftebehandling.

Det meget brede TSH reference område

Bestemmelsen af for lavt stofskifte – alene baseret på TSH måling – har et indbygget dilemma, da det ikke anbefales at behandle nye stofskiftepatienter med mindre deres TSH er > 10 mIU/L. Det giver et subklinisk rum fra ca. 4 mIU/L til 10 mIU/L TSH.
Dette skulle sikre, at der ikke indtræffer en for tidlig behandling af patienten.
Dette dilemma stiller krav om en revurdering.

Velkendte stofskiftesymptomer

Patienten med for lavt stofskifte har en række karakteristiske symptomer:

  • træthed
  • mangel på energi
  • kuldeintolerance
  • nedsat kropstemperatur
  • vægtøgning
  • mangel på appetit
  • hårtab
  • langsom puls
  • muskelsmerter
  • forstoppelse
  • menstruationsuregelmæssigheder
  • ændring i sex-lyst og “funktion”??
  • depressivt humør

Ved en nærmere fysisk undersøgelse kan man finde følgende:

  • hævede øjenlåg
  • opdunstet ansigt
  • nedsat ansigtsudtryk
  • bleg, tør hud
  • ru/tørt hår
  • hæs stemme
  • forstørret tunge
  • langsom tale
  • langsom puls
  • afkræftede muskler
  • langsomme reflekser
Patientens symptomer overses

Mange patienter har usikre og få symptomer (på for lavt stofskifte) og hos 50% er tydelige tegn på sygdommen helt fraværende. At symptomerne i visse tilfælde også kan pege på andre sygdomme, gør det vanskeligt at fokusere. Dette har bevirket, at lægerne foretrækker et TSH mål frem for et favorabelt klinisk resultat (i form af at patienten bliver symptomfri). Man ved, at gennemsnitligt TSH alene er et usikkert mål for den individuelle patient. Det er nødvendigt at inddrage patientens fulde historie og fremtræden. Referenceværdien for TSH er baseret på et gennemsnitstal beregnet på 95% af en sund befolkning – dette sammenholdt med den individuelle TSH-referenceværdi er snæver og veldefineret (idet fT4 bliver stimuleret (øget til et sundt niveau) af TSH) – altså helt unik for hver enkel person.

De slørede stofskiftetal

I behandlingen af stofskiftepatienten med for lavt stofskifte er der flere forhold, der kan medvirke til at patientens stofskiftetal bliver set i et helt forkert lys:

  • Studier, hvor flere behandlingsgruppers stofskiftetal er blandet, danner grundlag for at fortolke een veldefineret stofskiftesygdom.
    • De historiske data forplumrer udredningen og behandlingsmålet, fordi data blandet på denne måde trækker i forskellige retninger og giver et helt forkert gennemsnitstal, som er uanvendeligt i udredningen og målsætningen for den enkelte patient.
  • Set-point
    • Det faktum at lægen overser nødvendigheden af at finde den korrekte balancerede sammenhæng mellem TSH, fT4 og fT3
  • Index of individuality
    • Når laboratorieværdierne har et lavt index of individuality er værdien usensitiv og kan ikke anvendes som behandlingsmålsætning hos hovedparten af patienterne. Alle værdierne for TSH, fT4 og fT3 har et lavt index of individuality. Det sætter måden vi i dag fortolker TSH i relief.
  • Komplekst samspil mellem TSH, deiodinase 1 og 2 og omdannelse af T4 til T3.
    • Når vi er raske sørger systemet for, at TSH ved hjælp af en feed-forward mekanisme stimulerer deiodinase 1 og 2 til at levere netop den rette (genetisk bestemte) mængde T3 fra T4. Dette holder T3 stabilt nærmest uafhængigt af T4. Denne individuelle balance sættes ud af funktion ved behandling med L-T4. Kroppen forsøger under sygdom, at bibeholde et stabilt T3 niveau, dette sker på bekostning af ændringer i forholdet mellem T3 og T4 – hvilket påvirker TSH. Der ses to forskellige billeder alt efter om patienten har fået bortopereret sin skjoldbrusskkirtel eller om patienten har autoimmun thyroiditis. Endemålet bliver dog, at der ikke er en fungerende skjoldbruskkirtel i begge tilfælde.
  • Derfor er det ikke muligt at anvende TSH reference værdier – som er tilvejebragt fra en sund befolkning – som en troværdig indikator for en enkelt persons sande skjoldbruskkirtel-status.
    • TSH kan heller ikke definere behandlingsbehovet alene eller tjene som et præcist mål for L-T4 behandling.
Man kan ikke generalisere, men der mangler individuelt patientfokus

Fordi patienternes genetisk udgangspunkt er vidt forskellige er det ikke muligt at generalisere ud fra data, der ikke er behandlet med helt nye og vigtige statistiske metoder. Når lægerne alligevel gør det, sker det mod bedre viden og det giver hos ca 20% af patienterne elendige behandlingsresultater. Det ses af den meget fastlåste situation der udspiller sig mellem patienter der stadig har symptomer på for lavt stofskifte og lægerne der behandler dem. Det er disse forventelige resultater, der kommer af at anvende uforarbejdede data. Det er på tide at gentænke udgangspunktet:

Det er blevet stadig tydeligere at et historisk eksperiment, der bygger på en dårligt funderet “one size fits all” tilgang og en overforenklet TSH-centreret metode, der anvendes til at definere en udbredt sygdom som for lavt stofskifte, har fejlet.

Det er nødvendigt at vurdere alle data på baggrund af patientens fremtoning – laboratorieværdier kan ikke bruges uden de sættes i forbindelse med patientens symptomer. At ville bagatelisere patientens symptomer og forsøge at kategorisere symptomerne som hørende til en anden gruppe sygdomme ( eller måske som en funktionel lidelse), siger en hel del om lægens oprindelige diagnose. Forarbejdet har ikke været grundigt nok!

Hvilken medicin skal vælges ved behandling af for lavt stofskifte

Hovedparten af patienterne er velbehandledet med levothyroxin, men der er omkring 20%, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Der er et problem ved kombinationsbehandling og det er L-T3’s korte halveringstid – med den følger, når man giver dagsdosis på en gang, så stiger koncentrationerne af T3 til et ufysiologisk niveau. Hvilket giver bivirkninger.
– Det er nødvendigt at lægerne anerkender, at der opstår betydelige ændringer i samspillet mellem stofskiftehormonerne, når patienten behandles med L-T4. Hvilket – hos en betydende del af patienterne – giver vedvarende negative symptomer.
– I denne gruppe patienter kan det være nødvendigt at følge en eksperimenterende kombinationsbehandling indtil patientens oprindelige set-point er fundet. (Her er det ikke nødvendigt med blodprøver, men at lytte til patienten.)

Dosis

En lang række forhold påvirker den dosis af L-T4 som patienten har behov for:

  • sygdommens årsager (ætiologi)
  • kropsvægt
  • tidspunkt for indtagelse af medicinen
  • afstand til indtagelse af måltider (nødvendig da mad påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • graviditet
  • anden medicin (- påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • hvor god er man til at passe sin medicin (compliance)
  • individuel påvirkning af medicinen – hvordan reagerer den individuelle patient på medicinen.
  • Se i øvrigt den fulde liste i artiklen – der er mange detaljer at tage i betragtning.

Der er desuden – igen – diagnosen at tage med i overvejelserne. (Hvad er udgangspunktet for behandlingen)
– Hashimotos
– Graves
– Cancer
– Alder
Desuden kan alle de forskellige underdiagnoser være med til at give forskellige reaktioner på L-T4 behandlingen.

Hvis der er et mål, der har betydning for patienten med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, er fT3 (og ikke TSH) den biokemiske indikator, der giver det bedste mål for om patienten vil opleve symptomlindring på L-T4 behandling

If anything, serum FT3 serum concentrations, but not TSH, appear to be the most useful single biochemical indicator for symptom relief in patients treated with LT4,

Derfor er det vigtigt at holde sig for øje at den nyeste forskning peger på at subklinisk for lavt stofskifte kan være et tegn på flere også positive reaktioner på patientens nuværende livssituation. Det betyder at definitionen på subklinisk for lavt stofskifte skal tolkes meget omhyggeligt. Det er nødvendigt at se på set-point og dermed det balancerede forhold mellem fT4 og TSH – referenceværdierne for TSH alene kan ikke anvendes – som er det eneste anvendelige udtryk for patientens tilstand. Der ud over vil fT3 kunne anvendes, som et udtryk for hvor effektiv patientens deiodinase aktivitet er (og dermed pege på vejen til symptomfrihed).

Hermed er vi nået til at behandlingen nu vil bevæge sig mellem over- og underbehandling indtil patientens optimale set-point er fundet (fT3 kan være en hjælpsom prøve.)

Patientens symptomer er et kapitel for sig, idet disse ofte er uspecifikke – det vil sige, de peger ikke entydigt på for lavt eller for højt stofskifte og både læge og patient skal være opmærksom på dette.
– den autoimmune proces i sig selv
– hvor ondartet er sygdommen
– sygdommen påvirker patienten (frygt for cancer)
– desuden er for lavt stofskifte belastet af en lang række symptomer som træthed og vægtøgning – som også kan være med til at pege på anden sygdom. Årsagen er vel – når lægen er sikker på diagnosen – at stofskiftehormonerne påvirker alle celler i kroppen, hvorfor over- eller underbehandling kan medføre alle mulige uspecifikke symptomer.

Bivirkninger

L-T4 behandling er et sikkert stof der ikke giver mange problemer i behandlingen af for lavt stofskifte.

L-T3 giver bivirkninger, når det gives som engangsdosis. Gives det f.eks over 3 doser på et døgn, kan man holde sig under grænsen for bivirkninger.

Fig. 1 Forskel på L-T3 givet en gang daglig (blå) og givet 3 gange daglig (grøn) (simuleret med Thyrosim). Teoretisk kan den røde linje vise grænsen mellem bivirkninger (over) og ingen bivirkninger (under)

Der foregår i dag en voldsom debat i videnskabelige kredse om hvor farligt, det er at anvende kombinationsbehandling. Det er en meget rodet diskussion, der bygger på studier, der blander forskellige diagnoser ligesom lægerne blander endogen thyrotoksikose og thyrotoksikose forårsaget af L-T4 behandling. Disse tilstande kan ikke sidestilles, idet de biokemiske billeder er forskellige. Igen kan symptomer på overbehandling indikere at dosis er for høj/ikke på vej mod patientens genetiske, unikke set-point. Det understreges at tidligere studier af kombinationsbehandling ikke er i stand til styre/guide behandlingen af den enkelte patients stofskifte.

Det er også forfatternes udgangsreplik, at behandlingen skal bringe patienten i fokus. Ligesom de peger på, at der bør udvikles en langtidsvirkende L-T3 medicin.

Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Når 80% straks får det godt på levothyroxin, hvordan kan det så være, at de sidste 20% ikke bliver symptomfri

I 2017 udgav M. Ito og hans gruppe (ref. 1) et studie, hvor de undersøgte patienter, der havde fået fjernet deres skjoldbruskkirtel. De undersøgte effekten af tre forskellige TSH niveauer på en række biokemiske parametre for at finde ud af, hvornår patienterne kom tættest på det niveau, de lå på inden operationen. Patienterne blev behandlet med levothyroxin (L-T4).

Ændringer i stofskiftetallene
Fig. 1. Ændringer i stofskiftetallene TSH, fT4 og fT3 hos patienter, der har fået opereret deres skjoldbruskkirtel væk.

Det fremhæves i artiklen, at hos den gruppe, der har et let supprimeret TSH, har patienterne bl.a. samme niveau af lipider som før operationen. Det fremgår også, at der ikke er ændringer i niveauet af fT3 blandt de patienter, hvor TSH er let supprimeret. I alle tre grupper stiger fT4 – hvilket man forventer, når patienten behandles med L-T4. (Fig. 1)

Tilbage i 2018 udgav Larish et. al (Ref. 2) en artikel, hvor de slår fast, at hos personer uden skjoldbruskkirtelfunktion (athyrotiske) er der en klar sammenhæng mellem vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3.

Forskergruppen foreslår derfor: Patienter og læger bør eksperimentere med doseringen for at opnå optimal symptomkontol og de skal ikke stole på et gennemsnitligt TSH mål, baseret på en rask befolkning.

For egen regning vil jeg foreslå, at der anvendes kombinationsbehandling hos de patienter, der stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, med det formål at arbejde hen mod patientens eget set-point – der hvor de er symptomfri. Derved kan patienten undgå alt for høje fT4 værdier og for lave TSH værdier. (Fig. 2)

Symptomfri
Fig. 2. Reference 2 på billedet er reference 4 nedenfor.

Ved at anvende L-T4 og L-T3 i kombination vil det være muligt at bevæge fT4 og fT3 – og dermed TSH – rundt, indtil patientens set-point er fundet og patienten bliver symptomfri.

Udfordringerne

Der er forskellige retninger blandt toneangivende endokrinologer, der mener, at deres behandlingsmetoder er de rette. Behandlingsvejledninger fra forskellige medicinske selskaber slår fast, at TSH og måske fT4 er udmærkede udgangspunkter for at vurdere effekten af behandling af for lavt stofskifte. Målet er at få værdierne til at ligge inden for referenceområderne. Ud over behandlingsvejledninger bliver der konstant udgivet bøger og artikler, der fastholder dette synspunkt og i visse tilfælde langes der også hårdt ud efter de patienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte, når de leder efter en forklaring på hvorfor denne metode (at støtte sig til TSH og evt fT4) fastholder dem i et liv med en ringe livskvalitet. (Eksempel)

Det siger sig selv at dette behandlingsprincip, hvor TSH blot skal ligge inden for normalområdet, nødvendigvis må give problemer – TSH afspejler hvor meget T4 og T3, der er til rådighed i blodbanen. Det er opgaven at finde patientens individuelle kombination af T4 og T3 – når den er fundet, ligger TSH rigtigt for patienten – lægen har en symptomfri patient. Springer lægen dette skridt over vil det give vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos en stor del af patienterne.

Baggrunden for at TSH ikke er så velegnet som behandlingsmål, skal findes i index of individuality. Når dette index er under 0,6 er det ikke tilrådeligt at anvende målemetoden til udredning af patienten. Stofskiftehormonernes index ligger langt under 0,6. Læs mere her

  1. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura, and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017.ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  2. Symptomatic Relief is Related to Serum Free Triiodothyronine Concentrations during Follow-up in Levothyroxine-Treated Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Rolf Larisch, John E M Midgley, Johannes W Dietrich, Rudolf Hoermann. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2018; 126(09): 546-552 DOI: 10.1055/s-0043-125064
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
  4. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml

Samarbejde II. Argument 8.

Baseret på erfaringer fra andre terapiområder anbefaler forskerne at foretage reanalyse af de tidligere studier. Igen er det vigtigt at identificere grupper, der er ensartede, og sikre at se på den individuelle behandlingseffekt. Der er et påtrængende behov for nye studier, der afspejler kompleksiteten i behandlingen af for lavt stofskifte. Ref. 1.

Argumentet er, at lægerne skal revurdere tidligere studier ud fra den nye viden, lægerne har erhvervet, efter de studier, lægerne bygger deres behandlingsvejledninger på, blev publiceret. Dette er gjort på andre terapiområde med betydelig succes.

Dette kræver også en ændring af opbygningen af fremtidige studier, hvor fokus bør være på patientens udsagn og en individualiseret behandlingsplan, derpå skal der anvendes moderne og sofistikerede statistiske metoder til at analysere sig frem til effekterne af behandlingen.

Selv om laboratorieværdier er gode at læne sig op ad og er vigtige, må de aldrig fjerne lægens fokus fra patientens historie eller markører for vævseffekt af T3. Igen lægges der op til et samarbejde mellem læge og patient, hvor lægen skal være langt mere lydhør overfor og fokuseret på patientens symptombillede.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Set point og skjoldbruskkirteloperation

Et nyt israelsk studie har undersøgt nogle af de fysiologiske konsekvenser operativ fjernelse af skjoldbruskkirtlen som følge af kræft har. (Ref. 1)

Forskerne fandt at energiforbrug i hvile (resting energy expenditure – REE), REE i forhold til lean body mass, puls, systolisk og diastolisk blodtryk var signifikant højere efter patienterne havde været behandlet et år med supprimerende L-T4 doser, sammenlignet med de værdier de havde inden operationen. Forskerne understreger, at det er vigtigt at opveje fordele og ulemper ved supprimerende L-T4 behandling. Det bør overvejes, om det alene skal være patienter med høj risiko for igen at få kræft i skjoldbruskkirtlen, der bør modtage supprimerende L-T4 behandling.

I artiklen blev jeg fanget af tabel 1, der viser tallene for TSH, fT4 og TT3 inden operationen og efter operationen. De 15 patienters oprindelige set-point er vidt forskellige når man ser på deres tal for TSH, fT4 og TT3. TSH spænder fra 0,26 til 5,20 TSH mIU/mL og ikke en værdi er den samme. Frit T4 spænder fra 0,77 til 131 ng/dL og her er der heller ingen ens værdier. Total T3 spænder fra 95,95 til 156,74 ng/dL stadig ingen ens værdier. Derfor opstår der 15 helt unikke set-points – en for hver patient. Netop det sted hvor patienten har det godt, og der er balance i værdierne. Efter deres operation ser det noget anderledes og der skal med sikkerhed arbejdes med medicinen for at opnå et tåleligt liv.

Det siger sig selv at både lægen og patienten har et fælles ansvar for at finde frem til patientens unikke set-point og der er kun en vej – at prøve sig frem, tålmodigt og metodisk.

Der er yderligere informationer i dette indlæg:

Referencer:

  1. Elena Izkhakov, Nachum Vaisman, Sophie Barnes, Micha Barchana, Naftali Stern, and Lital Keinan-Boker.Thyroid.http://doi.org/10.1089/thy.2018.0483

Stofskiftebehandling – nytænkning

Set-point og Index of Individuality er nye definitioner, der gør op med den gamle tro på referenceintervaller, som baggrunden for vellykket stofskiftebehandling.

Set-point kan vel bedst defineres som det punkt, hvor TSH ligger rigtigt i forhold til T3 og T4 og hvor afstanden mellem T3 og T4 er korrekt.

  • Dette punkt er unikt for hver eneste person.
  • Det gør gennemsnitsbetragtninger uanvendelige i behandlingen af for lavt stofskifte.
  • Ved stofskiftesygdom ændres dette punkt med markante ændringer i patientens livskvalitet og fysiske/psykiske udfoldelse.

Index of Individuality ser på hvor god overensstemmelse, der er mellem referenceværdier for en gruppe (baseret på flere tusinde målinger), hvor man med rimelighed kan forvente at TSH, T4, fT4, T3 og fT3 ligger. Dette holdes op mod adskillige målinger hos en enkelt person med henblik på at finde ud af en persons referenceværdier for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.

  • Er indexet over 1,4 er det relevant at anvende referenceværdierne i behandlingen.
  • Er indexet under 0,6 kan referenceværdierne ikke meningsfuldt anvendes til andet end at sige, der er noget galt.
  • Index of Individuality er lavere end 0,6 for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.

Derfor skal behandlingen af for lavt stofskifte, når der er stillet en korrekt diagnose (og anden sygdom udelukket), sigte mod at finde tilbage til personens oprindelige set-point hos de ca. 20% af patienterne, der har vedvarende symptomer. I den proces, er det nødvendigt at anvende liothyronin (L-T3) på trods af de udfordringer L-T3 behandling giver i forhold til flere daglige doseringer og kort halveringstid.

Men det er vigtigt at understrege, at lavt T3 hænger sammen med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Ligesom patienten skal på banen med præcis beskrivelse af de vedvarende symptomer.

Link til dokumentation og grundigere udredning

Samarbejde II. Argument 4

Patienten udgør et begrænsende element i opgørelsen af resultatet af undersøgelser, idet patientens forventninger til behandlingen udgør et element, der forvrider resultatet. Der skal udarbejdes protokoller, der imødegår dette problem og løser konflikten mellem evidensbaserede undersøgelser og FDAs krav om at undersøgelser skal afspejle den daglige anvendelse af medicin. (Ref. 1)

Der er et åbenlyst behov for at få dokumenteret den ændring der skete med indførelsen af TSH som rettesnor for behandlingseffekten og fravigelsen af tidligere tiders behandlingstradition: at behandle (dosere) til effekt. Ved generelt at nedsætte dosis af L-T4 oplevede flere patienter vedholdende symptomer på for lavt stofskifte. For så yderligere at komme salt i såret mener mange læger, at det er patienten, der har et problem – stofskiftet er der ikke noget galt med (når de kigger på TSH).

Forskerne undrer sig i artiklen over, at denne ændring i behandlingsprotokol bliver til patientens problem – det burde snarere være sådan, at lægen påtager sig ansvaret for at sikre, at patienten bliver så velbehandlet som muligt. De henviser til et dansk studie (Ref.2), hvor de fremhæver at patienternes livskvalitet er lavere end før behandlingstart. Desuden stiller de spørgsmålstegn ved, om patienterne i den danske undersøgelse har fået normaliseret deres TSH (som i denne patientgruppe ikke er det mest effektive styringsparameter?)

Så forskerne mener, at patienter og læger skal arbejde tættere sammen.

Det, der er det gode ved udviklingen, er at der gennemføres stadig flere studier, der peger i retning af at udrede de sidste 20% af patienterne, der sidder tilbage med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Winther KH, Cramon P, Watt T, Bjorner JB, Ekholm O, Feldt-Rasmussen U, Groenvold M, Rasmussen ÅK, Hegedüs L, Bonnema SJ. Disease-specific as well as generic quality of life is widely impacted in autoimmune hypothyroidism and improves during the first six months of levothyroxine therapy. PLoS One. 2016;11:e0156925.

Hvad kan T3 og fT3 fortælle lægen om patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte?

I Månedsbladet Rationel Farmakoterapi 10, 2018 gennemgår Birthe Nygaard (BN) behandlingen af hypothyreose. I et afsnit opstiller BN fire argumenter for at lade være med at teste for T3 og fT3. BN refererer til tre internationale og en dansk undersøgelse. (Ref. 1)
Boelen’s artikel beskriver de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH og beskriver mønstre mellem hormonerne på vejen fra rask over akut sygdom til livstruende sygdom. (Ref. 2)
Welsh’s artikel opfordrer til at anvende den allermest præcise blodprøveteknologi (LC-MS/MS), i særdeleshed til patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. (Ref. 3)
Hoermanns artikel fokuserer på, hvor vigtigt det er for kroppen at opretholde T3 equilibrium. Manglende skjoldbruskkirtelproduktion af T3 kompenseres i vid udstrækning af en øget deiodinaseaktivitet. Der er en nedsat deiodinaseomsætningseffektivitet i en gruppe af L-T4 (levothyroxin) behandlede patienter. (Ref. 4)

Det første argument er:
“Årsagen er, at denne måling kan være misvisende, idet der ved en række tilstande ses falsk lav s-T3 (f.eks. ved akut/kronisk sygdom eller faste)”. (Ref 1)

Artiklen, BN refererer til, er et katalog over variationer i de forhold mellem TSH, T3 og T4, der ses ved akut/kronisk sygdom eller faste. Ved at anvende artiklens informationer inklusivt fungerer T3 og T4 værdierne oplysende. BN anvender artiklen ekskluderende og udelukker den viden, der kan udledes af de indbyrdes forhold mellem stofskiftetallene. Hvilket fører til at læger, der anvender vejledningen, mister redskaber (måling af T3 og frit T3), der kunne beskrive patientens aktuelle tilstand tydeligere.

Det understøttes af følgende citat fra A. Boelen’s artikel:
A better understanding of the mechanisms underlying altered thyroid hormone metabolism in specific target tissues during illness is mandatory to renew our appreciation of NTIS, with the ultimate aim of improving disease outcome in critically ill patients. (Ref. 2)

I artiklen giver Tabel 1 en klar oversigt over ændringerne i stofskiftetallene ved sygdom.

Det er muligt at udregne ratio mellem T3/T4, og derved få et indtryk af patientens deiodinaseomdannelseseffektivitet.

Disse informationer tilsidesætter BN – så der ses ikke en falsk lav T3 – men indbyrdes ændringer i T3 og T4, der peger på sygdom, der efterfølgende ville kunne udredes.

Det andet argument er:
“Dette gælder også måling af frit T3, da mængden af frit T3 i blodet er lille (0,04% af total T3), og måling heraf er kompliceret.” (Ref. 1)

Det bliver modsagt af Welsh og Soldins artikel:
We suggest evaluation of thyroid hormone levels by ultrafiltration LC-MS/MS for patients who continue to experience hypothyroid symptoms on LT-4. This may help identify the approximately 20% subset of patients who would benefit from addition of T3 to their treatment regimen (combination therapy). (Ref. 3)

It is essential that free thyroid hormone measurement accurately assess hormone concentration even in the presence of significant variation in the concentration of binding proteins that occur in a variety of physiological and disease states. This is clearly achievable using equilibrium dialysis or ultrafiltration to effect the separation and then measure the free thyroid concentrations in the dialysate or ultrafiltrate. (Ref. 3)

Afslutningsvis runder forfatterne af med denne lakoniske bemærkning:

Despite this higher cost, it does not come close to the cost of misdiagnosing a patient requiring small doses of T3.(Ref. 3)

Det tredje argument er:
“Det har været overvejet, om s-T3-måling kunne være bedre i forhold til livskvalitet end måling af T4 eller TSH” (Ref. 1)

Hoermanns artikel giver en vurdering af kroppens evne til at bibeholde et nødvendigt T3 niveau (men ikke beskrivelse af livskvalitet). Denne forskergruppe har udarbejdet et computerbaseret program, der kan hjælpe lægen ved vurderingen af patientens deiodinasekapacitet.

Functional thyroid capacity and preferential T3 generation are essential elements in adjusting the sensitivity of hypothalamic‐ pituitary‐ thyroid feedback control and balancing system equilibria. This suggests that the indirect regulatory role of glandular T3 co‐ secretion exceeds its quantitative contribution to the thyroid hormone pool. Implications for clinical practice extend to the diagnostic use of TSH in patients with impaired thyroid reserve. (Ref. 4)

Thus, estimating structural parameters of thyroid homeostasis may be particularly useful. This includes monitoring disease progression in subclinical hypothyroidism, identifying conversion inefficiency in LT4‐ treated patients who may potentially benefit from T3 addition, and differential diagnosis of pituitary disease, thyroid hormone resistance and the nonthyroidal illness syndrome. (Ref. 4)

Further prospective studies are warranted, which may explain why standard LT4 substitution is ineffective in a substantial minority of dissatisfied patients. (Ref. 4)

Det fjerde argument er:
“Imidlertid er der ikke fundet sammenhæng mellem måling af s-T3 (frit eller total) og symptomer eller mellem ændringer i symptomer og ændringer i s-T3-værdier, heller ikke hos patienter, som sættes i T3-behandling.” (Ref. 1)

Our data indicate that serum T 3 measurements are not suitable to predict which patient will benefit from L-T 4 /L-T 3 combination therapy, and treatment response cannot be followed by repeated T 3 measurements either (Ref. 5).

Der er en tendens i dette studie til, at i gruppen af respondere (personer der fortsætter med kombinationsbehandling) ses et fald i T4 og en stigning i T3 (og et mindre fald i TSH) i modsætning til de personer, der ikke responderer. I denne gruppe ses der ikke markante ændringer i T4 eller T3 (men markant fald i TSH) ifht. behandlingen med L-T4. Der er ingen information om behandlingsdosis i grupperne.

Studiet bygger på en screening af 116 patienter, hvoraf 37 indgår i studiet. De øvrige blev ekskluderet af forskellige årsager eller mødte ikke op til den sidste undersøgelse.

Havde Medici et al. anvendt de metoder og den indsigt, der refereres til i de internationale studier, kunne de have udredt ikke respondergruppen præcist – især i forhold til afklaring af den enkelte persons deiodinaseaktivitet.

Det havde sikret en individuel præcisionsbehandling.

Artiklen kan downloades og printes fra dette link: PDF

Referencer:

1 Behandling af hypotyreose. Birte Nygaard, Medicinsk Afdeling, Herlev Hospital. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose
2 Anita Boelen, Joan Kwakkel, Eric Fliers, Beyond Low Plasma T3: Local Thyroid Hormone Metabolism during Inflammation and Infection, Endocrine Reviews, Volume 32, Issue 5, 1 October 2011, Pages 670–693, https://doi.org/10.1210/er.2011-0007
3 Welsh, K., & Soldin, S. (2016). DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?, European Journal of Endocrinology, 175(6), R255-R263. Retrieved Apr 5, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/175/6/R255.xml
4 Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. The role of functional thyroid capacity in pituitary thyroid feedback regulation. Eur J Clin Invest . 2018;e13003. https://doi.org/10.1111/eci.13003
5 Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93. https://doi.org/10.1159/000454878

Hvad sker der, når du skifter stofskiftemedicin

Da formuleringen af Eltroxin (levothyroxin) blev ændret for nogle år siden var det tydeligt, at det påvirker negativt hos mange der får medicinen (1). Mange oplevede ubehagelige symptomer. Hvorimod de personer, der fik en anden fabrikanters levothyroxin, ikke oplevede ændringer i symptombilledet.

Problemet er at præparaterne ikke er helt identiske i forhold til tilsætningsstoffer og at det er tilladt at mængden af det aktive stof svinger lidt i forhold til det indhold, der står på pakken.

Derfor er det vigtigt, at du altid anvender det samme produkt fra den samme producent, både når du indstilles på din stofskiftemedicin og i din fremtidige behandling.

Så det er ikke rigtigt, når apoteket siger, at de generiske produkter frit kan udskiftes med et andet produkt fra en anden producent – du vil kunne opleve bivirkninger, fordi du ikke får den mængde medicin, du er blevet indstillet på. Det kan give dig symptomer enten på for højt eller for lavt stofskifte.

  1. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/praeparatanmeldelser/euthyrox

Lavt stofskifte, type 2 diabetes og metabolisk syndrom

Det sydamerikanske stofskifte forbund Latin American Thyroid Society (LATS) tilføjer nu til deres guidelines at blandt patienter med T2D og metabolisk syndrom skal lægerne se på om de patienter der henvender sig med T2D og metabolisk syndrom skal undersøges for for lavt stofskifte da der ofte ses for lavt stofskifte også i disse to patientgrupper. (Ref. 1)

1: Gabriela Brenta, Alejandro Sosa Caballero, and Maria Tereza Nunes (2019) CASE FINDING FOR HYPOTHYROIDISM SHOULD INCLUDE TYPE 2 DIABETES AND METABOLIC SYNDROME PATIENTS: A LATIN AMERICAN THYROID SOCIETY (LATS) POSITION STATEMENT. Endocrine Practice: January 2019, Vol. 25, No. 1, pp. 101-105. https://doi.org/10.4158/EP-2018-0317

Ændringer i generne

I juli 2018 blev der offentliggjort et iransk studie der undersøgte sammenhængen mellem ændringer i TSHR rs2268458 og for lavt stofskifte. Ændringer i C-allelen kan være en risikofaktor for at udvikle for lavt stofskifte.

Studiet viste at TC og CC genotyper medvirkede til højt BMI. Hypotesen i studiet er at C allelen hyppigt ses hos personer med for lavtstofskifte og fungerer ved at forstyrre balancen mellem energiforbrug og energioptagelse med overvægt til følge. TC genotypen blev forbundet med højt calcitonin og CYP4501A1 niveauer – efter forskernes mening at calcitonin påvirkes af det lave stofskifte i denne type patienter , eller at der er en specifik effekt på generne der påvirker calcitonin og CYP4501A1. (1.)

I artiklen er der en interessant figur (fig. 6), hvor der er foretaget en opgørelse over, hvordan fordelingen mellem T og C alleler er i forskellige befolkningsgrupper og i dette studie er forholdet T/C i % 95/5 og blandt europæer er forholdet mellem T/C 77/23%. Forskerne antyder at når man har C-allelen har man også en højere risiko for at udvikle for lavt stofskifte.

  1. Journal of University of Babylon for Pure and Applied Sciences, Vol.(26), No.(8): 2018. The Association of TSHRGene rs2268458 Polymorphism with Hypothyroidism in Females of Babylon Province-Iraq, Batool Ibrahim Hussaina Maysaa, Adil Hadib Hussein, Jasim AL-Harbi. LINK

Disse studier af mutationer i vore gener er i sin vorden, men der er meget der tyder på at med præcis viden, kan der også sættes ind med præcis – individuel stofskiftemedicinering.