Tag-arkiv: L-T4

Kombinationsbehandling – på vej ind i varmen?

Kombinationsbehandling har levet et omskifteligt liv. Det skriver McAninch og Bianco i en artikel offentliggjort juli 2019. (Ref 1) Fra at have været inde i varmen fra man definerede sygdommen tilbage i 1800 tallet og til engang i 1970’erne gled kombinationsbehandling ud og blev erstattet af en meget stringent enkeltstofbehandling med L-T4. Konsekvensen blev, som en stor del af patienter, der er behandlet på denne måde, oplever – en forringet livskvalitet.

De to forfattere gør opmærksom på at behandlingsvejledninger internationalt åbner for en forsigtig anvendelse af kombinationsbehandling.

Det store skridt frem er en klar anerkendelse i artiklen af, at der er patienter, der ikke er optimalt behandlet. Desuden understreger forfatterne at det er forkert at overhøre patientens tilbagemelding om forringet livskvalitet.

Desuden gør de opmærksom på at det er nødvendigt med bedre undersøgelser af kombinationsbehandling og de har forhåbninger til undersøgelser i forbindelse med en afprøvning af et nyt L-T3 produkt med en længere halveringstid.

Det er lovende at internationale forskere indser at det er nødvendigt med et tæt patientsamarbejde for at opnå den bedst mulige behandling af patienter med for lavt stofskifte.

  1. McAninch EA and Bianco AC (2019). The Swinging Pendulum in Treatment for Hypothyroidism: From (and Toward?) Combination Therapy. Front. Endocrinol. 10:446. doi: 10.3389/fendo.2019.00446

L-T4 behandling utilstrækkelig

Et koreansk forsker team har sammenlignet patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel i behandling med L-T4 med raske kontrolpersoner. De konkluderer at: L-T4 monoterapi formentlig er ude af stand til at opretholde optimale T3 niveauer hos nogle patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel. (Ref. 1)

Studiet er interessant, idet forskerne har valgt en homogen patientgruppe. En gruppe der ikke længere har en aktiv skjoldbruskkirtel.

Dette giver mulighed for at kontrollere påstanden om, at patienter altid er i stand til at omsætte T4 til T3 ved hjælp af deiodinaseaktivitet.

I dette studie viser det sig, at fT3 er lavere i patientgruppen sammenlignet med kontrolgruppen bestående af raske personer. Desuden er fT4 signifikant højere i patientgruppen sammenlignet med kontrolgruppen.

Dette udfordrer den gængse opfattelse, at L-T4 behandling er tilstrækkelig for alle patienter med for lavt stofskifte.

Samtidig fremhæver forskerne at fT3 og ratio mellem fT3/fT4 er stabile hos de raske forsøgspersoner. Hvilket de ikke var i patientgruppen. Det kunne anvendes i vurderingen af stofskiftepatienter, idet disse mål kan være med til at finde de patienter, der har problemer med konverteringen af T4 til T3 og som derfor kunne tænkes at have gavn af supplerende L-T3 medicin.

Læs mere om nye måder at se på behandlingen af for lavt stofskifte her:

Reference

  1. Jeon MJ, Lee SH, Lee JJ, Han MK, Kim HK, Kim WG, Kim TY, Kim WB, Shong YK, Ryu JS.  Comparison of Thyroid Hormones in Euthyroid Athyreotic Patients Treated with Levothyroxine and Euthyroid Healthy Subjects.  Int J Thyroidol. 2019 May;12(1):28-34. https://doi.org/10.11106/ijt.2019.12.1.28

Ny formulering af Euthyrox på vej?

Merck har markedsført en ny formulering af Euthyrox i Frankrig og det har en del af stofskiftepatienterne ikke været tilfredse med, idet der tilsyneladende ikke helt har været overensstemmelse mellem effekten af den gamle og den nye formulering. Den grundlæggende ændring af medicinen er en erstatning af laktose med mannitol og citronsyre. En ændring som måske for nogle patienter ville kunne give problemer med optagelsen af levothyroxin – L-T4. Ændringen har ført til et forslag blandt forskere om at anvende bedre og mere præcise test inden der gives markedsføringstilladelse.

Kilde: Didier Concordet · Peggy Gandia · Jean‑Louis Montastruc · Alain Bousquet‑Mélou · Peter Lees · Aude Ferran · Pierre‑Louis Toutai. Levothyrox® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients? Clinical Pharmacokinetics https://doi.org/10.1007/s40262-019-00747-3

Se endvidere pressemeddelelsen fra Merck: https://www.merckgroup.com/en/news/euthyrox-approval-eu-26-07-2018.html

Kombinationsbehandling – europæisk anbefaling (2012)

Det har været et ønske, siden jeg læste Midgley et als artikel 2019, at finde baggrunden for de beslutninger lægerne træffer, når de behandler patienter med for lavt stofskifte. I dette indlæg har jeg taget udgangspunkt i den europæiske endokrinologiske forenings (ETA) vejledning om kombinationsbehandling af for lavt stofskifte. Det er en vejledning, der rummer mange vigtige informationer. Et af dem er at fT4, fT3 og TSH alle skal normaliseres. Der er igennem hele vejledningen en vigtig skelnen mellem “uspecifikke symptomer” og “vedvarende symptomer på for lavt stofskifte”. Denne skelnen sikrer lægen det næste skridt i udredningen: Er der anden sygdom på spil (symptomerne er uspecifikke og kan lige så godt stamme fra en anden sygdom) eller skal der justeres på medicinen (specifikke hypo- eller hyperthyroide symptomer).

På baggrund af 8 spørgsmål forsøger en gruppe europæiske endokrinologer at sammenskrive en vejledning om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Der er i vejledningen en række praktiske anbefalinger, som kan lette vejen for både patient og læge i hele udredningsforløbet. (Ref. 1)

  1. Er der et uopfyldt behov i behandlingen med L-T4 blandt patienter med for lavt stofskifte?
  2. Er der et biologisk rationale for klager over vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos patienter med for lavtstofskifte behandlet med L-T4?
  3. Er der evidens for at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3, giver patienten en bedre behandling end L-T4 monoterapi?
  4. Er det muligt at de kliniske undersøgelser, der sammenligner kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3, ikke er målrettet den rette patientgruppe?
  5. Hvilke patienter bør komme i betragtning til kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3?
  6. Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3?
  7. Hvilke præparater kan anvendes ved kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 og hvordan skal behandlingen overvåges?
  8. Hvilke fremtidige forskningsområder er der på området?

Gruppens anbefalinger til punkt 1:

  1. Blandt patienter i behandling for for lavt stofskifte behandlet med L-T4 og med et normalt TSH forekommer psykologisk ubehag, nedsat velbefindende og kognitive forstyrrelser hyppigere end symptomerne ses i kontrolgrupperne.
  2. Data antyder, at 5-10% af patienter med for lavtstofskifte, behandlet med L-T4 og med normalt TSH har vedvarende symptomer, som kan henføres til sygdommen og L-T4 behandlingen.

Det slås fast, at på trods af et normalt TSH er der personer på L-T4, der fortsat har symptomer. Der er ingen studier, der overbevisende kan dokumentere problemets omfang – endnu. Men forskergruppen mener at 5-10% har vedvarende symptomer og nedsat livskvalitet. Desuden er der ikke studier, der klart fastslår årsagerne til de fortsatte symptomer.

Men det er vigtigt at holde fast i, at der er en betydeligt problem.

Anbefalinger til punkt 2:

  1. Forslag til forklaring af vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos patienter med for lavt stofskifte behandlet med L-T4:
    • accept af at man har en kronisk lidelse (uspecifikke symptomer),
    • at man har anden autoimmun sygdom,
    • skjoldbruskkirtelautoimmunitet (uden påvirkning af kirtlens funktion),
    • L-T4 behandlingen kan ikke etablere fysiologiske T4 og T3 niveauer i blod og væv.

Under dette punkt kommer forfatterne til vejledningen ind på nogle vigtige detaljer i udredningen af for lavt stofskifte.

De tager et vigtigt forbehold, nemlig at patienten med vedvarende symptomer er blevet undersøgt for andre sygdomme, som ikke er relateret til stofskiftesygdom, men kan have det samme symptombillede:
blodmangel, hypercalcæmi, skjult infektion etc.
Forfatterne understreger, at uspecifikke symptomer kan være en del af det at have en kronisk sygdom og den nødvendige, regelmæssige kontakt med sundhedsvæsenet kan være en medvirkende årsag.
Træthed fremhæves af forfatterne, som et symptom, der også fremhæves af patienter med anden kronisk sygdom.
Forfatterne til vejledningen slår også fast, at mange patienter med både kroniske endokrine og ikke-endokrine sygdomme fortæller om
vedvarende uspecifikke symptomer. Underforstået – at det kan være noget andet end stofskiftesygdom, der giver symptomerne. (Problem – ingen definerende biomarkører).

MEN der er forskel på uspecifikke symptomer og vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. (
Læs evt denne artikel)

Dernæst fremhæver forfatterne, at når patienten har en autoimmunsygdom (Hashimotos eller opereret/jodbehandlet Graves) er der en øget risiko for anden autoimmun sygdom (Omkring 14,3% med Hashimotos og omkring 9,7% med Graves har anden autoimmun sygdom). De nævnes i følgende rækkefølge: reumatoid artrit, perniciøs anæmi, systemisk lupus erytematosus, Addison’s, cøliaki og vitiligo. Alle autoimmune sygdomme kan have et snigende forløb og kan derfor i lang tid forblive uopdagede og blot give symptomer, der måske bliver tilskrevet for lavt stofskifte.

Det anbefales at lede efter anden autoimmun sygdom hos patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, der er plaget af uspecifikke symptomer.

Thyroid peroxidase antistoffer (TPO-Ab) fremhæves også som en selvstændig årsag til symptomer (kronisk træthed, tørt hår, kronisk irritabilitet, kronisk nervøsitet og lavere livskvalitet) Niveauet af TPO-Ab skal være over 121 kU/l. Dette får forskerne til at sige, at autoimmuniteten i sig selv giver symptomer, og at det ikke har med skjoldbruskkirtlen at gøre. (Men ved vi så om det at behandle antistofferne ned giver symptomlindring?)

Det siger sig selv, at med manglen på biomarkører for stofskiftesygdom, og ved at anvende blandede patientgrupper i undersøgelserne, bliver det meget svært at finde frem til, hvad det egenlig er, der skal til for at hjælpe patienterne – men at lave gennemsnitsberegninger, hyppigt kun på TSH, og anvende dem på patienter, der har vidt forskellige set-points mellem tre værdier, så siger det sig selv, at lægerne risikerer at komme til kort med behandlingen af de sidste 20% svært behandlelige patienter.

Optagelse af stofskiftemedicin er et reelt problem, idet optagelsen påvirkes af mad og anden medicin, når den indtages for tæt på mad eller medicinindtagelsen. Problemet om, hvor god man som patient er til at huske at tage sin medicin, skal heller ikke glemmes. Disse faktorer medvirker betydeligt til patientens velbefindende.

Et punkt, der diskuteres i artiklen, er, om det er muligt, på L-T4 monoterapi at opnå de T3 værdier patienten havde inden sygdommen opstod. Vejledningen fremhæver, at der er dokumentation for, at patienterne opnår normale fT3 værdier. (Dette udsagn er senere blevet udfordret.) Et andet problem ved monoterapi med L-T4 er, at patienten for at opnå TSH og fT3 værdier som før, har et højere fT4 niveau. Disse udsagn viser klart, at det er problematisk i en gruppe patienter at nå frem til den rette balance mellem TSH, fT4 og fT3. Som andre har fremhævet er dette et dilemma.

På trods af dette vælger forfatterne at afslutte dette afsnit med at fokusere på udredningsproceduren – patienter som generelt er utilfredse med deres sundhedstilstand får hyppigere taget deres stofskiftetal og sat i stofskiftebehandling, og dermed bliver vedvarende symptomer indregnet på et forkert grundlag – de stammer fra generel utilfredshed og ikke L-T4 behandlingen.

Dette kan kun løses ved en grundigere udredning?

Så en gang til: Hvilke symptomer på for lavt eller evt. for højt stofskifte har du?

symptomer

Anbefalinger til punkt 3:

  1. Der er ikke tilstrækkelig evidens for, at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 giver patienten, med for lavt stofskifte, en bedre behandling end L-T4 monoterapi.
  2. Det anbefales, at L-T4 monoterapi fortsat er standardbehandlingen af for lavt stofskifte.

Gennemgangen af de kliniske studier, der ligger til grund for anbefalingen, viser, at der er en meget stor variation i diagnoser anvendt i studierne, der er anvendt forskellige doser af kombinationsbehandling, hvorfor det kan være vanskeligt at drage entydige konklusioner.

På trods af at patienter foretrækker kombinationsbehandling, er forskerne stadig tilbageholdende med at anerkende dette faktum.

Anbefalinger til punkt 4:

Få data peger på at psykologisk velbefindende og præference for kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 kan være påvirket af polymorphisme (genændringer) i den kæde af ændringer stofskiftehormonerne gennemløber, inden de kan udløse deres effekt. Det gælder især transportgener og deiodinaser.

Punkt 4 gennemgår de forskellige kendte faktorer, der på den ene eller anden måde påvirker skjoldbruskkirtelhormonerne og TSH:

  • Phosphodiesterase 8B genændringer (påvirker TSH og studier antyder, at L-T4 behandling kan normaliserer TSH, uden dette er et udtryk for, at personen har opnået biokemiske værdier, der afspejler det genetiske og personlige set-point)
  • Deiodinaser
    • DIO1 – genændringer peger på ændringer i ratio mellem fT3/fT4 (det er værd at have med i behandlingen med L-T4 og muligheden for at finde patientens oprindelige set-point). Man har ikke fundet sammenhænge til psykologisk velbefindende eller til effekt af kombinationsbehandling.
    • DIO2 – genændringer her kan medvirke til psykologiske symptomer på for lavt stofskifte (mangel på T3) og patienterne oplever god effekt af kombinationsbehandling.
  • Transporter
    • OATP1C1 – et stofskiftehormon transportmedie i hjernen har muligvis indflydelse på træthed og depression, så denne ændring kan medvirke til manglende velbefindende ved L-T4 monoterapi

Deiodinaseeffektiviteten er efter 2012 blevet et emne, der skal tages i betragtning. Ikke blot er der genændringer, men der er tilsyneladende også en variation i den enkelte persons deiodinaseeffektivitet. Det har indflydelse på, hvordan stofskiftepatienter omsætter T4 til T3.

Anbefalinger til punkt 5:

  1. Det foreslås at L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling kan anvendes som en eksperimentel behandling hos patienter, der kan overholde behandlingen med L-T4, og som stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte på trods af et TSH i normalområdet, under den forudsætning at de er blevet informeret grundigt om, at de har en livslang kronisk sygdom, og at anden autoimmun sygdom er udelukket.
  2. L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling anbefales ikke til gravide og til patienter med hjertearrytmier.
  3. Det anbefales at kombinationsbehandlingen med L-T4 og L-T3 stoppes, når der ikke er set forbedringer efter 3 måneders behandling.

Dette afsnit er ikke baseret på videnskabelige artikler. Der er kun en henvisning til T3s hurtigt indsættende effekt som et problem hos patienter, der har problemer med hjertet.

Så forskerne står fast på en 3 måneders eksperimentel periode, hvor resultatet skal være positivt ellers er det tilbage på L-T4 monoterapi. Med deraf følgende hypothyroide/hyperthyroide symptomer.

Anbefalinger til punkt 6:

  1. Det foreslås at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 startes med en vægtratio mellem L-T4/L-T3 dosis på 13: 1 and 20: 1.
  2. Mens L-T4 kan tages 1 gang dagligt bør den daglige dosis af L-T3 deles i to doser – en før morgenmaden en inden sengetid.

I dette afsnit af anbefalingen bliver det slået fast, at det ikke er muligt at opnå tilstrækkelige T3 niveauer ved at øge L-T4 dosis, fordi stigning i T4 medfører en begrænsning i DIO2. Dette betyder, at forholdet mellem fT3 og fT4 yderligere forvrides. “Teoretisk bør stofskiftehormonbehandling ikke alene sigte mod en normalisering af TSH, men også en normalisering af fT4, fT3 og fT4/fT3 ratio.”

Disse betragtninger nævnes ikke i de 2 anbefalinger afsnit 6 afsluttes med.

Men det er vigtigt at holde fast i udsagnet om at alle tre værdier fT4, fT3 og TSH skal normaliseres

Anbefalinger til punkt 7:

  1. Da de kombinationsprodukter til behandling af for lavt stofskifte, der findes i dag, indeholder en L-T4/L-T3 dosis ratio, der er mindre end 13:1, anbefales det at anvende separate L-T4 og L-T3 tabletter ved kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.
  2. Det anbefales at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 styres af blodprøver, der tages før stofskiftemedicinen indtages om morgenen, idet der sigtes mod normale TSH, fri T4, fri T3 og fri T4/fri T3 ratio værdier.
  3. Hvis det er nødvendigt at at justere kombinationsbehandlingen med L-T4 + L-T3 for at opnå et normalt TSH, frit T4, frit T3 and fri T4/fri T3 ratio, anbefales det at kun et af komponenterne ændres, fortrinsvis L-T3.
  4. Det anbefales at behandling af for lavt stofskifte med kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 udføres i tæt samarbejde med uddannede/akkrediterede speciallæger inden for intern medicin/endokrinologi.

Igen slås det fast, at de tre værdier fT4, fT3 og TSH skal normaliseres. Hvordan lægerne vil gøre det uden at tage prøverne er uforståeligt.

Beklageligvis afvises alle kombinationsbehandlinger, der ikke har en L-T4/L-T3 ratio på mindst 13:1. Hvilket kan medføre at en lille gruppe af de vanskeligt behandlelige patienter med for lavt stofskifte holdes fra en behandling, der har været anvendt siden 1891. Behandlingen var med til at holde alvorligt hypothyroide patienter i live til langt op i 60’erne. Ligesom det hjælper en gruppe hypothyroide patienter, der ellers ikke har kunnet hjælpes, den dag i dag.

Anbefalinger til punkt 8:

  1. Forslag til fremtidig forskning:
    • (a) prospektive studier med hypothyroide patienter, der starter i L-T4 behandling, hvor man sammenligner karakteristika ved begyndelsen af behandlingen mellem de patienter, der har glæde af behandlingen, og de der ikke har glæde af behandlingen med L-T4 monoterapi.
    • (b) studier der undersøger dosis ratio af L-T4/L-T3, der kommer tættest på FT4/FT3 den koncentrationsratio, der ses hos raske personer.
    • (c) randomiserede kliniske studier der sammenligner kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 og monoterapi med L-T4 af patienter, der har genfejl i skjoldbruskkirtelhormontransportere og -deiodinaser.
    • (d) studier af L-T3 formuleringer med langsom frigivelse (slow-release).
    • (e) prospektive studier der ser på langtidseffekt og -sikkerhed af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.

Afrunding

Som et slags svar på mit spørgsmål vidner vejledningen om et meget grundigt arbejde. Den seneste forskning er blevet inddraget (Op til 2012). Der peges på fremtidig nødvendig forskning.

Der lægges meget vægt på at lægens udredning har udelukket anden sygdom, inden patienten sættes i gang med eventuel kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.
Jeg kunne foreslå, at når patienten har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, undersøges skjoldbruskkirtelhormonerne nærmere med henblik på normalisering af patientens set-point med analyser af både fT4, fT3 og TSH, og når patienten fortsat præsenterer lægen for uspecifikke symptomer sætter lægen en standardiseret udredningsprocedure i gang. (Vejledningen rummer en del forslag til indhold i en sådan procedure.)

Der er en diskussion i vejledningen om hvilke forhold, der skal være mellem L-T3 og L-T4 og vejledningen slår fast, at man bør anvende en vægtratio mellem L-T4/L-T3 dosis på 13: 1 and 20: 1. Denne anbefaling bygger på en antaget risiko for overdosering med skjoldbruskkirtelhormon. Der er foretaget en del studier på kombinationsbehandling med en ratio, der er mindre end 13:1.
Et af disse studier er dansk (Ref. 2), patienterne oplever en god effekt og de har en meget høj præference for kombinationsbehandlingen frem for monoterapi med L-T4. Fordelingen i dette studie mellem L-T4/L-T3 var i gennemsnit 4:1 varierende fra 2.5:1 til 8:1. Det er interessant, idet patienter virker meget tilfredse, oplever lindring af deres symptomer og lægerne er i stand til at holde TSH stabil på samme niveau i de to grupper. Der er her tale om en undersøgelse, hvor patienten er sin egen kontrol, idet de har fået begge behandlinger i forløbet.

Det burde få lægerne til at overveje at forske meget mere i forskellige forhold mellem L-T4 og L-T3, når de skal hjælpe de sidste 20% af patienterne af med deres symptomer. (Det er iøvrigt værd at understrege at L-T4 og L-T3 ratio minder meget om den, der findes i Thyroid).

Der er ikke tvivl om at den seneste udvikling inden for matematisk bearbejdning af stofskiftetallene kan være med til at komme svært behandlelige stofskiftepatienter i møde. Midgley el als artikel er et eksempel på en indsats som stadig flere læger bør iværksætte. Der er meget at vinde og kun lidt at tabe ved at bruge alle laboratorieundersøgelserne (fT3, fT4 og TSH) og gerne anvende nyeste analysemetoder for at sikre det mest præcise målinger.

Referencer:

  1. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444
  2. Nygaard, B., Jensen, E., Kvetny, J., Jarløv, A., & Faber, J. (2009). Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3′-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study, European Journal of Endocrinology, 161(6), 895-902. Retrieved May 22, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/161/6/895.xml


Samarbejde II. Argument 2

Mangler i den diagnostiske proces. I takt med at lægerne, for at undgå TSH suppression, har reduceret L-T4 dosis, klager patienterne over manglende effekt. (Ref. 1)

Der er et dilemma i den udvikling behandling af for lavt stofskifte har været inde i: Lavere L-T4 dosis og stadig flere patienter, der fortæller om symptomer på for lavt stofskifte.

Det sætter fokus på to faktorer
– hvad ligger bag patienternes klager og
– hvad er der galt med den proces lægernes anvender ved udredning af for lavt stofskifte

Når vi kigger på et meget konkret eksempel – patienter opereret for kræft i skjoldbruskkirtlen og deres behandling historisk og i nutiden. Her viser der sig det samme mønster: Lavere dosis og flere klager.

Baggrunden for, at lægerne er begyndt at anvende lavere doser, er, at det ved efterbehandlingen af kræft i skjoldbruskkirtlen, ikke længere er nødvendigt i samme omfang, at undertrykke/supprimere TSH. Resultatet har været lavere L-T4 doser og flere klager fra patienterne over symptomer på for lavt stofskifte.

Det sætter spørgsmålstegn ved udredningsprocessen – er det en korrekt metode, der anvendes? Se også denne artikel: Samarbejde.

Der er studier, der viser denne tendens, men de er i sagens natur alle retrospektive. Men de viser det samme – et fald i dosis af L-T4. Der er desuden en debat om, hvorvidt man kan “stole” på patienternes klager, når klagerne ikke indgår i et standardiseret spørgeskema. Men igen er der tegn på, at de vedholdende udsagn om fortsatte symptomer på for lavt stofskifte er et verdensomfattende problem, så her præciseres dilemmaet:
Lægen står overfor en ny udfordring og skal finde en bedre behandling – patienten presser på med mange argumenter inspireret af informationer bl.a. fra patientfora. Der er et åbenlyst behov for en bedre og tættere dialog.

Forslag:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

fT3 kan hjælpe lægen

En ny fortolkning af stofskiftetallene

Når man i dag læser artikler om stofskiftebehandling, vil man se at de to tal der trækkes frem i forståelsen af patientens tilstand – TSH og frit T4 – burde fortælle hele sandheden om stofskiftepatientens tilstand. Samtidig er man ikke for interesseret i at lytte til patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – for, det lægen har sikret, er at laboratorietallene ligger inden for normalområdet.

Men der er en vis opblødning på vej i det internationale forskningsmiljø. En af de mere progressive grupper (1) findes i Tyskland, der målrettet har ledt efter årsager til, at den sidste del (omkring 20%) af patienter klager over deres stofskiftebehandling. Gruppen har udviklet et billede af, hvordan de mener, samspillet er mellem de forskellige dele af stofskiftesystemet. Desuden har de arbejdet med at udvikle matematiske modeller for at kunne bringe teori og praksis tættere på hinanden. De har gennem de seneste år udgivet mange velunderbyggede artikler om emnet. De fremhæver igen og igen at L-T4 behandling ikke er i stand til at hjælpe alle patienter. De har også på baggrund af deres matematiske modeller fremsat den hypotese at en del af patienterne ikke kan omsætte T4 effektivt nok til T3 og derfor fortsat har hypothyroide symptomer. Ligesom de har eftervist dette i studier.

Deiodinase –

Når stofskiftesystemet fungerer er det en meget fint afbalanceret mekanisme, med mange dele der enten opjusterer eller nedjusterer T3, alt efter behov. Dette system er overordentligt komplekst. Et af delene i systemet består af mekanismer, der fjerner jod fra T4 og ændrer det til T3. Dette system kontrolleres af TSH og sikrer at der hele tiden overalt i kroppen er det T3 til rådighed, der skal være. Tidligere havde man den teori at T3 blev dannet frit og uden styring perifert ude i vævene, men man hælder nu mere til, at det lokale behov for T3 styres af TSH. Derfor oplever man, at når man giver T4 som medicin til personer med for lavt stofskifte, så er der en del, der ikke oplever at deres symptomer på for lavt stofskifte forsvinder. Forklaringen er deiodinase aktiviteten på L-T4 behandling ikke er i stand til at opnå frit T3 værdier, der kan være med til at fjerne symptomerne. Selv ikke når dosis øges – det virker snarere som om dannelsen af frit T3 blokeres yderligere.

Øgning af levothyroxin behandling

I et lille polsk studie har det vist sig, at virkede for en del af patienterne, at man øgede dosis, men en patient kunne ikke få effekt af dette tiltag. Forfatterne mener, at det eventuelt kan skyldes deiodinase-problemer. (2)

Kombinationsbehandling

Hvordan sikrer man så, at de patienter, der åbenlyst har problemer, bliver fri for symptomer på for lavt stofskifte.

Den enkle model er, at når problemer med optagelse af L-T4 er udelukket, og når patienten har dokumenteret, at han/hun tager medicin efter forskrifterne, så er det på tide at forsøge med kombinationsbehandling.

Den lidt mere omfattende model er at skifte målemetoderne ud med LC-MS/MS for at få et mere retvisende billede af TSH, fT4 og fT3. Det kan også give lægen grundlag for at udregne deiodinase-aktiviteten.

Forskellen mellem manglende L-T4 optagelse og deiodinase aktivitet.

En tommelfingerregel kan være, at se på hvad der egentlig sker med TSH. Stiger TSH stadig efter man i længere tid har taget L-T4 eller har øget dosis, er der muligvis noget galt med optagelsen.

Når TSH ligger fast, men der fortsat er symptomer på for lavt stofskifte (fT3 ligger lavt) kan man mistænke en forringet omsætning af T4 til T3.

  1. Midgley, J. E., Larisch, R., Dietrich, J. W., & Hoermann, R. (2015). Variation in the biochemical response to l-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion efficiency. Endocrine connections, 4(4), 196-205. Published online 2015 Aug 11. doi10.1530/EC-150056
  2. Effect of free triiodothyronine concentration on the quality of life of patients treated with levothyroxine. Pdf version Jerzy Sowiński, Nadia Sawicki, Gutaj Paulina Ziółkowska, Marek Ruchała. Pol Arch Med Wewn 2016;126(4): 293-296. doi: http://dx.doi.org/10.20452/pamw.3392 Published online: April 29, 2016

Få nu skiftet målemetode for de stofskiftepatienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte

I internationale vejledninger og artikler bliver det fremhævet at for de patienter, der stadig har problemer med deres stofskifteregulering, bør lægen vælge et bredere udsnit af stofskiftetal og de bør anvende sikrere målemetoder (LC/MS/MS) – navnlig til de patienter der kommer til lægen med persisterende symptomer på for lavt stofskifte.

Underbyggende citater:

LC/MS/MS eliminerer en del af faktorer, der giver usikre stofskiftetal. Man skal blot være opmærksom på, at disse prøver tager længere tid og er dyrere. Forhåbentlig vil tilgængeligheden øge anvendelsen og nedsætte prisen på prøverne. LC/MS/MS sikrer bedre resultater i forhold til fT4 værdier og anbefales af ATA ved diagnosticeringen gravide med stofskiftesygdom. (1.)

Et problem med de T3 og fT3 målemetoder, der anvendes i dag, er at de ikke er præcise. Der er stor forskel mellem resultaterne målt ved hjælp af immunassays og LC/MS/MS og disse forskelle ses især i det nedre område, netop der hvor resultaternes præcision er meget vigtig for at kunne vurdere om patienten mangler T3. Der er teoretiske fordele ved at anvende LC/MS/MS assays og kan muligvis blive fremtidens målemetode (1.)

TSH bør ikke anvendes som enkeltstående markør i vurderingen af skjoldbruskkirtelfunktion. Vi anbefaler at TSH anvendes sammen med fT4, fT3 og TT3 målt ved hjælp af LCMS/MS. (2)

Den signifikante korrelation mellem IA(immunassay)-fT4 og albumin og TBG antyder at denne metode afhænger af koncentrationen mellem de bindende proteiner heraf følger at metoden ikke måler fT4 præcist. (3.)

Vi foreslår vurdering af stofskiftehormonniveauer ved hjælp af LC-MSMS hos de patienter, der behandles med L-T4 og som fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Dette kunne hjælpe med at finde de ca. 20% som vil have glæde af at få L-T3 til deres L-T4 behandling (Kombinationsbehandling).(4.)

  • (1)
    • Jacqueline Jonklaas, Antonio C. Bianco, Andrew J. Bauer, Kenneth D. Burman, Anne R. Cappola, Francesco S. Celi, David S. Cooper, Brian W. Kim, Robin P. Peeters, M. Sara Rosenthal, and Anna M. Sawka.Thyroid.Dec 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2014.0028
  • (2)
    • Sheikh SI, Parikh TP, Kushchayeva Y, Stolze B, Masika LS, Ozarda Y, et al. TSH Should not be used as a Single Marker of Thyroid Function. Annals Thyroid Res. 2018; 4(2): 151-154.
  • (3)
    • Inverse Log-Linear Relationship between Thyroid-Stimulating Hormone and Free Thyroxine Measured by Direct Analog Immunoassay and Tandem Mass Spectrometry. – Hendrick E. van Deventer, Damodara R. Mendu, Alan T. Remaley, Steven J. Soldin Clinical Chemistry Jan 2011, 57 (1) 122-127; DOI: 10.1373/clinchem.2010.154088
  • (4)
    • Welsh, K. J., & Soldin, S. J. (2016). DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?. European journal of endocrinology, 175(6), R255-R263. doi: 10.1530/EJE-16-0193

Skal den øvre grænse for TSH sænkes

Et egyptisk studie har undersøgt risikoen for at udvikle hjerte/karsygdom ved forskellige TSH værdier. Forskernes konklusion er at når patienten har type 2 diabetes bør TSH være under 2.5 uIU/ml, desuden mener forskerne at diabetikere, der behandles med L-T4 ikke bør have TSH værdier højere end ≤ 1.68 uIU/ml. Kilde: Nada M, Shaheen D. New Reference Values for Thyrotropin Hormone in Diabetic Patients. Adv Diabetes Endocrinol 2018;4(1): 9.

Kombinationsbehandling eller ej?

I en statusartikel i Ugeskrift For Læger i 2018 skriver en række danske endokrinologer om, hvad der på nuværende tidspunkt vides om behandling af for lavt stofskifte med kombinationsbehandling. Hovedoverskrifterne er:

  • HISTORISK SET – HVORFOR DENNE INTERESSE FOR TRIJODTHYRONINBEHANDLING?
  • HVAD TALER IMOD BEHANDLINGSEFFEKT AF AT KOMBINERE SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER MED SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER?
  • HVAD TALER FOR BEHANDLINGSEFFEKT AF AT KOMBINERE SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER MED SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER?
  • MULIGE ÅRSAGSMEKANISMER FOR BEHANDLINGSEFFEKT AF SUPPLERENDE BEHANDLING MED SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER
  • EVIDENS FOR ANVENDELSE AF UDTRÆK FRA THYROIDEAKIRTLER FRA DYR
  • KONSEKVENS VED KOMBINATIONSBEHANDLING MED SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER OG SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER
  • MÅLING AF FRIT TRIJODTHYRONIN I BLODET
  • ANBEFALINGER OG GUIDELINES
  • KONKLUSION

Artiklen gennemgår en del af den nuværende viden om disse forskellige forhold.

I gennemgangen af hvad der taler for og imod kombinationsbehandling slås det fast, at der for begge synspunkter mangler slagkraftig dokumentation. Det fremhæves, at patienterne foretrækker kombinationsbehandling.

Ved gennemgangen af årsagsmekanismer påpeges det, at der sker en forskydning af forholdet mellem TSH og ratio mellem T3/T4. Desuden påpeges det, at man generelt er ved at finde ud af om:

  • L-T4 medicinering medfører en nedregulering af deiodinaseaktivitet
  • om det er en genfejl, der påvirker deiodinaseaktiviteten og
  • patienter, der var i behandling med L-T4, havde lavere livskvalitet end dem, der ikke var i behandling med L-T4 (kilde)
  • Samtidig havde denne gruppe større effekt af kombina-tionsbehandling med L-T3 (kilde)

Der mangler stadig studier, der opfylder kravene – indtil da må mange patienter leve med at have symptomer på for lavt stofskifte, selv om de efter deres laboratorietal er euthyroide.

Anvendelse af tørrede grisekirtler bliver hurtigt afvist i denne statusartikel alene på baggrund af den ufysiologisk høje T3/T4 ratio.

Der er en del årsager til at endokrinologer er tilbageholdende i forhold til at ville anvende kombinationsbehandling:

  • Overdosering
    • Atrieflimren/tidlig død
    • Osteoporose/hoftefraktur
    • Demens
    • Risiko for udvikling af brystkræft

Men i et studie hvor der blev givet rent T3, så man ingen af disse komplikationer, men alene en risiko for øget brug af antipsykotika.

Konklusionen i statusartiklen:

De foreliggende data tyder på, at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 kan have klinisk effekt hos en lille undergruppe af patienter, skønsmæssigt 5-10%, og kan anvendes uden risiko, hvis overbehandling undgås.

Hvem er interesserede i at udføre de nødvendige klinisk kontrollerede forsøg, der kræves? (Fund raising?)

I 2017 blev der udgivet en interessant artikel, som burde være citeret i denne sammenhæng – titlen var

Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function
in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy

THYROID
Volume 27, Number 4, 2017
Mary Ann Liebert, Inc.
DOI: 10.1089/thy.2016.0426

In conclusion, the serum biochemical markers of thyroid
function in patients on LT4 following total thyroidectomy
demonstrated, apparently for the first time, that in humans,
the patients with mildly suppressed TSH levels were closest
to euthyroid, whereas those with normal TSH levels were
mildly hypothyroid, and those with strongly suppressed TSH
levels were mildly hyperthyroid. These data may provide
novel information on the management of patients following
total thyroidectomy for thyroid cancer or benign thyroid
disease.

Dette studie viser, at der er en forskydning i T3 og T4 værdierne i forhold til deres preoperative T3 og T4 værdier (patienterne blev opereret for cancer i deres skjoldbruskkirtel). Hvilket kunne indikere at en fuldt fungerende skjoldbruskkirtel leverer hormoner i et omfang, det ikke er muligt at genskabe på L-T4 behandling (som det bliver demonstreret i diverse rotteforsøg.)

Et andet interessant studie der kunne have været refereret er dette:

Effects of Long-Term Combination LT4 and LT3 Therapy for Improving Hypothyroidism and Overall Quality of Life
Anam Tariq, DO, Yijin Wert, MS, Pramil Cheriyath, MD, Renu Joshi, MD Pages: 363-369 DOI: 10.14423/SMJ.0000000000000823 Volume: 111 Issue: 6 June, 2018

Konklusionen på dette studie er:

This is the only retrospective study reported to use long-term (mean 27 months) thyroid replacements with combination therapy and to compare between the two forms of therapy: synthetic and natural. For patients undergoing either therapy, we did not identify additional risks of atrial fibrillation, cardiovascular disease, or mortality in patients of all ages with hypothyroidism.

På den seneste ATA kongres – 2018 blev der forelagt en interessant poster, som i den ophedede danske debat om behandling af patienter med Thyroid – kunne mane til eftertanke:

Endelig kunne der være grund til at grave lidt dybere i baggrunden for denne posters konklusioner (Dette får forskerne til at antage, at jo mindre aktivt skjoldbruskkirtelvæv patienten havde tilbage, desto lavere var deres D2 aktivitet, hvilket medførte en nedsat evne til at omsætte T4 til T3):

For at slutte af med noget positivt bliver det interessant at følge udviklingen i de forskellige nedbrydningsprodukter af T3, det vil sige – T2, T1AM og formentlig flere. Hvilke effekter har de, som man endnu kun er ved at ane betydningen af – hvordan påvirker nedbrydningsprodukterne de komplicerede feed-back og feed-forward mekanismer, der foregår i reguleringen af stofskiftehormonerne?

Forhøjet stofskifte og påvirkning af knoglerne

I forbindelse med behandling med høje L-T4 doser har der i årevis været konsensus om at disse høje doser påvirker omsætningen af knoglemassen, med risiko for udvikling af osteoporose, som også kombinationsbehandling antages at gøre. Ved thyrotoxikose ses knogleforandringer og en række markører er forhøjede og hænger sammen med hvor alvorlig sygdommen er.

Men når man ser på studier, hvor der anvendes suppressive doser af L-T4 er der ikke entydige tegn på, at det i denne situation forholder sig sådan. Det er vigtigt, at fremhæve at kvinder inden menopausen er i risikozone for at have en øget knogleomdannelse på høje doser af L-T4. Man ved ikke hvor meget man skal undertrykke TSH for at undgå denne effekt.

KILDE