Tag-arkiv: kombinationsbehandling

Derfor anbefales det ikke at måle frit T3 i Danmark

Sidste år 2018, blev der udgivet en behandlingsvejledning til brug ved behandling af for lavt stofskifte. Der blev nævnt 4 grunde til at T3/frit T3 ikke bør anvendes ved udredningen af patienter med for lavt stofskifte.

Argument 1

idet der ved en række tilstande ses falsk lav s-T3 (f.eks. ved akut/kronisk sygdom eller faste)(1)

Artiklen beskæftiger sig med alvorlig sygdom (NTIS og sepsis) og tager udgangspunkt netop i NTIS. fT4 og fT3 falder ved alvorlig sygdom

it is generally accepted now that free T4 and free T3 levels decrease during severe illness (2)

Det er vigtigt at se i øjnene at ved sygdom reagerer kroppen på en bestemt måde og evt. indgriben med L-T3 ikke gavner den alvorligt syge patient. Så i den situation er det ikke klogt at tage fT3.?. Man må vente til patienten er rask igen.

Acute surgical stress patients displayed somewhat lower serum T3 levels compared with reference values (2)

Det vil sige, at når patienten bliver opereret, kan man se et fald i T3 niveauerne, når man sammenligner dem med referenceniveauer.

Recent studies, however, have clearly shown that NTIS represents a profound and differential change in thyroid hormone physiology, both at the level of the HPT axis in terms of setpoint regulation and at the organ level in terms of local thyroid hormone metabolism. It should be interpreted in the context of type of illness and of the organ/tissue studied. (2)

Så når man ser på dette studie (Boelen A, et al) som helhed, beskæftiger det sig især med de ændringer, der sker med T3 under sygdom og siger ikke noget om at T3 måling som sådan er uegnet til at bestemme T3. Som læge skal man ved vurderingen af blodprøver, sikre sig, at patienten ikke har været syg eller fastende, da dette kan påvirke fortolkningen af prøveresultatet. Der er utroligt mange referencer til muse- og rotteforsøg.

Umiddelbart virker artiklen på mig, som om det er vigtigt at registrere, hvis der er ændringer i T3/fT3, idet det kan afspejle en uopdaget inflammation i patienten.

Argument 2

mængden af frit T3 i blodet er lille (0,04% af total T3), og måling heraf er kompliceret (1)

Det er muligt, at det er kompliceret, men det er ikke umuligt og ved den korrekte målemetode er det muligt at få valide resultater – bemærk i øvrigt at også fT4 værdien er ukorrekt.

Multiple studies show falsely normal values for T3, FT3 and FT4 by immunoassay that are below the reference interval when measured by (ultrafiltration) LC-MS/MS, a reference method. (3)

Senere i studiet fremhæver forfatterne, at netop denne mere præcise målemetode (LC-MS/MS) bør tages i anvendelse, når patienten fortsat har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Argument 3

Det har været overvejet, om s-T3-måling kunne være bedre i forhold til livskvalitet end måling af T4 eller TSH (1)

Det er værd at understrege, at Hoermann et al.’s konklusion er, at måling af de frie værdier kan være med til at sikre et bedre skøn over patientens faktiske stofskiftestatus. Det er også værd at bemærke, at forskerne i denne artikel i vid udstrækning gør brug af måling af frit T3

FT3 levels were maintained despite a substantial capacity loss by progressively increasing conversion rates of T3 from T4, only collapsing at capacities below <1.5 pmol/s. (4)

the indirect regulatory role of glandular T3 co‐secretion exceeds its quantitative contribution to the thyroid hormone pool. (4)

Stable FT3 concentration is maintained over a moderate capacity decline through TSH‐T3 shunt activation, only decreasing with more severe thyroid failure. (4)

This consolidates the notion of a cascade type of control mechanism involving both thyroid hormones and their interaction rather than a proportional control of thyroid hormone feedback as TSH‐FT4 pairs which form the basis of an individual’s stable setpoint disintegrate in the process. (4)

Progressive loss of system stability thus results in higher variability, thereby considerably increasing the uncertainty of measured TSH values. (4)

… confirmed a breakdown of peripheral autoregulation in various tissues, preventable by T3 addition rather than TSH normalisation with LT4 (4)

Further prospective studies are warranted, which may explain why standard LT4 substitution is ineffective in a substantial minority of dissatisfied patients. (4)
Argument 4

Imidlertid er der ikke fundet sammenhæng mellem måling af s-T3 (frit eller total) og symptomer eller mellem ændringer i symptomer og ændringer i s-T3-værdier, heller ikke hos patienter, som sættes i T3-behandling (1)

A responder was defined semiquantitatively as a patient experiencing a clinically relevant reduction in hypothyroid symptoms and improvement of QOL, which persist for 12 months of therapy, resulting in a wish of continued combination therapy. (5)

After 12 months, 24 patients (65%) were classified as responders, while 13 patients (35%) experienced no beneficial effect from combination therapy, 2 of whom ended their contact with the outpatient clinic before evaluation of thyroid status. (5)

Dette studie er interessant, idet det slår fast, at man ikke kan bruge T3 måling til at sige noget om patientens respons på kombinationsbehandling. Samtidig viser det sig, at 65% af de selekterede patienter har god effekt af kombinationsbehandling.

Dette studie lægger ud med at undersøge 116 patienter. (Der blev sorteret en gruppe på 74 patienter fra). 42 blev sat i kombinationsbehandling, 5 kunne ikke følges, og der var så 37 patienter, der blev evalueret efter 12 måneders behandling. Af dem responderede 24 patienter på L-T4/L-T3 behandling. 13 responderede ikke. Det store spørgsmål er så, hvordan går det med dem, hvilken behandling fik de?

Tilhører de den gruppe af patienter der eventuelt ville have gavn af Thyroid, eller en grundigere udredning for skjult inflammation.

  1. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose , Behandling af hypotyreose Birte Nygaard, Medicinsk Afdeling, Herlev Hospital
  2. Boelen A, Kwakkel J, Fliers E. Beyond low plasma T3: local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection. Endocr Rev 2011:670-93.
  3. Welsh KJ, Soldin SJ. Diagnosis og endocrine disease: how reliable are free thyroid and total T3 hormone assays? Eur J Endocrinol 2016;175:R255-R263
  4. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R et al. The role of functional thyroid capacity in pituitary thyroid feedback regulation.  Eur J Clin Invest 2018;48:e13003.
  5. Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93

fT3 kan hjælpe lægen

En ny fortolkning af stofskiftetallene

Når man i dag læser artikler om stofskiftebehandling, vil man se at de to tal der trækkes frem i forståelsen af patientens tilstand – TSH og frit T4 – burde fortælle hele sandheden om stofskiftepatientens tilstand. Samtidig er man ikke for interesseret i at lytte til patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – for, det lægen har sikret, er at laboratorietallene ligger inden for normalområdet.

Men der er en vis opblødning på vej i det internationale forskningsmiljø. En af de mere progressive grupper (1) findes i Tyskland, der målrettet har ledt efter årsager til, at den sidste del (omkring 20%) af patienter klager over deres stofskiftebehandling. Gruppen har udviklet et billede af, hvordan de mener, samspillet er mellem de forskellige dele af stofskiftesystemet. Desuden har de arbejdet med at udvikle matematiske modeller for at kunne bringe teori og praksis tættere på hinanden. De har gennem de seneste år udgivet mange velunderbyggede artikler om emnet. De fremhæver igen og igen at L-T4 behandling ikke er i stand til at hjælpe alle patienter. De har også på baggrund af deres matematiske modeller fremsat den hypotese at en del af patienterne ikke kan omsætte T4 effektivt nok til T3 og derfor fortsat har hypothyroide symptomer. Ligesom de har eftervist dette i studier.

Deiodinase –

Når stofskiftesystemet fungerer er det en meget fint afbalanceret mekanisme, med mange dele der enten opjusterer eller nedjusterer T3, alt efter behov. Dette system er overordentligt komplekst. Et af delene i systemet består af mekanismer, der fjerner jod fra T4 og ændrer det til T3. Dette system kontrolleres af TSH og sikrer at der hele tiden overalt i kroppen er det T3 til rådighed, der skal være. Tidligere havde man den teori at T3 blev dannet frit og uden styring perifert ude i vævene, men man hælder nu mere til, at det lokale behov for T3 styres af TSH. Derfor oplever man, at når man giver T4 som medicin til personer med for lavt stofskifte, så er der en del, der ikke oplever at deres symptomer på for lavt stofskifte forsvinder. Forklaringen er deiodinase aktiviteten på L-T4 behandling ikke er i stand til at opnå frit T3 værdier, der kan være med til at fjerne symptomerne. Selv ikke når dosis øges – det virker snarere som om dannelsen af frit T3 blokeres yderligere.

Øgning af levothyroxin behandling

I et lille polsk studie har det vist sig, at virkede for en del af patienterne, at man øgede dosis, men en patient kunne ikke få effekt af dette tiltag. Forfatterne mener, at det eventuelt kan skyldes deiodinase-problemer. (2)

Kombinationsbehandling

Hvordan sikrer man så, at de patienter, der åbenlyst har problemer, bliver fri for symptomer på for lavt stofskifte.

Den enkle model er, at når problemer med optagelse af L-T4 er udelukket, og når patienten har dokumenteret, at han/hun tager medicin efter forskrifterne, så er det på tide at forsøge med kombinationsbehandling.

Den lidt mere omfattende model er at skifte målemetoderne ud med LC-MS/MS for at få et mere retvisende billede af TSH, fT4 og fT3. Det kan også give lægen grundlag for at udregne deiodinase-aktiviteten.

Forskellen mellem manglende L-T4 optagelse og deiodinase aktivitet.

En tommelfingerregel kan være, at se på hvad der egentlig sker med TSH. Stiger TSH stadig efter man i længere tid har taget L-T4 eller har øget dosis, er der muligvis noget galt med optagelsen.

Når TSH ligger fast, men der fortsat er symptomer på for lavt stofskifte (fT3 ligger lavt) kan man mistænke en forringet omsætning af T4 til T3.

  1. Midgley, J. E., Larisch, R., Dietrich, J. W., & Hoermann, R. (2015). Variation in the biochemical response to l-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion efficiency. Endocrine connections, 4(4), 196-205. Published online 2015 Aug 11. doi10.1530/EC-150056
  2. Effect of free triiodothyronine concentration on the quality of life of patients treated with levothyroxine. Pdf version Jerzy Sowiński, Nadia Sawicki, Gutaj Paulina Ziółkowska, Marek Ruchała. Pol Arch Med Wewn 2016;126(4): 293-296. doi: http://dx.doi.org/10.20452/pamw.3392 Published online: April 29, 2016

Frit T3 fortæller meget om din tilstand

Der blev i 2015 udgivet et studie skrevet af en af de mest progressive endokrinologiske forskergrupper. Studiet undersøgte hvor godt L-T4 virkede og hvor effektivt T4 blev omsat til T3 perifert. Det viste sig, at der tilsyneladende skete det at L-T4 påvirkede TSH, som derpå reducerede deiodinaseaktiviteten med det resultat at fT3 faldt. Forskerne slår for det første fast at man kan regne sig frem til hvor effektiv en persons deiodinaseaktivitet er, hvilket er en god målestok for hvor høj patientens dosis skal være og hvordan patientens biokemiske reaktion er. For det andet når der ikke er ovenensstemmelse mellem fT3-TSH skal fT3 tilføjes som et behandlingsmål. For det tredje i de tilfælde hvor afstanden mellem fT3-fT4 bliver stadig tydeligere når L-T4 behandlingen øges, bør man overveje at give kombinationsbehandling. (1.)

Dette studie sætter en streg under at det ved omhyggelig måling og opfølgning er det muligt, bl.a. på baggrund af fT3 målinger, at sikre at patienten opnår de optimale stofskiftetal. Det må alt andet lige være med til at sikre at patientens organer fungerer, som de skal. Hvilket kunne medvirke til at patienten bedre kan klare hverdagens aktiviteter.

I 2016 offentliggør en polsk forskergruppe et forsknings papir, hvor de sætter fT3 niveauers virkning på livskvalitet i relation til behandling med L-T4. De udvælger de patienter fra et ambulatorium, der stadig klager over for lavt stofskifte, måler deres stofskiftetal og deres livskvalitet, herefter sætter de dosis op med den hensigt at øge fT3 og måler igen på stofskiftetallene og livskvaliteten. For alle patienter på nær en lykkes det at øge fT3 og deres livskvalitet. Den ene patient er, antager de, ikke er i stand til at omsætte T4 ,og at patienten bør behandles med en kombinationsbehandling. (2)

Dette studie trækker linjer til Danmark idet det er Torquil Watt’s ThyPro skema til måling af livskvalitet der ligger til grund.

Men det, der er iøjnefaldende ved det polske studie, er at ved at lytte til patienten og sikre sig at øge dosis af L-T4, vil en meget høj procentdel af patienterne opleve en forbedret livskvalitet! De polske forskere henviser til at andre har foreslået at ændre TSH værdierne for patienter behandlet med L-T4, og de foreslår desuden, at de frie stofskifteværdier skal indgå i vurderingen af behandlingseffekten.

De har altså fulgt patienterne tæt med relevante målinger og har forbedret livskvaliteten hos en gruppe patienter, der ellers ikke var velbehandlede.

  1. Midgley, J. E., Larisch, R., Dietrich, J. W., & Hoermann, R. (2015). Variation in the biochemical response to l-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion efficiency. Endocrine connections, 4(4), 196-205. Published online 2015 Aug 11. doi10.1530/EC-150056
  2. Effect of free triiodothyronine concentration on the quality of life of patients treated with levothyroxine. Pdf version Jerzy Sowiński, Nadia Sawicki, Gutaj Paulina Ziółkowska, Marek Ruchała. Pol Arch Med Wewn 2016;126(4): 293-296. doi: http://dx.doi.org/10.20452/pamw.3392 Published online: April 29, 2016

Udskrivning af kombinationsbehandling

Det ser ud til at amerikanske læger, sammenlignet med europæiske læger, er mere tilbøjelige til at udskrive en eller anden form for kombinationsbehandling. Der gives ingen klar forklaring i studiet på denne forskel. I stedet løftes der en pegefinger – idet forskerne påpeger, at der ikke på nuværende tidspunkt findes overbevisende dokumentation for at skulle udskrive kombinationsbehandling. Det antydes, at visse patienter har en stor indflydelse på lægers udskrivningsmønster. Forskerne er ikke i stand til at slå fast om udskrivningsmønsteret er påvirket af patienters erfaringer, mediepåvirkning, indflydelse fra medicinalvirksomheder, uddannelsesaktiviteter eller fra andre faktorer.

Kilde: Prescribing Therapy for Hypothyroidism: Influence of Physician Characteristics. Jacqueline Jonklaas, Eshetu Tefera, and Nawar Shara. Thyroid. http://doi.org/10.1089/thy.2018.0369

Kombinationsbehandling eller ej?

I en statusartikel i Ugeskrift For Læger i 2018 skriver en række danske endokrinologer om, hvad der på nuværende tidspunkt vides om behandling af for lavt stofskifte med kombinationsbehandling. Hovedoverskrifterne er:

  • HISTORISK SET – HVORFOR DENNE INTERESSE FOR TRIJODTHYRONINBEHANDLING?
  • HVAD TALER IMOD BEHANDLINGSEFFEKT AF AT KOMBINERE SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER MED SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER?
  • HVAD TALER FOR BEHANDLINGSEFFEKT AF AT KOMBINERE SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER MED SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER?
  • MULIGE ÅRSAGSMEKANISMER FOR BEHANDLINGSEFFEKT AF SUPPLERENDE BEHANDLING MED SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER
  • EVIDENS FOR ANVENDELSE AF UDTRÆK FRA THYROIDEAKIRTLER FRA DYR
  • KONSEKVENS VED KOMBINATIONSBEHANDLING MED SYNTETISKE TRIJODTHYRONINPRÆPARATER OG SYNTETISKE THYROXINPRÆPARATER
  • MÅLING AF FRIT TRIJODTHYRONIN I BLODET
  • ANBEFALINGER OG GUIDELINES
  • KONKLUSION

Artiklen gennemgår en del af den nuværende viden om disse forskellige forhold.

I gennemgangen af hvad der taler for og imod kombinationsbehandling slås det fast, at der for begge synspunkter mangler slagkraftig dokumentation. Det fremhæves, at patienterne foretrækker kombinationsbehandling.

Ved gennemgangen af årsagsmekanismer påpeges det, at der sker en forskydning af forholdet mellem TSH og ratio mellem T3/T4. Desuden påpeges det, at man generelt er ved at finde ud af om:

  • L-T4 medicinering medfører en nedregulering af deiodinaseaktivitet
  • om det er en genfejl, der påvirker deiodinaseaktiviteten og
  • patienter, der var i behandling med L-T4, havde lavere livskvalitet end dem, der ikke var i behandling med L-T4 (kilde)
  • Samtidig havde denne gruppe større effekt af kombina-tionsbehandling med L-T3 (kilde)

Der mangler stadig studier, der opfylder kravene – indtil da må mange patienter leve med at have symptomer på for lavt stofskifte, selv om de efter deres laboratorietal er euthyroide.

Anvendelse af tørrede grisekirtler bliver hurtigt afvist i denne statusartikel alene på baggrund af den ufysiologisk høje T3/T4 ratio.

Der er en del årsager til at endokrinologer er tilbageholdende i forhold til at ville anvende kombinationsbehandling:

  • Overdosering
    • Atrieflimren/tidlig død
    • Osteoporose/hoftefraktur
    • Demens
    • Risiko for udvikling af brystkræft

Men i et studie hvor der blev givet rent T3, så man ingen af disse komplikationer, men alene en risiko for øget brug af antipsykotika.

Konklusionen i statusartiklen:

De foreliggende data tyder på, at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 kan have klinisk effekt hos en lille undergruppe af patienter, skønsmæssigt 5-10%, og kan anvendes uden risiko, hvis overbehandling undgås.

Hvem er interesserede i at udføre de nødvendige klinisk kontrollerede forsøg, der kræves? (Fund raising?)

I 2017 blev der udgivet en interessant artikel, som burde være citeret i denne sammenhæng – titlen var

Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function
in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy

THYROID
Volume 27, Number 4, 2017
Mary Ann Liebert, Inc.
DOI: 10.1089/thy.2016.0426

In conclusion, the serum biochemical markers of thyroid
function in patients on LT4 following total thyroidectomy
demonstrated, apparently for the first time, that in humans,
the patients with mildly suppressed TSH levels were closest
to euthyroid, whereas those with normal TSH levels were
mildly hypothyroid, and those with strongly suppressed TSH
levels were mildly hyperthyroid. These data may provide
novel information on the management of patients following
total thyroidectomy for thyroid cancer or benign thyroid
disease.

Dette studie viser, at der er en forskydning i T3 og T4 værdierne i forhold til deres preoperative T3 og T4 værdier (patienterne blev opereret for cancer i deres skjoldbruskkirtel). Hvilket kunne indikere at en fuldt fungerende skjoldbruskkirtel leverer hormoner i et omfang, det ikke er muligt at genskabe på L-T4 behandling (som det bliver demonstreret i diverse rotteforsøg.)

Et andet interessant studie der kunne have været refereret er dette:

Effects of Long-Term Combination LT4 and LT3 Therapy for Improving Hypothyroidism and Overall Quality of Life
Anam Tariq, DO, Yijin Wert, MS, Pramil Cheriyath, MD, Renu Joshi, MD Pages: 363-369 DOI: 10.14423/SMJ.0000000000000823 Volume: 111 Issue: 6 June, 2018

Konklusionen på dette studie er:

This is the only retrospective study reported to use long-term (mean 27 months) thyroid replacements with combination therapy and to compare between the two forms of therapy: synthetic and natural. For patients undergoing either therapy, we did not identify additional risks of atrial fibrillation, cardiovascular disease, or mortality in patients of all ages with hypothyroidism.

På den seneste ATA kongres – 2018 blev der forelagt en interessant poster, som i den ophedede danske debat om behandling af patienter med Thyroid – kunne mane til eftertanke:

Endelig kunne der være grund til at grave lidt dybere i baggrunden for denne posters konklusioner (Dette får forskerne til at antage, at jo mindre aktivt skjoldbruskkirtelvæv patienten havde tilbage, desto lavere var deres D2 aktivitet, hvilket medførte en nedsat evne til at omsætte T4 til T3):

For at slutte af med noget positivt bliver det interessant at følge udviklingen i de forskellige nedbrydningsprodukter af T3, det vil sige – T2, T1AM og formentlig flere. Hvilke effekter har de, som man endnu kun er ved at ane betydningen af – hvordan påvirker nedbrydningsprodukterne de komplicerede feed-back og feed-forward mekanismer, der foregår i reguleringen af stofskiftehormonerne?

Når hormonerne kommer ud af fase med TSH

Der er i i løbet af 2018 udgivet et studie: Levothyroxine Therapy Achieves Physiological FT3/FT4 Ratios at Higher than Normal TSH Levels: A Novel Justification for T3 Supplementation?

Alle patienter i lægepraksis der fik undersøgt deres TSH, fT3 og fT4, alder og køn blev registreret i studiet med henblik at se på sammenhængen mellem disse laboratorieværdier. Et af resultaterne i undersøgelsen viste at ratio mellem FT3/FT4 blev ved med at stige med stigende TSH.

Vigtigere for stofskiftepatienter – viste det sig at ratio mellem FT3/FT4 var lavere hos de patienter, der fik levothyroxin. Konklusionen er interessant:

Since T3 suppresses TSH better than T4, administration of T3 would likely normalize the FT3/FT4 ratio at a lower, ostensibly more physiological, TSH level. This could be seen as a rationale for add-on T3 therapy.

Måske er det tid til et mere fleksibelt syn på anvendelsen af kombinationsbehandling?

Det syge sundhedsvæsen

Et indlæg på facebook gav mig myrekryb, da det i al sin enkelhed viser, hvad der sker når man ikke lytter til patienten, men alene kigger på sparsomme laboratorieværdier. Laboratorieværdier der måske ikke viser patientens rette stofskifteniveau. (link)
Indlægget  beskrev, hvordan stofskiftepatienter, der ikke kan tolerere den syntetiske medicin, i deres stræben efter et tåleligt liv vælger medicin købt på internettet og behandler sig selv uden det fornødne og forventelige lægelige tilsyn.

Ved at indføre en voldsomt restriktiv algoritme for laboratorieværdierne kaster sundhedsvæsenet sine stofskiftepatienter ud på et gråt marked, hvor der ikke er nogen form for kontrol med medicinen – det er skammeligt!

Almindelig snusfornuftig behandling –

  1. vi starter med standardbehandlingen, som du skal have ca. 6 måneder, før kan vi vurdere med sikkerhed, om du responderer ( og det gør 80-90%), det er vigtigt at vi også finder frem til at du tager din medicin efter et stramt skema for at undgå interaktioner med medicin eller kost. Desuden skal vi udelukke andre sygdomme, der kan give tilsvarende symptomer, eller påvirker din optagelse af stofskiftemedicinen.
  2. dernæst kan vi se på om du skal have kombinationsbehandling enten syntetisk eller som Thyroid – fordi du tilhører den gruppe på 10 -20% af stofskiftepatienterne, der ikke responderer på standardbehandlingen.

er ikke længere noget, der har status. At spørge ind til hvordan patienten har det, er unødvendigt for det syge sundhedsvæsen. Det viser sig ellers, at den hurtigste og billigste behandling opnåes i et TÆT og TILLIDSFULDT samarbejde mellem læge og patient. (Ikke mellem læge og laboratorieværdierne!)

I de ekstreme tilfælde, hvor skjoldbruskkirtlen er blevet bortopereret eller gjort inaktiv ved hjælp af radioaktivt iod, viser det sig i megen forskning, at det ikke er muligt, at genetablere de laboratorieværdier patienten havde inden indgrebet, selv når TSh behandles helt ned i den laveste del af normalområdet. Hvad kan sundhedsvæsenet stille op i en sådan situation? Lige for tiden er der en tendens til, at man kun udskriver levothyroxin, uanset hvordan patienten har det på denne i dette tilfælde utilstrækkelige behandling. (LINKLINKLINK)

Desværre er dette en tilsyneladende uendelig historie, hvor det ikke er muligt at se en ende på udviklingen. Der må dog være oplyste og kloge læger, der er i stand til at se igennem dette vanvid og sikre restgruppen en tålelig og rimelig behandling. Heldigvis publiceres international og dansk forskning, der peger på, at der kun er en vej til den optimale behandling, nemlig grundig og omhyggelig udredning og tilpasning af medicinen så der opnås det bedst mulige resultat gennem afprøvning af kombinationsbehandling – hvilket i øvrigt også anbefales i internationale vejledninger.

Efter min mening er det meget farligt, at læger i dag er så restriktive i deres ordination af kombinationsbehandling (Ifølge Eftersynet er de seneste tal for omfanget af patienter der er på kombinationsbehandling omkring 5% altså langt fra de 10-20% er ikke er velbehandlet.). Patienter bliver frataget muligheden for at blive fulgt professionelt, få justeret deres stofskiftemedicin (i forhold til deres symptomer) og frataget muligheden for at få den optimale behandling (ved at fokuseret på et normalområde baseret på en usikker TSH målemetode). Dette er så meget mere grotesk, når man betænker at mange patienter med kloge lægers hjælp er velfungerende på kombinationsbehandling, men fratages denne mulighed af mindre kloge læger!

 

 

Kombinationsbehandling – kloge tanker når T4 ikke slår til

I januar 2018 blev der offentliggjort et review/en gennemgang af vores nuværende viden på området, der redegjorde for hvad endokrinologer og læger kunne gøre, når de ville sætte en patient i kombinationsbehandling. Hvilke overvejelser de bør gøre sig sammen med patienten.

Management of hypothyroidism with combination thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) hormone replacement in clinical practice: a review of suggested guidance
skrevet af Colin Dayan og Vijay Panicker

Deres udgangspunkt er interessant, idet de fremfører at der ikke i kliniske studier ses nogen overlegen effekt af kombinationsbehandling i forhold til ren levothyroxin behandling, slår de fast, at der stadig er en lille gruppe patienter, der ikke har gavn af ren levothyroxin behandling og for hvem det måske vil kunne gavne at forsøge at anvende kombinationsbehandling. Desuden understreger de at denne forsøgsperiode børe varetages af læger med betydelig erfaring med behandling af stofskiftesygdom.

Det slås fast, at anden sygdom skal være udredt og behandlet inden man giver sig i kast med forsøgsbehandling i form at kombination.

Udvælgelse af patienter – overvejelser:

  1. Dokumenter der er tale om en stofskiftesygdom
  2. Vær sikker på at der er blevet anvendt den korrekte dosis levothyroxin
  3. Udeluk anden sygdom
  4. Udeluk psykologisk sygdom (angst, depression)
  5. Patienter med alvorlig hjertekarsygdom og gravide/ammende bør ikke behandles med forsøgsmedicin
  6. Gentest er endnu for uspecifik til at kunne bruges til at finde de patienter der bør udvælges til at indgå i en testbehandling

Herefter gennemgås hvilke præparater der vil kunne komme på tale og i hvilken dosering. Det siger sig selv at det er vanskelig at lægge sig fast på doseringen af syntetisk kombinationsbehandling. På grund af T3’s halveringstid og hurtigt indsættende effekt og dermed følgende meget høje plasmakoncentrationer udgør dette i sig selv et problem.
Der er et afsnit afsat til gennemgang af Thyroid.
Forfatterne gennemgår hvilke aftaler der skal indgås ifht. behandlingsmål og varighed af forsøgsbehandlingen. Hvilke endemål skal der stilles op som succeskriterier? Hvordan sikres patientsikkerheden?

Alt i alt en god og rimelig gennemgang af fordele og ulemper ved kombinationsbehandling. Især set i lyset af, at disse betragtininger er fremkommet ved, at lægerne har lyttet til patienterne og er nået frem til, at der er en gruppe patienter, der har behov for en kombinationsbehandling varetaget af en erfaren læge, med forstand på stofskiftesygdom.

 

Der er ingen videnskabelig grund til at stoppe udskrivningen af Thyroid®/ERFA

  1. Hvordan har du det?
    Når du vil beskrive, hvordan du har det, kan du med fordel tage udgangspunkt i de symptomer, Zulewski et al. har listet i deres artikel – de ønskede at finde frem til om patienten havde T3 mangel i vævene på trods af TSH i normalområdet.
    https://www.stofskiftesygdom.dk/et-eftersyn-en-amerikansk-oversigtsartikel-og-zulewski/
    Alternativt kan man bruge listen på denne side fra Dansk Endokrinologisk Selskab: http://www.endocrinology.dk/index.php/2-thyroidea-sygdomme/4-hypotyreose
    Uanset hvilken model du vælger, vil det give et konkret udgangspunkt for en ligeværdig dialog om symptomer og livskvalitet.
  2. Hvilken videnskabelig dokumentation lægger lægen til grund for sin beslutning?
    Bed eventuelt om den. Der er i dag så megen dokumentation for forskellige tilgange til kombinationsbehandling, at det er vanskeligt for lægen at holde sig helt opdateret, men samtale om kilder og deres udsagn er et godt grundlag for en positiv dialog. Dansk Endokrinologisk Selskab siger følgende om patienter der ikke responderer på levothyroxin:
    “Et mindretal, omkring 5-10%, vil have persisterende gener trods biokemisk euthyroidisme [4]. Det er endnu uafklaret om disse personer vil have gavn af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.”
  3. Har lægen anvendt et andet assay ved målingen af stofskiftehormonerne? Nye undersøgelser af analyseasseys viser, at der er problemer med resultaterne ved for høje og lave værdier og derfor er der en risiko for at for lavt stofskifte ikke opdages (Dansk Endokrinologisk Selskab er klar over dette problem i specielle situationer, men anbefaler endnu ikke at patienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte bliver undersøgt med en metode, der anvender ultrafiltration – LC-MSMS)
    Læs mere her
  4. Der er et grundliggende problem – compliance – tager patienten medicinen som lægen har foreskrevet? Stofskiftemedicin har det ikke godt sammen med ret meget andet end vand de første 30 – 60 minutter før og efter det er indtaget. Det er et konkret problem for patienten.
    Mange patienter har mave/tarm infektioner/problemer, der påvirker optagelsen af T4 og det er en fejl, hvis patienten ikke er gennemgribende undersøgt på dette område.
  5. Eftersynet – kan læses her
    Når man kigger i teksten, viser det sig, at det er en meget lille procentdel, der modtager kombinationsbehandling i Danmark, og det kan undre, at der ikke er flere læger, der er interesseret  at eksperimentere mere med de muligheder, der findes.
    Læs med her
  6. 2 års behandling med kombinationsbehandling giver ikke komplikationer. Resultaterne fra en nyere amerikansk undersøgelse viser, at det ikke er nødvendigt at være så tilbageholdende som Dansk Endokrinologisk Selskab lægger op til (Citat: Præparater baseret på tørret svine-thyroidea (f.eks Thyroid® ), har et ufysiologisk højt og fikseret T3 / T4 forhold, hvorfor brug af denne præparat-type frarådes.”). Et studie med kombinationsbehandling (også Thyroid®) viser, at der ikke er komplikationer efter behandling i op til 2 år. Læs mere her
  7. Har du for lavt stofskifte og fungerer din skjoldbruskkirtel?
    Ja – så mangler du op til 20% T3 og har en svingende T3 produktion.
    Nej – så mangler du 20% T3.
  8. Hvad er din diagnose?

Et eftersyn, en amerikansk oversigtsartikel og Zulewski

Det danske eftersyn

Sundheds- og ældreministeriet har gennemført et eftersyn af den behandling patienter med for lavt stofskifte modtager i de danske regioner. På baggrund af tallene i rapporten kan man se at i 2017 blev ca 99% af patienterne med for lavt stofskifte behandlet med levothyroxin, i opgørelsen der sluttede i juni 2018 var ca 95% af patienterne behandlet med levothyroxin. Set i lyset af at internationale tal estimerer 10 – 15% ikke er velbehandlede på levothyroxin, kan den meget restriktive anvendelse af kombinationsbehandling i Danmark undre.

Et amerikansk synspunkt

Men som i den amerikanske oversigtsartikel med Hennesey som 1. forfatter (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ijcp.13062)  fastslås det, at stofskiftepatienter også hyppigt har andre sygdomme. Den amerikanske oversigtsartikel slår fast, at der er meget at hente ved aggressiv udredning og behandling af andre sygdomme, inden man begynder at behandle videre på patientens stofskifte. Argumentet findes også i det danske eftersyn. Problemet kan blive, at patienten ikke har det fornødne overskud til at blive ved med at fastholde sine krav om at få det bedre. Dette forstærkes også af eftersynets bemærkning om at lægerne bør nedtone, hvad patienten kan forvente sig, når de har en livsvarig kompliceret kronisk sygdom (s.17 i eftersynet). Oven i dette er det tydeligt i behandlingstilbuddet af for lavt stofskifte i Danmark, at lægerne ikke benytter sig fuldt ud af den åbning, der er i internationale behandlingsvejledninger om at eksperimentere med kombinationsbehandling hos de patienter, der ikke oplever en forbedring af monoterapi med levothyroxin. (https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2014.0028)

Det grundliggende problem

Udefra betragtet kan det komme til at virke som om endokrinologerne peger på den behandlende praktiserende læge som den person, der ikke udreder og vejleder patienten grundigt nok. Men for lavt stofskifte er en meget kompleks sygdom at behandle, og der er mange sygdomme (over 30 sygdomme iflg Hennesey) der kan medvirke til at forringe stofskiftepatientens livskvalitet. Overfor det argument står så, at levothyroxin ikke er i stand til at rette 100% op på patientens stofskiftetal selv ikke, når lægen behandler TSH så langt ned mod det, mange læger opfatter som en risikozone. Det kunne opfattes som et udtryk for lægernes afmagt, at de så vælger at sige, at det må være andre sygdomme, der er årsagen til den dårlige livskvalitet eller værre endnu – at forventningerne sættes endnu lavere. Internationalt er der også lagt op til at patienter med vanskeligt behandlelige sygdomme skal sendes rundt i sundhedssystemet uden mål og med.

Kombinationsbehandling – ikke omtalt i Henneseys artikel

I en nyligt publiceret amerikansk undersøgelse har det endog vist sig, at der ikke er sundhedsmæssige konsekvenser ved langtidsbehandling med kombinationsbehandling af for lavt stofskifte. (http://sma.org/southern-medical-journal/article/effects-of-long-term-combination-lt4-and-lt3-therapy-for-improving-hypothyroidism-and-overall-quality-of-life/) – på baggrund af dette studie burde vi kunne forvente en åbning mod en lige så omsorgsfuld behandling af de stofskiftepatienter, der oplever problemer på levothyroxin monoterapi, som dennne gruppe læger gav stofskiftepatienterne, der indgik i studiet.

Om at lede efter årsager

I 1997 publicerede en gruppe schweiziske læger under ledelse af Zulewski en artikel, der fokuserede på identifikation af kliniske tegn på for lavt stofskifte. De vurderede bl.a. om disse tegn kunne anvendes til at identificere personer med for lavt stofskifte. Ikke fordi de ville finde en konkurrerende metode til TSH måling, men for at have en metode til at vurdere effekten af den igangværende behandling i forhold til den perifere omsætning af levothyroxin (T4) til liothyronin (T3). Det resulterede i denne oversigt og registreringsark over symptomer og fysiske tegn.

Registrering Nyt Resultat
Til stede fraværende
Symptomer
Sveder mindre Vurderes på svedtendens i et varmt rum eller på en varm sommerdag 1 0
Hæshed Når du taler og når du synger 1 0
Paraesthesia- Prikkende/sovende fornemmelser Subjektive føleforstyrrelser 1 0
Tør hud Du opdager (pludselig) at din hud er tør og at du har behov for at behandle den 1 0
Forstoppelse Toiletvaner, behov for afføringsmidler 1 0
Nedsat hørelse Fremadskridende hørenedsættelse 1 0
Vægtøgning Vægten stiger og tøjet strammer 1 0
Fysiske tegn
Langsomme bevægelser Læg mærke til hvor lang tid patienten er om at klæde sig af 1 0
Forsinket/langsommere ankelrefleks Læg mærke til forsinkelsen i afslapningen af ankelrefleksen 1 0
Ru hud Undersøg hænder, underarm og albuer for ru hud og fortykkelser 1 0
Hævede øjenomgivleser Dette skjuler kindbenets kurve under øjet 1 0
Huden er kold Sammenlign temperaturen med undersøgerens håndtemperatur 1 0
Sum af alle tegn og symptomer 12 0

Er patienten under 55 år skal der lægges et point til

Hypothyroid, > 5 points; euthyroid, < 3 points; usikkert, 3–5 points.

Kilde: Estimation of Tissue Hypothyroidism by a New Clinical Score: Evaluation of Patients with Various Grades of Hypothyroidism and Controls
Henryk Zulewski, Beat Müller, Pascale Exer, André R. Miserez, Jean-Jacques Staub. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 82, Issue 3, 1 March 1997, Pages 771–776, https://doi.org/10.1210/jcem.82.3.3810

Et af de steder, man kan imødekomme Henneseys argumenter for udredning af andre sygdomme, er på hele området for vitaminer og mineraler. Der dukker til stadighed flere artikler op, der peger på, at når disse vigtige byggesten ikke findes i tilstrækkelig mængde i kroppen hos patienter med stofskiftesygdom, er det ikke muligt at rette op på livskvalitet og velbefindende. Som for TSH kan der meget vel gælde helt andre regler for mængderne af de forskellige vitaminer og mineraler, der er behov for. Så selv om patienten ligger i normalområdet, kan det være, at det ikke er højt nok i normalområdet?

Ændringer i udredningsmetoder

Som det kan ses i stadig flere anbefalinger i undersøgelser af patienter med for lavt stofskifte fremgår det ganske overbevisende, at der bliver reduceret i den tid, der anvendes til at udrede patienten – kig på listen af symptomer ovenfor – er du blevet udredt for disse tegn og symptomer – kig på Henneseys liste over sygdomme, der kan være med til at nedsætte patientens livskvalitet – har du været gennem hele det spektrum. Nej – for TSH inden for normalområdet og en T4 i normalområdet er bevis nok for, at patienten ud fra et stofskiftesynspunkt er velbehandlet. Problemet er bare, at der ikke er ført bevis for at netop disse to tal kan finde biokemisk for lavt stofskifte ude i vævene.

Det bør være let at forstå, at når man bruger mindre tid sammen med patienten med kompleks stofskiftesygdom, så går det ud over behandlingskvaliteten (patienternes utilfredshed stiger). Desuden mister endokrinologerne en nødvendig indsigt ved ikke at vedligholde deres udredningskompetencer.

Kig ind på Stofskiftesupport og søg på før og efter, så vil selv du kunne se at der er mange af de tegn og symptomer, der er i spil hos patienter, der er behandlet alene med T4.