Tag Archives: kombinationsbehandling

Hvad kan vi gøre ved dette dilemma?

Dilemmaet er, at vi ved, at levothyroxin nedsætter kroppens omsætning af T4 til T3. Med det resultat at den fine, individuelle balance mellem fT4, fT3 og TSH bliver skubbet ud af balance. Patienten vil opleve vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

I en oversigt fra Clinical Thyroidology Vol. 31, No. 12 , kan man læse denne kommentar:

In view of the relatively small percentage of physicians who had read the guidelines and the low perception of this as a barrier to managing thyroid hormone replacement, it may not be surprising that many physicians used strategies that did not conform to guidelines for hypothyroidism. Arguably, the most potentially harmful of these is maintaining TSH levels below normal. There is abundant evidence that this increases the risk for adverse cardiovascular outcomes and may also negatively influence longevity. (Ref 1)

Få læger læser de vejledninger, der er udgivet om behandling af for lavt stofskifte. I det lys er det ikke underligt, at mange læger anvender strategier, der ikke følger vejledningerne. (De vælger at behandle patientens symptomer og ikke stofskiftetal). Dette medfører, at nogle læger vælger at overbehandle patienterne. Der er en omfattende dokumentation for, at denne behandling øger risikoen for alvorlige hjerte/kar sygdomme og vil kunne påvirke levealderen negativt.

I et studie af patienter, der var blevet opereret for kræft i skjoldbruskkirtlen og ikke længere havde egenproduktion af T4 og T3, viste det sig at disse patienter skulle have en let overbehandling for at opnå de samme bl.a. kolesterolværdier, som de havde før operationen. (Ref 2.)

Levothyroxin behandling kan ikke genskabe de stofskiftehormonværdier, som patienten havde inden operationen.

I en artikel, der lige er blevet offentliggjort, siger forfatterne om thyrotoksikose (Ref. 3):

Although the cardiovascular and skeletal risks of hyperthyroidism
are well documented, it should be emphasised that factitious thyrotoxicosis caused by LT4 overdose is an entity of thyrotoxicosis entirely different from endogenous hyperthyroidism. In clinical studies, the two conditions, displaying different equilibria, must not be aggregated and have to be analysed separately for the results to be informative on LT4 treatment. A failure to discriminate between subclinical and overt thyroid dysfunctions relates any study outcomes to the case mix rather than thyroid function, severely limiting the information contributed by a plethora of studies that have measured TSH only and reported on associated cardiovascular or bone risk.

Forfatterne slår fast, at det er en fejl at sammenligne konsekvenserne af for højt stofskifte hos patienter – med de patienter, der har for højt stofskifte på grund af overbehandling med levothyroxin (som det er nødvendigt, for at undertrykke visse former for cancer i skjoldbruskkirtlen).
Der ses forskellige biokemiske billeder, derfor er det ikke muligt at sige noget om konsekvenserne af overbehandling med levothyroxin, baseret på data fra patienter med for højt stofskifte.

De samme forfatteren slår fast, at der ikke er nogen læger, der har som mål at overbehandle patienten uden grund.

Derfor kan det være nødvendigt at gå andre veje f.eks. at vælge kombinationsbehandling for at undgå overbehandling. Det vil sige – finde patientens oprindelige set-point (det individuelle punkt hvor relationen mellem TSH, fT4 og fT3 er i balance).

Det er nødvendigt, at der findes en holdbar løsning i samarbejdet mellem de patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lægerne, der behandler dem.

Der er en betydende gruppe patienter, der har brug for kombinationsbehandling, så deres fT3 kan komme op på et niveau, hvor symptomerne forsvinder.

Referencer
  1. Charles H. Emerson.Clinical Thyroidology.Dec 2019.ahead of print http://doi.org/10.1089/ct.2019;31.504-508. Published in Volume: 31 Issue 12: December 9, 2019
  2. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Det går den forkerte vej

Det er ofte jeg læser om personer, der er blevet tvunget til at skifte stofskiftebehandling. Jeg var chokeret, når jeg læste på engelske sider, at læger, der udskrev kontroversielle behandlinger, som kombinationsbehandling med levothyroxin (L-T4) og liothyronin (L-T3), blev udstillet ved høringer og mistede deres ret til at udskrive stofskiftemedicin. Det troede jeg ganske enkelt ikke hørte til i et moderne, oplyst samfund, der ønsker at finde frem til den bedst mulige behandling.

Nu viser det sig, at denne tendens også har vundet indpas i Danmark.

Det er ubegribeligt at højt kvalificerede læger bruger tid på at fratage syge patienter de(n) sidste behandlingsmulighed(er), der er tilbage i medicintasken. En behandlingsmulighed andre højt kvalificerede læger er nået frem til i erkendelse af, at standardbehandlingen – for denne specifikke patient – ikke virkede. Det vil sige, de har testet de tilgængelige præparater omhyggeligt og indset, at kombinationsbehandling, af den ene eller anden slags, var sidste udvej.

Diagnosen er stillet og der er helt sikkert tale om en stofskiftesygdom. Andre sygdomme er udelukket. Medicin er blevet afprøvet (Her er ca. 80% af patienterne tilfredse med L-T4 og behandlingen fungerer for dem). Lægen har lyttet til patienten med vedvarende symptomer og langsomt men sikkert, er læge og patient nået frem til at kombinationsbehandling er eneste mulighed. Det er et massivt spild af tid og penge og for patienten forringet livskvalitet. Det helt fortvivlende er at når diagnosen er stillet er det ikke længere nødvendigt med gentagne blodprøver, men grundig udspørgen og justeringer af medicinen. For de patienter, der har vedvarende symptomer, er den vigtigste hormontest: fT3. Det viser sig at den ligger lavt og derfor skal den hæves før patienten kan få det godt.

Jeg har frisket min “Tragedie i fem dele” op så den kan afspilles på siden her:

Kommenter og del gerne.

Patientens komplekse behov og de begrænsede muligheder

Med udgangspunkt i, at der stadig er en gruppe patienter, der ikke er tilfredse med deres levothyroxin (L-T4) monoterapi, leverer Hoermann et al. en grundig og præcis oversigtsartikel om udfordringerne ved dagens behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)

Omdannelsen af T4 til T3 ændres når patienten får L-T4 behandling.

  • Dette bevirker et tab af den TSH-styrede kontrol af T3,
  • ændring af den forbundne balance mellem serumkoncentrationer af TSH, fT4 og fT3 og
  • en reduceret fT3:fT4 ratio.

Derfor kan TSH ikke sikkert anvendes til at styre stofskiftebehandlingen.

Hvad skal ændres fremover i undersøgelser:

  • Individuelle set points, defineret på særlige betingelser, bør udgøre nødvendige biokemiske mål, der skal testes klinisk,
  • desuden skal der være et øget fokus på patientens kliniske symptomer
  • der skal findes markører for stofskiftehormonstatus i vævene.
  • Det er vigtigt at være opmærksom på, at når man anvender statistiske data, der er etableret ved at sammenlægge resultater fra forskellige behandlingsgrupper, kan man ikke uden videre anvende disse data når man behandler individuelle patienter. (Det er nødvendigt at separere de forskellige behandlingsgruppers resultater og sammenligne disse med den enkelte patients data)

I indledningen stilles tre centrale spørgsmål :

  • Hvornår har en person behandlingskrævende for lavt stofskifte?
  • Hvilken dosis er passende? ( – hormoner kræver variable doser tilpasset den enkelte patients behov.)
  • Hvilken behandling er den bedste? (L-T4 substituerer ikke T3)

Desuden er det vigtigt at fastslå hvilken præcis diagnose patienten har og om det lykkes at genetablere patientens oprindelige set point.

Studiet bygger på en gennemgang af studier offentligjort inden for de seneste 5 år (Op til 2019). Studierne blev udvalgt, så de bidrager med ny viden om farmakologiske egenskaber, effektivitet, anvendelighed i det daglige og bivirkninger.

Stødte forfatterne på kendte dilemmaer eller ikke løste problemer anvendte de matematiske principper, metodisk stringens og subjektiv vurdering til at træffe en afgørelse.

Gennemgangen af de farmakologiske egenskaber ved L-T4 er en tæt pakket opremsning af fakta og praktiske bemærkninger bl.a. om tarmsygdom/anden medicin og deraf følgende forringet optagelse af L-T4. Mange læger kunne med fordel bruge de 2 minutter, det tager at læse afsnittet igennem – det er en god repetition.

For lavt stofskifte

For lavt stofskifte beskrives bedst ved en krop, der er underforsynet med stofskiftehormoner eller som ikke reagerer på stofskiftehormonerne. Kliniske tegn på for lavt stofskifte er ikke særligt anvendelige når diagnosen skal stilles. Hyppigst (når der er jod nok tilstede) ses autoimmun thyroiditis eller Hashimotos med forstørret skjoldbruskkirtel – herefter følger fjernelse/jodbehandling af skjoldbruskkirtlen med efterfølgende for lavt stofskifte.
– Det er meget vigtigt at lægen diagnosticerer stofskiftesygdommen præcist. – Det er vigtigt at holde sig for øje, at visse typer ikke nødvendigvis kræver livslang stofskiftebehandling.

Det meget brede TSH reference område

Bestemmelsen af for lavt stofskifte – alene baseret på TSH måling – har et indbygget dilemma, da det ikke anbefales at behandle nye stofskiftepatienter med mindre deres TSH er > 10 mIU/L. Det giver et subklinisk rum fra ca. 4 mIU/L til 10 mIU/L TSH.
Dette skulle sikre, at der ikke indtræffer en for tidlig behandling af patienten.
Dette dilemma stiller krav om en revurdering.

Velkendte stofskiftesymptomer

Patienten med for lavt stofskifte har en række karakteristiske symptomer:

  • træthed
  • mangel på energi
  • kuldeintolerance
  • nedsat kropstemperatur
  • vægtøgning
  • mangel på appetit
  • hårtab
  • langsom puls
  • muskelsmerter
  • forstoppelse
  • menstruationsuregelmæssigheder
  • ændring i sex-lyst og “funktion”??
  • depressivt humør

Ved en nærmere fysisk undersøgelse kan man finde følgende:

  • hævede øjenlåg
  • opdunstet ansigt
  • nedsat ansigtsudtryk
  • bleg, tør hud
  • ru/tørt hår
  • hæs stemme
  • forstørret tunge
  • langsom tale
  • langsom puls
  • afkræftede muskler
  • langsomme reflekser
Patientens symptomer overses

Mange patienter har usikre og få symptomer (på for lavt stofskifte) og hos 50% er tydelige tegn på sygdommen helt fraværende. At symptomerne i visse tilfælde også kan pege på andre sygdomme, gør det vanskeligt at fokusere. Dette har bevirket, at lægerne foretrækker et TSH mål frem for et favorabelt klinisk resultat (i form af at patienten bliver symptomfri). Man ved, at gennemsnitligt TSH alene er et usikkert mål for den individuelle patient. Det er nødvendigt at inddrage patientens fulde historie og fremtræden. Referenceværdien for TSH er baseret på et gennemsnitstal beregnet på 95% af en sund befolkning – dette sammenholdt med den individuelle TSH-referenceværdi er snæver og veldefineret (idet fT4 bliver stimuleret (øget til et sundt niveau) af TSH) – altså helt unik for hver enkel person.

De slørede stofskiftetal

I behandlingen af stofskiftepatienten med for lavt stofskifte er der flere forhold, der kan medvirke til at patientens stofskiftetal bliver set i et helt forkert lys:

  • Studier, hvor flere behandlingsgruppers stofskiftetal er blandet, danner grundlag for at fortolke een veldefineret stofskiftesygdom.
    • De historiske data forplumrer udredningen og behandlingsmålet, fordi data blandet på denne måde trækker i forskellige retninger og giver et helt forkert gennemsnitstal, som er uanvendeligt i udredningen og målsætningen for den enkelte patient.
  • Set-point
    • Det faktum at lægen overser nødvendigheden af at finde den korrekte balancerede sammenhæng mellem TSH, fT4 og fT3
  • Index of individuality
    • Når laboratorieværdierne har et lavt index of individuality er værdien usensitiv og kan ikke anvendes som behandlingsmålsætning hos hovedparten af patienterne. Alle værdierne for TSH, fT4 og fT3 har et lavt index of individuality. Det sætter måden vi i dag fortolker TSH i relief.
  • Komplekst samspil mellem TSH, deiodinase 1 og 2 og omdannelse af T4 til T3.
    • Når vi er raske sørger systemet for, at TSH ved hjælp af en feed-forward mekanisme stimulerer deiodinase 1 og 2 til at levere netop den rette (genetisk bestemte) mængde T3 fra T4. Dette holder T3 stabilt nærmest uafhængigt af T4. Denne individuelle balance sættes ud af funktion ved behandling med L-T4. Kroppen forsøger under sygdom, at bibeholde et stabilt T3 niveau, dette sker på bekostning af ændringer i forholdet mellem T3 og T4 – hvilket påvirker TSH. Der ses to forskellige billeder alt efter om patienten har fået bortopereret sin skjoldbrusskkirtel eller om patienten har autoimmun thyroiditis. Endemålet bliver dog, at der ikke er en fungerende skjoldbruskkirtel i begge tilfælde.
  • Derfor er det ikke muligt at anvende TSH reference værdier – som er tilvejebragt fra en sund befolkning – som en troværdig indikator for en enkelt persons sande skjoldbruskkirtel-status.
    • TSH kan heller ikke definere behandlingsbehovet alene eller tjene som et præcist mål for L-T4 behandling.
Man kan ikke generalisere, men der mangler individuelt patientfokus

Fordi patienternes genetisk udgangspunkt er vidt forskellige er det ikke muligt at generalisere ud fra data, der ikke er behandlet med helt nye og vigtige statistiske metoder. Når lægerne alligevel gør det, sker det mod bedre viden og det giver hos ca 20% af patienterne elendige behandlingsresultater. Det ses af den meget fastlåste situation der udspiller sig mellem patienter der stadig har symptomer på for lavt stofskifte og lægerne der behandler dem. Det er disse forventelige resultater, der kommer af at anvende uforarbejdede data. Det er på tide at gentænke udgangspunktet:

Det er blevet stadig tydeligere at et historisk eksperiment, der bygger på en dårligt funderet “one size fits all” tilgang og en overforenklet TSH-centreret metode, der anvendes til at definere en udbredt sygdom som for lavt stofskifte, har fejlet.

Det er nødvendigt at vurdere alle data på baggrund af patientens fremtoning – laboratorieværdier kan ikke bruges uden de sættes i forbindelse med patientens symptomer. At ville bagatelisere patientens symptomer og forsøge at kategorisere symptomerne som hørende til en anden gruppe sygdomme ( eller måske som en funktionel lidelse), siger en hel del om lægens oprindelige diagnose. Forarbejdet har ikke været grundigt nok!

Hvilken medicin skal vælges ved behandling af for lavt stofskifte

Hovedparten af patienterne er velbehandledet med levothyroxin, men der er omkring 20%, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Der er et problem ved kombinationsbehandling og det er L-T3’s korte halveringstid – med den følger, når man giver dagsdosis på en gang, så stiger koncentrationerne af T3 til et ufysiologisk niveau. Hvilket giver bivirkninger.
– Det er nødvendigt at lægerne anerkender, at der opstår betydelige ændringer i samspillet mellem stofskiftehormonerne, når patienten behandles med L-T4. Hvilket – hos en betydende del af patienterne – giver vedvarende negative symptomer.
– I denne gruppe patienter kan det være nødvendigt at følge en eksperimenterende kombinationsbehandling indtil patientens oprindelige set-point er fundet. (Her er det ikke nødvendigt med blodprøver, men at lytte til patienten.)

Dosis

En lang række forhold påvirker den dosis af L-T4 som patienten har behov for:

  • sygdommens årsager (ætiologi)
  • kropsvægt
  • tidspunkt for indtagelse af medicinen
  • afstand til indtagelse af måltider (nødvendig da mad påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • graviditet
  • anden medicin (- påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • hvor god er man til at passe sin medicin (compliance)
  • individuel påvirkning af medicinen – hvordan reagerer den individuelle patient på medicinen.
  • Se i øvrigt den fulde liste i artiklen – der er mange detaljer at tage i betragtning.

Der er desuden – igen – diagnosen at tage med i overvejelserne. (Hvad er udgangspunktet for behandlingen)
– Hashimotos
– Graves
– Cancer
– Alder
Desuden kan alle de forskellige underdiagnoser være med til at give forskellige reaktioner på L-T4 behandlingen.

Hvis der er et mål, der har betydning for patienten med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, er fT3 (og ikke TSH) den biokemiske indikator, der giver det bedste mål for om patienten vil opleve symptomlindring på L-T4 behandling

If anything, serum FT3 serum concentrations, but not TSH, appear to be the most useful single biochemical indicator for symptom relief in patients treated with LT4,

Derfor er det vigtigt at holde sig for øje at den nyeste forskning peger på at subklinisk for lavt stofskifte kan være et tegn på flere også positive reaktioner på patientens nuværende livssituation. Det betyder at definitionen på subklinisk for lavt stofskifte skal tolkes meget omhyggeligt. Det er nødvendigt at se på set-point og dermed det balancerede forhold mellem fT4 og TSH – referenceværdierne for TSH alene kan ikke anvendes – som er det eneste anvendelige udtryk for patientens tilstand. Der ud over vil fT3 kunne anvendes, som et udtryk for hvor effektiv patientens deiodinase aktivitet er (og dermed pege på vejen til symptomfrihed).

Hermed er vi nået til at behandlingen nu vil bevæge sig mellem over- og underbehandling indtil patientens optimale set-point er fundet (fT3 kan være en hjælpsom prøve.)

Patientens symptomer er et kapitel for sig, idet disse ofte er uspecifikke – det vil sige, de peger ikke entydigt på for lavt eller for højt stofskifte og både læge og patient skal være opmærksom på dette.
– den autoimmune proces i sig selv
– hvor ondartet er sygdommen
– sygdommen påvirker patienten (frygt for cancer)
– desuden er for lavt stofskifte belastet af en lang række symptomer som træthed og vægtøgning – som også kan være med til at pege på anden sygdom. Årsagen er vel – når lægen er sikker på diagnosen – at stofskiftehormonerne påvirker alle celler i kroppen, hvorfor over- eller underbehandling kan medføre alle mulige uspecifikke symptomer.

Bivirkninger

L-T4 behandling er et sikkert stof der ikke giver mange problemer i behandlingen af for lavt stofskifte.

L-T3 giver bivirkninger, når det gives som engangsdosis. Gives det f.eks over 3 doser på et døgn, kan man holde sig under grænsen for bivirkninger.

Fig. 1 Forskel på L-T3 givet en gang daglig (blå) og givet 3 gange daglig (grøn) (simuleret med Thyrosim). Teoretisk kan den røde linje vise grænsen mellem bivirkninger (over) og ingen bivirkninger (under)

Der foregår i dag en voldsom debat i videnskabelige kredse om hvor farligt, det er at anvende kombinationsbehandling. Det er en meget rodet diskussion, der bygger på studier, der blander forskellige diagnoser ligesom lægerne blander endogen thyrotoksikose og thyrotoksikose forårsaget af L-T4 behandling. Disse tilstande kan ikke sidestilles, idet de biokemiske billeder er forskellige. Igen kan symptomer på overbehandling indikere at dosis er for høj/ikke på vej mod patientens genetiske, unikke set-point. Det understreges at tidligere studier af kombinationsbehandling ikke er i stand til styre/guide behandlingen af den enkelte patients stofskifte.

Det er også forfatternes udgangsreplik, at behandlingen skal bringe patienten i fokus. Ligesom de peger på, at der bør udvikles en langtidsvirkende L-T3 medicin.

Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Spændende teoretisk behandlingsmodel

Der er ingen tvivl om, at ethvert middel, der kan forbedre samarbejdet mellem patient og læge, modtages med kyshånd.

Der er udviklet en interessant app, der kan være med til, at vurdere i hvilken retning behandlingen bevæger sig. Desuden er der offentliggjort et studie (Ref. 1), hvor nogle forskere har forsøgt at sætte data fra kombinationsbehandlingsstudier ind i modellen, med det formål at finde ud af, hvad der kunne være årsagen til studiernes resultat.

Det er meget interessante konklusioner, der drages i studiet og det er spændende at se, hvor store variationer, der teoretisk set opnås, alt efter hvilke forudsætninger forskerne indsætter i modellen. Især er der særligt store variationer i L-T4 og L-T3 doserne afhængigt af, hvor meget hormon patientens skjoldbruskkirtel stadig producerer. Dette kunne godt medvirke til en reevaluering af en fastlåst ratio, så lægerne begynder at se lidt mere dynamisk på forholdene mellem L-T4 og L-T3.

App’en der anvendes, kan åbnes her. Den er meget nem at eksperimentere med. Meld gerne tilbage med dine ideer og erfaringer.

  1. DiStefano J III and Jonklaas J (2019) Predicting Optimal Combination LT4 + LT3 Therapy for Hypothyroidism Based on Residual Thyroid Function. Front. Endocrinol. 10:746. doi: 10.3389/fendo.2019.00746

Del gerne

Kombinationsbehandling og dosisforhold mellem L-T4 og L-T3

Det er en spændetrøje lægerne forsøger at lægge ned over patienterne, når de ved kombinationsbehandling vil tvinge et gennemsnitligt forhold mellem dosis af L-T4 og L-T3 ned over en større gruppe af patienter.

Se på dette billede fra kilde 1: D. Gullo et al 2011
Her fremgår det tydeligt at L-T4 monoterapi af patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel forskyder værdierne, når forskerne sammenligner med raske (euthyroide) patienter.

Patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel har en meget forskellig produktionskapacitet af T3, når de får L-T4 behandling. Over 20% af disse patienter opretholder ikke de oprindelige fT3 eller fT4 niveauer på trods af, at de har normale TSH niveauer. Dette understreger, at perifer deiodinase af T4 til T3 ikke er i stand til at kompensere for den manglende T3 udskillelse fra en skjoldbruskkirtel, der er gjort inaktiv på den ene eller den anden måde.

Dette forhold kunne man så forsøge at rette op på ved at supplere med L-T3 (liothyronin). Men det er der ikke den store interesse for blandt ledende endokrinologer.

I behandlingsvejledningen fra ETA 2012 (Ref. 2) fastslås det, at behandlingen er eksperimentel, og er der ikke opnået resultater inden for 3 måneder, bør den afsluttes.

En meget væsentlig grund til denne begrænsning i anvendelsen af kombinationsbehandling er, at der mangler en overbevisende dokumentation for effekten. Desuden er det besværligt, at skulle tage/give et produkt, hvor den daglige dosis skal fordeles på to til tre daglige doser. Gives medicinen ikke på den måde får patienten hjertebanken og måske på langt sigt osteporose, men dokumentationen, disse påstande hviler på, er også usikker.

Der er ikke undersøgelser der beskriver en dynamisk og personlig behandling. I stedes udregnes på mange forskellige måder en ratio mellem L-T4 og L-T3.

Igen skal patienten tilpasse sig til behandlingen – det er ikke behandlingen der skal tilpasses til patienten.

Referencer
  1. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R (2011) Levothyroxine Monotherapy Cannot Guarantee Euthyroidism in All Athyreotic Patients. PLoS ONE 6(8): e22552. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022552
  2. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444

Kombinationsbehandling – viden og det vi skal undersøge

En grundig oversigtsartikel (Ref. 1) er netop udkommet (oktober 2019) og den følger i fodsporene på ETA 2012 opfølgningsartiklen.

I indledningen ridses en lang række fakta op som baggrund for at skrive artiklen:
– stofskiftesygdom burde være enkel at behandle, men 10-15% af patienterne er utilfredse med behandlingen.
– TSH har fået for stor betydning, især ved vurderingen af de vanskeligt behandlelige patienter
– Den uhensigtsmæssige konfrontation mellem patienter og endokrinologer
– Den manglende dokumentation for, at kombinationsbehandling af for lavt stofskifte virker
– L-T4 behandling er standardbehandlingen, som i øvrigt virker på den største del af patienterne
– Frygten for langtidsbivirkninger ved anvendelse af L-T3. Det er et område der skal afklares.
– Det er nødvendigt for lægerne at gøre en ekstra indsats hos den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer med henblik på at undgå overbehandling.

Forfatterne gennemgår den nuværende viden og det, der er brug for at undersøge nærmere om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Med artiklen ønsker de at sikre, at fremtidige studier på området fokuserer på det, der mangler viden om, og ridser denne viden og mangler op i en række overskrifter:

Det lægerne ved
  • Serum T4, ikke serum T3 er hovedkilden til T3 inde i cellerne:
    • Det understreges, at T4 er hovedkilden til T3, både i serum og ude i cellerne. Denne konklusion har været med til at fastholde brugen af L-T4 som monoterapi og ikke supplere med L-T3. (Antagelsen har været at kroppen selv er i stand til at danne T3 nok via deiodinase – der står for omdannelsen af T4 til T3)
    • Når der er uorden i de transportsystemer, der skal bringe T4 ind i cellerne, eller der er problemer med deiodinase, er patienten i problemer. Men forskerne er ikke sikre på, hvor mange det rammer.
    • Der er teorier fremme om, at L-T4 behandling ikke er i stand til at opretholde tilstrækkelige T3 niveauer i hjernen, og at dette kan være en årsag til, at nogle patienter stadig har symptomer trods TSH i normalområdet.
  • En del patienter er utilfredse med L-T4 monoterapi af for lavt stofskifte
    • Forfatterne slår fast, at der er en gruppe patienter, der ikke er velbehandlede på L-T4. Historisk har det været et faktum, og dengang blev patienter så sat i kombinationsbehandling med L-T3 for at sikre en bedre behandling.
    • Forskerne fremhæver, at hos en gruppe af patienter (10-15%) er L-T4 utilstrækkelig behandling, når den anvendes som monoterapi.
    • De slår ligeledes fast, at patienterne udviser en signifikant svækkelse af deres psykologiske velvære, sammenlignet med kontrolpersoner af samme køn og alder.
    • De gør en del ud af, at psykiske symptomer skal udredes, og man skal finde ud af, om de stammer fra for lavt stofskifte i hjernen. Er det ikke årsagen, skal depressionen behandles.
    • Endelig lægger forskerne op til, at fremtidige undersøgelser skal anvende de bedste metoder til at undersøge patienternes livskvalitet.
  • Antallet af patienter, der får målt deres skjoldbruskkirtelfunktion, bliver stadig flere, uden de er repræsentative for hele befolkningen.
    • Psykologiske problemer er dominerende i den patientgruppe, der får undersøgt deres stofskiftetal, selv om de ikke har for lavt stofskifte hyppigere end baggrundsbefolkningen.
    • Ligeledes finder forfatterne det problematisk, at der er en øget risiko for i denne patientgruppe at finde psykologiske problemer, der ikke nødvendigvis er forårsaget af det lave stofskifte.
    • Ved fremtidige studier er det et forhold, det er nødvendigt at tage hensyn til, så det bliver den korrekte patientgruppe (dem med dokumenteret stofskiftesygdom), man undersøger.
  • Patientens data influerer på medicineringsmønster og behandlingen fremover.
    • Forfattterne fremhæver, at patienter i dag bliver sat i behandling på et stadigt lavere TSH.
    • Dette kan have en indflydelse på fremtidige studier, idet patienter måske ikke har gavn af hverken L-T4 eller kombinationsbehandling med L-T4+L-T3, når de ligger i det subkliniske område (TSH mellem 4 og 10).
    • Derfor vil det i fremtidige undersøgelser være nødvendigt at tage TSH værdierne fra den først iværksatte behandling med i betragtning for den samlede behandlingseffekt (af kombinationsbehandling).
    • Medicinpriser kan være årsag til socialt skævt fordelte undersøgelsesgrupper, i England forhindrer f.eks. L-T3 priser mange i at få denne medicin.
    • Disse forbehold er nødvendige for at sikre, at de patienter, der udvælges til undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, ikke allerede er overbehandlede.
  • Patienter behandlet med L-T4 har ikke normal stofskiftefunktion.
    • Hos patienter behandlet med L-T4, forandrer stofskifteværdierne sig fra det oprindelige udgangspunkt. T4 stiger, og T3 ligger i referenceområdet, hvilket medfører en stigende ratio mellem T4/T3.
    • Man skal være opmærksom på, at hos patienter med subklinisk for lavt stofskifte, findes en højere deiodinaseaktivitet og dermed et højere T3 niveau. Behandles denne gruppe med L-T4 falder T3 og ratio mellem T4/T3 falder.
    • Desuden forskubber forholdet mellem TSH og fT3 sig på monoterapi med L-T4. (Tallene fjerner sig fra det oprindelige udgangspunkt).
    • Hos dyr og patienter – uden fungerende skjoldbruskkirtel – ses et øget behov for tilførsel af L-T4, når de tidligere niveauer af fT3 skal opnås. Igen skabes der en ubalance i stofskiftetallene, der hypotetisk ville kunne forværrre for lavt stofskifte i cellerne. I et studie kan disse resultater vises. (LINK)
    • Patientrettede doser af L-T4 anvendes sjældent, mens det ses at variationer i doser anvendes. Nogle patienter får usædvanligt høje doser af L-T4, og her skal lægen kigge nærmere på en række forhold:
      • ringe kompliance (tager patienten medicinen uregelmæssigt?)
      • brug af forskellige mærker af stofskiftemedicin
      • nedsat optagelse (f.eks. cøliaki)
      • interaktioner med anden medicin (f.eks. jern)
      • interaktioner med mad (f.eks. kaffe)
    • Forhold der nedsætter tilfredshed med behandlingen:
      • hyppige dosisændringer
      • mangelfulde kontroller hos lægen
  • Tiltro til TSH alene kan være problemeatisk
    • Anvendelsen af TSH som udgangspunktet for at følge behandlingen, og stille diagnosen er kommet under pres.
    • Man er ikke enige fagligt om referenceintervallet for TSH
    • Det er vist (i rotter behandlet med L-T4) at hjernen, musklerne og leveren udviser tegn på for lavt stofskifte
    • I hypothalamus hos patienter behandlet med L-T4, ser det ud til at deiodinaseaktiviteten ikke påvirkes så kraftigt (der er tilstrækkeligt T3 til rådighed), og det medfører en TSH normalisering.
    • Det er dermed usandsynligt, at TSH afspejler TSH niveauerne i hele kroppen.
    • Der er forskel på befolkningens referenceinterval og den enkelte patients referenceinterval – og det er en anke fra forskerne, at patienter bliver behandlet efter befolkningens referenceinterval hvilket ikke (nødvendigvis) svarer til personens referenceinterval
    • Dette forhold bør undersøges mere i detaljer, så det er muligt at sikre en behandling, der stræber mod at ramme patientens oprindelige set-point
  • De nuværende L-T3 behandlingsstrategi genskaber ikke T3 niveauer der ses hos euthyroide personer
    • L-T3 behandling giver ufysiologiske T3 værdier og afspejler ikke raske personers T3 niveau over et døgn.
    • Forskere arbejder på at fremstille en slow-release L-T3 tablet, og den vil muligvis kunne gøre det lettere at sætte patienter i kombinationsbehandlig, med færre bivirkninger.
    • Som i Behandlingsvejledningen fra ETA 2012 tager forfatterne fat i en diskussion om forholdet mellem L-T4 og L-T3 og ender på det samme resultat. De har dog en væsentlig pointe, nemlig at det ofte vil være vanskeligt med de tabletstyrker, der er af L-T3, at ramme disse forhold nogenlunde præcist.
    • For at sikre gode undersøgelser skal man ikke gentage den fejl, der blev begået i en af de tidligere studier, nemlig at give meget høje L-T3 doser. I dette studie foretrak patienterne monoterapi fordi kombinationsbehandlingen gav mange ubehagelige bivirkninger.
  • Der ses ikke overbevisende effekt af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 sammenlignet med L-T4 monoterapi.
    • Mange studier har ikke kunnet demonstrere at kombinationsbehandling er bedre end monoterapi med L-T4.
    • MEN nogle studier viser en klar patientpræference for kombinationsbehandling.
    • Det vi ser som overbehandling, er måske et tegn på den ufysiologiske effekt L-T3 har, især når dosis gives på en gang?
    • En professionel tilgang til symptomscore og et meget stort studie, der kan håndtere specifikke patientundergrupper, ville formentlig kunne vise, at der er positive effekter af kombinationsbehandling.
Det lægerne skal undersøge
  • Serum TSH kan hovedsageligt være bestemt af cirkulerende T4 – ikke af T3
    • Lægerne har i dag en sikker viden om at stofskiftehormonerne påvirker TSH. Der mangler sikker viden om, hvor meget T4 og T3 påvirker TSH.
    • Forskerne antager, at det især er T4, der påvirker TSH, og når lægen behandler med L-T4 ændres forholdet mellem T4 og T3 på en måde så patienten lettere bliver overbehandlet.
    • Det skal undersøges, hvordan T4 og T3 påvirker TSH.
  • Måske har den korttidsvirkende L-T3 en uforholdsmæssig effekt på TSH?
    • L-T4 har en lang halveringstid og påvirker ikke variationen af T3 mærkbart.
    • Når man giver L-T3, selv fordelt tre gange dagligt, er der markante variationer i T3.
    • Disse variationer kan måske være en årsag til at TSH bliver undertrykt/supprimeret.
  • Betydningen af cirkulerende T3 er usikker.
    • T3 i blodbanen spiller måske en anden rolle end T4.
      1. Hos patienter med alvorligt for lavt stofskifte holdes T3 inden for reference intervallet.
      2. Ved akut sygdom falder T3, mens T4 bibeholdes eller stiger.
      3. Børn under 7 år har T3 værdier højere en voksnes referenceværdier men et normalt TSH.
      4. Der er sammenhæng mellem T3 og et øget BMI. Børn med højere T3 bliver hurtigere pubertetsmodne.
    • Øget fedtmasse øger T3
    • Forskerne påpeger, at på denne baggrund har T3 snarere en betydning ved at signalere om sundhed og næringstilstand til hjernen. (Og ikke en kilde til T3 for kroppen)
  • Værdien af SNPS for at forudsige hvilke patienter, der vil have gavn af kombinationsterapi, er usikker.
    • Ændringer i gener både i forbindelse med deiodinase og med transport tyder på, at der er en vis effekt, men det har været vanskeligt at gentage forsøgene, så de har givet et overbevisende resultat.
    • Et studie har vist, at mutationer i transportgener kan gøre at patienterne foretrækker kombinationsbehandling – men også disse studier har store begrænsninger.
    • Et nyt forskningsområde ser på omdannelsesstoffer (metabolitter), der udskilles til blodbanen – nogle af disse kan være med til at give en ide om stofskiftehormoners effekt ude i vævene. Effekten af fT4 er blevet undersøgt, men man ikke har set studier om effekten af fT3.
    • Dette forskningsområde bør opprioriteres, idet biomarkører for stofskiftet kan være med til at give en objektiv indsigt i behandlingseffekten.
  • Der er begrænsede data om sikkerhedsprofilen ved langtidsbehandling med L-T3.
    • Der er få studier, der ser på langtidseffekter af L-T3 behandling. Det, lægerne er bekymret for, er især hjerte/kar sygdom, osteoporose og angst. Dette er ikke vist i et stort studie – men lægerne vil gerne have disse resultater bekræftet i andre tilsvarende studier.
Referencer:
  1. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full

Kombinationsbehandling – opdatering

I 2012 udgav ETA (den europæiske stofskifteorganisation) en vejledning i brugen af kombinationsbehandling. Her 7 år efter ser en af forfatterne på, hvad der er blevet opnået siden. (Ref. 1)

Artiklen er delt op i en række afsnit, formuleret som de samme spørgsmål fra den oprindelige vejledning fra 2012, der ser på forskellige vigtige områder af kombinationsbehandling – de væsentligste citater fremhæves under hvert afsnit:

  • Er der et uopfyldt behov hos patienter behandlet med levothyroxin (L-T4)?
    • Siden 2012 (og til 2019) er der ikke offentliggjort studier, der ser på dette problem. Der er foretaget en online undersøgelse over patientpræfererencer, hvor L-T4 rangerer dårligst, Thyroid rangere bedst. Modsat finder forfatteren det bekymrende, at læger i dag er begyndt at behandle i det subkliniske område for for lavt stofskifte – uden dokumentation for positiv effekt.

      Min kommentar: Dette er en vigtig pointe idet behandling i det subkliniske område ( TSH værdier mellem 4 og 10 mU/L) kan medvirke til at give flere problemer end gode løsninger.
  • Er der en biologisk forklaring på de vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos L-T4 behandlede patienter?
    1. Ikke specifikke årsager der kan sættes i forbindelse med sygdommens kroniske natur.
      • Der er blandt patienterne en ringe forståelse af sygdommens karakter ligesom praktiserende læger og sygeplejersker har en mangelfuld faglig indsigt i behandling med L-T4. Det påpeges, at det er meget vigtigt, at der opnås en langt bedre kommunikation mellem læger og patienter. Uddannelse af patienter er et påtrængende behov.
    2. Autoimmune følgesygdomme.
      • Andre autoimmunesygdomme ses sideløbende med Hashimotos i 14% af patienterne og med Graves i 10% af patienterne. Det vides pt. ikke, hvor hyppigt denne sammenhæng til vedvarende symptomer overses.
    3. Stofskiftesygdommens autoimmunitet i sig selv.
      • Denne problemstilling er blevet belyst i et nyt studie af patienter med Hashimotos, hvor det viser sig, at ved at operere skjoldbruskkirtlen væk, øgede lægerne patienternes livskvalitet og nedsatte træthedssymptomerne. Det gjorde L-T4 behandlingen ikke. Antistofferne blev reduceret markant i gruppen, der blev opereret.
    4. Utilstrækkelig dosis af L-T4.
      • Det er vanskeligt hos nogle patienter at opnå tilstrækkelige fT3 værdier uden at undertrykke TSH med L-T4 monoterapi. Men der er ikke entydige sammenhænge mellem ændringer i L-T4 dosis og patienternes velbefindende ligesom det fremhæves, at der ikke findes overbevisende studier, der viser en klar sammenhæng til vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3. Når L-T4 dosis stiger falder T3 i serum, men ikke i hypothalamus/hypofysen – og den dosis af L-T4, der kræves for at normalisere serum TSH, er mindre end den dosis, der normaliserer serum T3.

        (Min kommentar – det kunne være interessant at se, hvad der sker, hvis lægen giver fleksible doser af L-T4 og L-T3 med henblik på at at finde patientens oprindelige set-point)
    5. L-T4 behandling er en utilstrækkelig behandling.
      • Langt hovedparten af de patienter er behandles med L-T4 er tilfredse med behandlingen.

        Men der er klare beviser på at L-T4 ikke kan skabe normale stofskifteværdier i alle væv. Mellem 5 og 15% af patienter i behandling med L-T4 har stadig vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

        Blandt patienter med for lavt stofskifte ses genændringer hos 11,3%, der gør at de ikke kan omdanne T4 til T3.
  • Er der bevis for at kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 fungerer bedre for patienten end monoterapi med L-T4.
    • Alle behandlingsvejledninger anbefaler at L-T4 behandling er førstevalgsbehandlingen af for lavt stofskifte.
      Det siger sig selv, når ca. 80% af patienter føler sig velbehandlede på L-T4.


      Der er gennem årene gennemført mange undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, men de har i vid udstrækning været kendetegnet ved betydelige fejl og mangler, men de føjer ikke ny viden til den eksisterende pulje.


      Min kommentar:Det, der er nødvendigt, er at sikre en mere stringent tilgang til undersøgelserne og en langt mere dynamisk administration af L-T4 og L-T3 medicinen, så det kan være muligt at finde frem til patientens oprindelige set-point.
  • Kunne det være at studier af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 ikke har været anvendt i den rette patientgruppe?
    • Der bør måske fokuseres mere på den gruppe af patienter, der har genændringer, der påvirker omsætningen af T4 til T3 – et lovende studie viste, at havde patienten ingen af genændringerne, foretrak patienterne kombinationsbehandling i 42% af tilfældene. Var en af genændringerne til stede, var der 63%, der foretrak kombinationsbehandling og var begge genændringer til stede foretrak 100% kombinationsbehandling.
  • Hvilke patienter bør sættes i kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
    • Her nævnes tre faktorer:
      1. At kombinaionsbehandling bruges eksperimentelt og ses ingen effekt i løbet af 3 måneder vendes tilbage til den oprindelige L-T4 behandling.
      2. Fremhævelse af det skred, der er igang i forhold til udskrivning af kombinationsbehandling. At læger lader sig påvirke af patienten i forhold til udskrivning af L-T3.
      3. At der er tegn på at anbefalingerne i ETA’s 2012 vejledning til behandling af for lavt stofskifte ikke følges. Desuden fremhæver forfatteren, at det bør være specialister, der foretager dosisændringer.

      Min kommentar: Det ser ud til på baggrund af informationer i dette afsnit, at det halter med samarbejdet mellem læge og patient.

  • Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
    • Forfatteren gennemgår en række forskellige studier, der forholder sig til forholdet mellem L-T4 og L-T3, og der er flere forskellige bud på forholdet mellem dem.
      De starter ved et forhold på 13:1, når lægen skal substituere L-T4 kan det ske i forholdet 3:1 (30 μg T4 kan udskiftes med 10 μg T3 uden at påvirke TSH). Dernæst foreslås et forhold på 20:1, endelig henvises til en undersøgelse hvor 17:1 var valgt og 65% af patienterne responderede. (Så det siges altså at lægen kan vælge i området 13:1 til 20:1)


      Min kommentar: Det er på tide at flytte behandlingsmålene fra fastlåste forhold opnået som et gennemsnit for en større eller mindre gruppe patienter. I stedet bør lægen eksperimentere med en dynamisk kombination i et forsøg på, at nå frem til patientens set-point.
  • Hvilke præparater kan anvendes til kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 og hvordan kan anvendelsen følges?
    • Forfatteren slår fast, at det er bedst at anvende L-T4 og L-T3 seperat. Dette fordi det er bedst at dele L- T3 dosen i 2-3 dele over døgnet for at undgå uhensigtsmæssigt høje plasmakoncentrationer efter indtagelsen af medicinen. Det nævnes, at der nu er en 5μg tablet i handelen, hvilket gør det enklere at ramme en hensigtsmæssig dosis. Thyroid anbefales ikke i behandlingsvejledninger ved behandling af for lavt stofskifte, men foretrækkes af patienter. Dette faktum bør der ses nærmere på i fremtiden.
  • Fremtidige forskningsområder i forbindelse med kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3.
    • Forfatteren foreslår flere studier med fokus på, hvad der er årsagen til at antallet af patienter, der er utilfredse med stofskiftebehandlingen, stiger, og hvad lægerne kan gøre. Desuden beklager forfatteren at der ikke er blevet iværksat/offentliggjort nogle af de forslag til undersøgelser ETA behandlingsvejledningen fra 2012 lagde op til.
Referencer:
  1. Wiersinga, W.M. T4 + T3 combination therapy: any progress? Endocrine (2019) 66: 70. https://doi.org/10.1007/s12020-019-02052-2
  2. S.J. Peterson, A.R. Cappola, M.R. Castro, C.M. Dayan, A.P. Farwell, J.V. Hennessey et al. An online survey of hypothyroid patients demonstrates prominent dissatisfaction. Thyroid 28, 707–721 (2018)

Samarbejde II. Argument 7

Overbehandling bekymrer alle endokrinologer især i forhold til atrial fibrillation og osteoporose. Men det er vigtigt at holde sig for øje, at der er væsensforskel på overbehandling med L-T4 og endogent for højt stofskifte. TSH alene kan ikke anvendes i disse vurderinger – både fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen. (efter Ref. 1)

Dette argument er et af de vigtigste i debatten om overbehandling eller underbehandling af for lavt stofskifte. Der er udgivet mange studier, der omhandler to vigtige temaer – hjerteflimmer og osteoporose – i behandlingen af for lavt stofskifte. Der er i de fleste studier ingen tvivl om at meget lavt TSH (under nederste referenceværdi) påvirker hjertet og knoglerne. Men…..

Hvor blev målingen og vurderingen af fT3 af? (T3 er det aktive hormon, der virker i vores celler) TSH er et signalhormon, der fortæller hvor meget T4 og T3, der er i vores blod. T3 udøver effekten.

Derfor er det paradoksalt at mange studier stadig fremhæver alle mulige grunde til at lade være med at måle fT3 og T3. Der er troværdige metoder til at måle T3 og fT3. (Læs eventuelt mere her: https://www.stofskiftesygdom.dk/derfor-anbefales-det-ikke-at-maale-frit-t3-i-danmark/)

Et af de helt store problemer i debatten blandt endokrinologer er fortolkningen af tallene. Måske er det selvskabt plage, fordi man ikke har fokuseret på den enkelte patients velbefindende, i stedet har lægerne fokuseret på gruppers gennemsnitstal for alle stofskiftehormonerne. Når man så ser på Index of Individuality, viser det sig, hvor uanvendelige disse gennemsnitstal er. Helt skævt går det, når lægen alene fokuserer på TSH for at påvise om patienten er syg eller rask.

Det er ikke nok at sige, at TSH ligger fint (inden for referenceværdierne). Lægen og patienten skal finde frem til den sammensætning af fT3, fT4 og TSH, der ligger tættest på patientens oprindelige set-point. For patienter behandlet med L-T4 alene (husk 80% af patienterne har det godt på denne behandling), kan et let undertrykt TSH være ideelt, ellers må lægerne ty til kombinationsbehandling med L-T3, variere dosis af L-T4 og L-T3 og på den måde finde frem til patientens set-point. Det burde være vejen frem når patienten stadig har symptomer på for lavt stofskifte.

Det er vist, at de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH er forskellige, når man sammenligner patienter behandlet med L-T4 og raske personer. Endnu en understregning af, at det er nødvendigt for lægen – i samarbejde med patienten – at finde det rette forhold mellem stofskiftehormonerne hos den individuelle patient. Det er ikke muligt at sige noget meningsfuldt om patientens tilstand alene på baggrund af TSH.

Hjerteflimmer (Atrial fibrillation) og risikoen for at den opstår kan ikke afsløres alene ved hjælp af en TSH måling.
Både for lavt og for højt fT3 kan til gengæld knyttes til hjerteflimmer.
I en befolkningsundersøgelse (Rotterdam studiet) øger et fT4 højt i normalområdet risikoen for udvikling af hjerteflimmer.

TSH værdier kan ikke sige noget om risikoen for at udvikle hjerteflimmer.

Læger er begyndt at sætte procenter på hvor meget T4 og T3 påvirker TSH. Det vil være medvirkende til at skabe forståelse for, hvad der skal til i behandlingen af for lavt stofskifte. Hvor meget L-T4 og hvor meget L-T3 skal patienten have for at nå det set-point patienten havde inden stofskiftesygdommen brød ud. Måske endda uden at undertrykke TSH?

Det er hverken ønskværdigt eller uden risiko at undertrykke TSH. Men det er nødvendigt at måle fT4 og fT3, når TSH ligger omkring den nederste referenceværdi – kun med de to tal, vil det være muligt kvalificeret at sige om patienten er overbehandlet.

Hvad er det, der sker, når lægen giver kombinationsbehandling? Patientens TSH falder – måske også under referenceværdien. Grunden er L-T3s korte halveringstid. Kort tid efter tabletten (fuld dagsdosis) er spist, oplever patienten hyppigt hurtig puls, ekstrasystoler eller ligefrem hjerteflimmer (alle tegn på overdosering). Det er det første væsentlige problem ved L-T3 behandling. Det næste er, at lægerne forsøger at undgå denne voldsomme påvirkning, ved at dele dosis over to til tre gange på en dag. Det leder til det næste problem – at det er svært at huske og indpasse medicinen i hverdagen.

Problemet med osteoporose er langt mere sammensat og der bliver jævnligt offentliggjort studier der peger i modsatte retninger så det er her som ved anden behandling nødvendigt for lægen at holde et vågent øje med om tallene ændrer sig hos den enkelte patient. Gennemsnitstallene kan ikke bruges til noget meningsfuldt.

Derfor er det vigtigt at lægen også inddrager patientens symptombillede i vurderingen af behandlingen. Det er nødvendigt at udvikle et et effektivt samarbejde hvor begge sider lytter – både patient og læge, og begge bidrager med viden og indsigt i sygdommen.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Kombinationsbehandling – på vej ind i varmen?

Kombinationsbehandling har levet et omskifteligt liv. Det skriver McAninch og Bianco i en artikel offentliggjort juli 2019. (Ref 1) Fra at have været inde i varmen fra man definerede sygdommen tilbage i 1800 tallet og til engang i 1970’erne gled kombinationsbehandling ud og blev erstattet af en meget stringent enkeltstofbehandling med L-T4. Konsekvensen blev, som en stor del af patienter, der er behandlet på denne måde, oplever – en forringet livskvalitet.

De to forfattere gør opmærksom på at behandlingsvejledninger internationalt åbner for en forsigtig anvendelse af kombinationsbehandling.

Det store skridt frem er en klar anerkendelse i artiklen af, at der er patienter, der ikke er optimalt behandlet. Desuden understreger forfatterne at det er forkert at overhøre patientens tilbagemelding om forringet livskvalitet.

Desuden gør de opmærksom på at det er nødvendigt med bedre undersøgelser af kombinationsbehandling og de har forhåbninger til undersøgelser i forbindelse med en afprøvning af et nyt L-T3 produkt med en længere halveringstid.

Det er lovende at internationale forskere indser at det er nødvendigt med et tæt patientsamarbejde for at opnå den bedst mulige behandling af patienter med for lavt stofskifte.

  1. McAninch EA and Bianco AC (2019). The Swinging Pendulum in Treatment for Hypothyroidism: From (and Toward?) Combination Therapy. Front. Endocrinol. 10:446. doi: 10.3389/fendo.2019.00446

Kombinationsbehandling – europæisk anbefaling (2012)

Det har været et ønske, siden jeg læste Midgley et als artikel 2019, at finde baggrunden for de beslutninger lægerne træffer, når de behandler patienter med for lavt stofskifte. I dette indlæg har jeg taget udgangspunkt i den europæiske endokrinologiske forenings (ETA) vejledning om kombinationsbehandling af for lavt stofskifte. Det er en vejledning, der rummer mange vigtige informationer. Et af dem er at fT4, fT3 og TSH alle skal normaliseres. Der er igennem hele vejledningen en vigtig skelnen mellem “uspecifikke symptomer” og “vedvarende symptomer på for lavt stofskifte”. Denne skelnen sikrer lægen det næste skridt i udredningen: Er der anden sygdom på spil (symptomerne er uspecifikke og kan lige så godt stamme fra en anden sygdom) eller skal der justeres på medicinen (specifikke hypo- eller hyperthyroide symptomer).

På baggrund af 8 spørgsmål forsøger en gruppe europæiske endokrinologer at sammenskrive en vejledning om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Der er i vejledningen en række praktiske anbefalinger, som kan lette vejen for både patient og læge i hele udredningsforløbet. (Ref. 1)

  1. Er der et uopfyldt behov i behandlingen med L-T4 blandt patienter med for lavt stofskifte?
  2. Er der et biologisk rationale for klager over vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos patienter med for lavtstofskifte behandlet med L-T4?
  3. Er der evidens for at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3, giver patienten en bedre behandling end L-T4 monoterapi?
  4. Er det muligt at de kliniske undersøgelser, der sammenligner kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3, ikke er målrettet den rette patientgruppe?
  5. Hvilke patienter bør komme i betragtning til kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3?
  6. Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3?
  7. Hvilke præparater kan anvendes ved kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 og hvordan skal behandlingen overvåges?
  8. Hvilke fremtidige forskningsområder er der på området?

Gruppens anbefalinger til punkt 1:

  1. Blandt patienter i behandling for for lavt stofskifte behandlet med L-T4 og med et normalt TSH forekommer psykologisk ubehag, nedsat velbefindende og kognitive forstyrrelser hyppigere end symptomerne ses i kontrolgrupperne.
  2. Data antyder, at 5-10% af patienter med for lavtstofskifte, behandlet med L-T4 og med normalt TSH har vedvarende symptomer, som kan henføres til sygdommen og L-T4 behandlingen.

Det slås fast, at på trods af et normalt TSH er der personer på L-T4, der fortsat har symptomer. Der er ingen studier, der overbevisende kan dokumentere problemets omfang – endnu. Men forskergruppen mener at 5-10% har vedvarende symptomer og nedsat livskvalitet. Desuden er der ikke studier, der klart fastslår årsagerne til de fortsatte symptomer.

Men det er vigtigt at holde fast i, at der er en betydeligt problem.

Anbefalinger til punkt 2:

  1. Forslag til forklaring af vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos patienter med for lavt stofskifte behandlet med L-T4:
    • accept af at man har en kronisk lidelse (uspecifikke symptomer),
    • at man har anden autoimmun sygdom,
    • skjoldbruskkirtelautoimmunitet (uden påvirkning af kirtlens funktion),
    • L-T4 behandlingen kan ikke etablere fysiologiske T4 og T3 niveauer i blod og væv.

Under dette punkt kommer forfatterne til vejledningen ind på nogle vigtige detaljer i udredningen af for lavt stofskifte.

De tager et vigtigt forbehold, nemlig at patienten med vedvarende symptomer er blevet undersøgt for andre sygdomme, som ikke er relateret til stofskiftesygdom, men kan have det samme symptombillede:
blodmangel, hypercalcæmi, skjult infektion etc.
Forfatterne understreger, at uspecifikke symptomer kan være en del af det at have en kronisk sygdom og den nødvendige, regelmæssige kontakt med sundhedsvæsenet kan være en medvirkende årsag.
Træthed fremhæves af forfatterne, som et symptom, der også fremhæves af patienter med anden kronisk sygdom.
Forfatterne til vejledningen slår også fast, at mange patienter med både kroniske endokrine og ikke-endokrine sygdomme fortæller om
vedvarende uspecifikke symptomer. Underforstået – at det kan være noget andet end stofskiftesygdom, der giver symptomerne. (Problem – ingen definerende biomarkører).

MEN der er forskel på uspecifikke symptomer og vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. (
Læs evt denne artikel)

Dernæst fremhæver forfatterne, at når patienten har en autoimmunsygdom (Hashimotos eller opereret/jodbehandlet Graves) er der en øget risiko for anden autoimmun sygdom (Omkring 14,3% med Hashimotos og omkring 9,7% med Graves har anden autoimmun sygdom). De nævnes i følgende rækkefølge: reumatoid artrit, perniciøs anæmi, systemisk lupus erytematosus, Addison’s, cøliaki og vitiligo. Alle autoimmune sygdomme kan have et snigende forløb og kan derfor i lang tid forblive uopdagede og blot give symptomer, der måske bliver tilskrevet for lavt stofskifte.

Det anbefales at lede efter anden autoimmun sygdom hos patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, der er plaget af uspecifikke symptomer.

Thyroid peroxidase antistoffer (TPO-Ab) fremhæves også som en selvstændig årsag til symptomer (kronisk træthed, tørt hår, kronisk irritabilitet, kronisk nervøsitet og lavere livskvalitet) Niveauet af TPO-Ab skal være over 121 kU/l. Dette får forskerne til at sige, at autoimmuniteten i sig selv giver symptomer, og at det ikke har med skjoldbruskkirtlen at gøre. (Men ved vi så om det at behandle antistofferne ned giver symptomlindring?)

Det siger sig selv, at med manglen på biomarkører for stofskiftesygdom, og ved at anvende blandede patientgrupper i undersøgelserne, bliver det meget svært at finde frem til, hvad det egenlig er, der skal til for at hjælpe patienterne – men at lave gennemsnitsberegninger, hyppigt kun på TSH, og anvende dem på patienter, der har vidt forskellige set-points mellem tre værdier, så siger det sig selv, at lægerne risikerer at komme til kort med behandlingen af de sidste 20% svært behandlelige patienter.

Optagelse af stofskiftemedicin er et reelt problem, idet optagelsen påvirkes af mad og anden medicin, når den indtages for tæt på mad eller medicinindtagelsen. Problemet om, hvor god man som patient er til at huske at tage sin medicin, skal heller ikke glemmes. Disse faktorer medvirker betydeligt til patientens velbefindende.

Et punkt, der diskuteres i artiklen, er, om det er muligt, på L-T4 monoterapi at opnå de T3 værdier patienten havde inden sygdommen opstod. Vejledningen fremhæver, at der er dokumentation for, at patienterne opnår normale fT3 værdier. (Dette udsagn er senere blevet udfordret.) Et andet problem ved monoterapi med L-T4 er, at patienten for at opnå TSH og fT3 værdier som før, har et højere fT4 niveau. Disse udsagn viser klart, at det er problematisk i en gruppe patienter at nå frem til den rette balance mellem TSH, fT4 og fT3. Som andre har fremhævet er dette et dilemma.

På trods af dette vælger forfatterne at afslutte dette afsnit med at fokusere på udredningsproceduren – patienter som generelt er utilfredse med deres sundhedstilstand får hyppigere taget deres stofskiftetal og sat i stofskiftebehandling, og dermed bliver vedvarende symptomer indregnet på et forkert grundlag – de stammer fra generel utilfredshed og ikke L-T4 behandlingen.

Dette kan kun løses ved en grundigere udredning?

Så en gang til: Hvilke symptomer på for lavt eller evt. for højt stofskifte har du?

symptomer

Anbefalinger til punkt 3:

  1. Der er ikke tilstrækkelig evidens for, at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 giver patienten, med for lavt stofskifte, en bedre behandling end L-T4 monoterapi.
  2. Det anbefales, at L-T4 monoterapi fortsat er standardbehandlingen af for lavt stofskifte.

Gennemgangen af de kliniske studier, der ligger til grund for anbefalingen, viser, at der er en meget stor variation i diagnoser anvendt i studierne, der er anvendt forskellige doser af kombinationsbehandling, hvorfor det kan være vanskeligt at drage entydige konklusioner.

På trods af at patienter foretrækker kombinationsbehandling, er forskerne stadig tilbageholdende med at anerkende dette faktum.

Anbefalinger til punkt 4:

Få data peger på at psykologisk velbefindende og præference for kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 kan være påvirket af polymorphisme (genændringer) i den kæde af ændringer stofskiftehormonerne gennemløber, inden de kan udløse deres effekt. Det gælder især transportgener og deiodinaser.

Punkt 4 gennemgår de forskellige kendte faktorer, der på den ene eller anden måde påvirker skjoldbruskkirtelhormonerne og TSH:

  • Phosphodiesterase 8B genændringer (påvirker TSH og studier antyder, at L-T4 behandling kan normaliserer TSH, uden dette er et udtryk for, at personen har opnået biokemiske værdier, der afspejler det genetiske og personlige set-point)
  • Deiodinaser
    • DIO1 – genændringer peger på ændringer i ratio mellem fT3/fT4 (det er værd at have med i behandlingen med L-T4 og muligheden for at finde patientens oprindelige set-point). Man har ikke fundet sammenhænge til psykologisk velbefindende eller til effekt af kombinationsbehandling.
    • DIO2 – genændringer her kan medvirke til psykologiske symptomer på for lavt stofskifte (mangel på T3) og patienterne oplever god effekt af kombinationsbehandling.
  • Transporter
    • OATP1C1 – et stofskiftehormon transportmedie i hjernen har muligvis indflydelse på træthed og depression, så denne ændring kan medvirke til manglende velbefindende ved L-T4 monoterapi

Deiodinaseeffektiviteten er efter 2012 blevet et emne, der skal tages i betragtning. Ikke blot er der genændringer, men der er tilsyneladende også en variation i den enkelte persons deiodinaseeffektivitet. Det har indflydelse på, hvordan stofskiftepatienter omsætter T4 til T3.

Anbefalinger til punkt 5:

  1. Det foreslås at L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling kan anvendes som en eksperimentel behandling hos patienter, der kan overholde behandlingen med L-T4, og som stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte på trods af et TSH i normalområdet, under den forudsætning at de er blevet informeret grundigt om, at de har en livslang kronisk sygdom, og at anden autoimmun sygdom er udelukket.
  2. L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling anbefales ikke til gravide og til patienter med hjertearrytmier.
  3. Det anbefales at kombinationsbehandlingen med L-T4 og L-T3 stoppes, når der ikke er set forbedringer efter 3 måneders behandling.

Dette afsnit er ikke baseret på videnskabelige artikler. Der er kun en henvisning til T3s hurtigt indsættende effekt som et problem hos patienter, der har problemer med hjertet.

Så forskerne står fast på en 3 måneders eksperimentel periode, hvor resultatet skal være positivt ellers er det tilbage på L-T4 monoterapi. Med deraf følgende hypothyroide/hyperthyroide symptomer.

Anbefalinger til punkt 6:

  1. Det foreslås at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 startes med en vægtratio mellem L-T4/L-T3 dosis på 13: 1 and 20: 1.
  2. Mens L-T4 kan tages 1 gang dagligt bør den daglige dosis af L-T3 deles i to doser – en før morgenmaden en inden sengetid.

I dette afsnit af anbefalingen bliver det slået fast, at det ikke er muligt at opnå tilstrækkelige T3 niveauer ved at øge L-T4 dosis, fordi stigning i T4 medfører en begrænsning i DIO2. Dette betyder, at forholdet mellem fT3 og fT4 yderligere forvrides. “Teoretisk bør stofskiftehormonbehandling ikke alene sigte mod en normalisering af TSH, men også en normalisering af fT4, fT3 og fT4/fT3 ratio.”

Disse betragtninger nævnes ikke i de 2 anbefalinger afsnit 6 afsluttes med.

Men det er vigtigt at holde fast i udsagnet om at alle tre værdier fT4, fT3 og TSH skal normaliseres

Anbefalinger til punkt 7:

  1. Da de kombinationsprodukter til behandling af for lavt stofskifte, der findes i dag, indeholder en L-T4/L-T3 dosis ratio, der er mindre end 13:1, anbefales det at anvende separate L-T4 og L-T3 tabletter ved kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.
  2. Det anbefales at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 styres af blodprøver, der tages før stofskiftemedicinen indtages om morgenen, idet der sigtes mod normale TSH, fri T4, fri T3 og fri T4/fri T3 ratio værdier.
  3. Hvis det er nødvendigt at at justere kombinationsbehandlingen med L-T4 + L-T3 for at opnå et normalt TSH, frit T4, frit T3 and fri T4/fri T3 ratio, anbefales det at kun et af komponenterne ændres, fortrinsvis L-T3.
  4. Det anbefales at behandling af for lavt stofskifte med kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 udføres i tæt samarbejde med uddannede/akkrediterede speciallæger inden for intern medicin/endokrinologi.

Igen slås det fast, at de tre værdier fT4, fT3 og TSH skal normaliseres. Hvordan lægerne vil gøre det uden at tage prøverne er uforståeligt.

Beklageligvis afvises alle kombinationsbehandlinger, der ikke har en L-T4/L-T3 ratio på mindst 13:1. Hvilket kan medføre at en lille gruppe af de vanskeligt behandlelige patienter med for lavt stofskifte holdes fra en behandling, der har været anvendt siden 1891. Behandlingen var med til at holde alvorligt hypothyroide patienter i live til langt op i 60’erne. Ligesom det hjælper en gruppe hypothyroide patienter, der ellers ikke har kunnet hjælpes, den dag i dag.

Anbefalinger til punkt 8:

  1. Forslag til fremtidig forskning:
    • (a) prospektive studier med hypothyroide patienter, der starter i L-T4 behandling, hvor man sammenligner karakteristika ved begyndelsen af behandlingen mellem de patienter, der har glæde af behandlingen, og de der ikke har glæde af behandlingen med L-T4 monoterapi.
    • (b) studier der undersøger dosis ratio af L-T4/L-T3, der kommer tættest på FT4/FT3 den koncentrationsratio, der ses hos raske personer.
    • (c) randomiserede kliniske studier der sammenligner kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 og monoterapi med L-T4 af patienter, der har genfejl i skjoldbruskkirtelhormontransportere og -deiodinaser.
    • (d) studier af L-T3 formuleringer med langsom frigivelse (slow-release).
    • (e) prospektive studier der ser på langtidseffekt og -sikkerhed af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.

Afrunding

Som et slags svar på mit spørgsmål vidner vejledningen om et meget grundigt arbejde. Den seneste forskning er blevet inddraget (Op til 2012). Der peges på fremtidig nødvendig forskning.

Der lægges meget vægt på at lægens udredning har udelukket anden sygdom, inden patienten sættes i gang med eventuel kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.
Jeg kunne foreslå, at når patienten har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, undersøges skjoldbruskkirtelhormonerne nærmere med henblik på normalisering af patientens set-point med analyser af både fT4, fT3 og TSH, og når patienten fortsat præsenterer lægen for uspecifikke symptomer sætter lægen en standardiseret udredningsprocedure i gang. (Vejledningen rummer en del forslag til indhold i en sådan procedure.)

Der er en diskussion i vejledningen om hvilke forhold, der skal være mellem L-T3 og L-T4 og vejledningen slår fast, at man bør anvende en vægtratio mellem L-T4/L-T3 dosis på 13: 1 and 20: 1. Denne anbefaling bygger på en antaget risiko for overdosering med skjoldbruskkirtelhormon. Der er foretaget en del studier på kombinationsbehandling med en ratio, der er mindre end 13:1.
Et af disse studier er dansk (Ref. 2), patienterne oplever en god effekt og de har en meget høj præference for kombinationsbehandlingen frem for monoterapi med L-T4. Fordelingen i dette studie mellem L-T4/L-T3 var i gennemsnit 4:1 varierende fra 2.5:1 til 8:1. Det er interessant, idet patienter virker meget tilfredse, oplever lindring af deres symptomer og lægerne er i stand til at holde TSH stabil på samme niveau i de to grupper. Der er her tale om en undersøgelse, hvor patienten er sin egen kontrol, idet de har fået begge behandlinger i forløbet.

Det burde få lægerne til at overveje at forske meget mere i forskellige forhold mellem L-T4 og L-T3, når de skal hjælpe de sidste 20% af patienterne af med deres symptomer. (Det er iøvrigt værd at understrege at L-T4 og L-T3 ratio minder meget om den, der findes i Thyroid).

Der er ikke tvivl om at den seneste udvikling inden for matematisk bearbejdning af stofskiftetallene kan være med til at komme svært behandlelige stofskiftepatienter i møde. Midgley el als artikel er et eksempel på en indsats som stadig flere læger bør iværksætte. Der er meget at vinde og kun lidt at tabe ved at bruge alle laboratorieundersøgelserne (fT3, fT4 og TSH) og gerne anvende nyeste analysemetoder for at sikre det mest præcise målinger.

Referencer:

  1. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444
  2. Nygaard, B., Jensen, E., Kvetny, J., Jarløv, A., & Faber, J. (2009). Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3′-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study, European Journal of Endocrinology, 161(6), 895-902. Retrieved May 22, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/161/6/895.xml