På vej ind i år 20 med stofskiftesygdom.dk er der flere vigtige temaer, der fortjener fortsat fokus.
Index of individuality
idet læger har vist og dokumenteret at laboratorieværdierne for TSH, T4, fT4, T3 og fT3 har et meget lavt index. Det betyder, at referenceværdierne er uanvendelige i styringen af stofskiftebehandling af den enkelte patient.
Patientens symptomer
Det er slået fast for længst at stofskiftesymptomer ikke kan anvendes til at diagnosticere sygdommen – de er alt for uspecifikke (lige som referenceværdierne for stofskiftehormonerne)
Når diagnosen er stillet korrekt og DER ER TALE om stofskiftesygdom, så kan patientens symptomer være med til at dirigere behandlingen i en – for den individuelle patient – rigtige retning.
Set-point
Vi har alle et genetisk bestemt, unikt set-point. Stofskiftehormonerne har en placering og størrelse, der gensidigt påvirker hinanden. (Ved hjælp af feed-forward og feed-back mekanismer)
Levothyroxin-behandling ændrer dette indbyrdes forhold mellem stofskiftehormonerne, med det resultat at en betydende del af patienterne ikke er velbehandlede. (Deres stofskiftetal ligger langt fra deres set-point)
En årsag til dette kan være et lavt fT3, idet levothyroxin bl.a. reducerer omdannelsen af T4 til T3.
Samarbejde
Vi må forvente, at lægen undrer sig, når patientens symptomer varer ved. Derpå – at lægen forsøger at finde årsagerne til at behandlingen ikke virker:
Tager patienten sin medicin regelmæssigt – skal en ugentlig dosis overvejes?
Optager patienten medicinen? Skal tirosint overvejes? Er der anden medicin, der interagerer med stofskiftebehandlingen?
Er diagnosen korrekt?
Eksisterer der historiske målinger af stofskiftet, som kan pege lægen i retning af patientens oprindelige set-point.
Vi må forvente, at patienten lytter til de råd, lægen giver, og at patienten fremfører sin viden og spørgsmål om behandlingen, med henblik på en ligeværdig udveksling af viden. Patienten skal kun samle viden om behandlingseffekter ved den sygdom, lægen har diagnosticeret hos patienten.
Inddrages den seneste viden om stofskiftebehandling?
Inddragelse af computersimuleringer i forbindelse med behandlingen. Dette kunne være et spændende nyt element i udredningen af patienten.
SimThyr baseret på en omfattende matematisk viden om omsætning af stofskiftehormoner i kroppen, og hvad der antages at ske i kroppen, når man ændrer på enkelte parametre.
Thyrosim der kan simulere effekter af behandlingen ved at ændre på forskellige typer L-T4 og L-T3 behandling og deres optagelse.
Med udgangspunkt i, at der stadig er en gruppe patienter, der ikke er tilfredse med deres levothyroxin (L-T4) monoterapi, leverer Hoermann et al. en grundig og præcis oversigtsartikel om udfordringerne ved dagens behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)
Omdannelsen af T4 til T3 ændres når patienten får L-T4 behandling.
Dette bevirker et tab af den TSH-styrede kontrol af T3,
ændring af den forbundne balance mellem serumkoncentrationer af TSH, fT4 og fT3 og
en reduceret fT3:fT4 ratio.
Derfor kan TSH ikke sikkert anvendes til at styre stofskiftebehandlingen.
Hvad skal ændres fremover i undersøgelser:
Individuelle set points, defineret på særlige betingelser, bør udgøre nødvendige biokemiske mål, der skal testes klinisk,
desuden skal der være et øget fokus på patientens kliniske symptomer
der skal findes markører for stofskiftehormonstatus i vævene.
Det er vigtigt at være opmærksom på, at når man anvender statistiske data, der er etableret ved at sammenlægge resultater fra forskellige behandlingsgrupper, kan man ikke uden videre anvende disse data når man behandler individuelle patienter. (Det er nødvendigt at separere de forskellige behandlingsgruppers resultater og sammenligne disse med den enkelte patients data)
I indledningen stilles tre centrale spørgsmål :
Hvornår har en person behandlingskrævende for lavt stofskifte?
Hvilken dosis er passende? ( – hormoner kræver variable doser tilpasset den enkelte patients behov.)
Hvilken behandling er den bedste? (L-T4 substituerer ikke T3)
Desuden er det vigtigt at fastslå hvilken præcis diagnose patienten har og om det lykkes at genetablere patientens oprindelige set point.
Studiet bygger på en gennemgang af studier offentligjort inden for de seneste 5 år (Op til 2019). Studierne blev udvalgt, så de bidrager med ny viden om farmakologiske egenskaber, effektivitet, anvendelighed i det daglige og bivirkninger.
Stødte forfatterne på kendte dilemmaer eller ikke løste problemer anvendte de matematiske principper, metodisk stringens og subjektiv vurdering til at træffe en afgørelse.
Gennemgangen af de farmakologiske egenskaber ved L-T4 er en tæt pakket opremsning af fakta og praktiske bemærkninger bl.a. om tarmsygdom/anden medicin og deraf følgende forringet optagelse af L-T4. Mange læger kunne med fordel bruge de 2 minutter, det tager at læse afsnittet igennem – det er en god repetition.
For lavt stofskifte
For lavt stofskifte beskrives bedst ved en krop, der er underforsynet med stofskiftehormoner eller som ikke reagerer på stofskiftehormonerne. Kliniske tegn på for lavt stofskifte er ikke særligt anvendelige når diagnosen skal stilles. Hyppigst (når der er jod nok tilstede) ses autoimmun thyroiditis eller Hashimotos med forstørret skjoldbruskkirtel – herefter følger fjernelse/jodbehandling af skjoldbruskkirtlen med efterfølgende for lavt stofskifte. – Det er meget vigtigt at lægen diagnosticerer stofskiftesygdommen præcist. – Det er vigtigt at holde sig for øje, at visse typer ikke nødvendigvis kræver livslang stofskiftebehandling.
Det meget brede TSH reference område
Bestemmelsen af for lavt stofskifte – alene baseret på TSH måling – har et indbygget dilemma, da det ikke anbefales at behandle nye stofskiftepatienter med mindre deres TSH er > 10 mIU/L. Det giver et subklinisk rum fra ca. 4 mIU/L til 10 mIU/L TSH. Dette skulle sikre, at der ikke indtræffer en for tidlig behandling af patienten. Dette dilemma stiller krav om en revurdering.
Velkendte stofskiftesymptomer
Patienten med for lavt stofskifte har en række karakteristiske symptomer:
træthed
mangel på energi
kuldeintolerance
nedsat kropstemperatur
vægtøgning
mangel på appetit
hårtab
langsom puls
muskelsmerter
forstoppelse
menstruationsuregelmæssigheder
ændring i sex-lyst og “funktion”??
depressivt humør
Ved en nærmere fysisk undersøgelse kan man finde følgende:
hævede øjenlåg
opdunstet ansigt
nedsat ansigtsudtryk
bleg, tør hud
ru/tørt hår
hæs stemme
forstørret tunge
langsom tale
langsom puls
afkræftede muskler
langsomme reflekser
Patientens symptomer overses
Mange patienter har usikre og få symptomer (på for lavt stofskifte) og hos 50% er tydelige tegn på sygdommen helt fraværende. At symptomerne i visse tilfælde også kan pege på andre sygdomme, gør det vanskeligt at fokusere. Dette har bevirket, at lægerne foretrækker et TSH mål frem for et favorabelt klinisk resultat (i form af at patienten bliver symptomfri). Man ved, at gennemsnitligt TSH alene er et usikkert mål for den individuelle patient. Det er nødvendigt at inddrage patientens fulde historie og fremtræden. Referenceværdien for TSH er baseret på et gennemsnitstal beregnet på 95% af en sund befolkning – dette sammenholdt med den individuelle TSH-referenceværdi er snæver og veldefineret (idet fT4 bliver stimuleret (øget til et sundt niveau) af TSH) – altså helt unik for hver enkel person.
De slørede stofskiftetal
I behandlingen af stofskiftepatienten med for lavt stofskifte er der flere forhold, der kan medvirke til at patientens stofskiftetal bliver set i et helt forkert lys:
Studier, hvor flere behandlingsgruppers stofskiftetal er blandet, danner grundlag for at fortolke een veldefineret stofskiftesygdom.
De historiske data forplumrer udredningen og behandlingsmålet, fordi data blandet på denne måde trækker i forskellige retninger og giver et helt forkert gennemsnitstal, som er uanvendeligt i udredningen og målsætningen for den enkelte patient.
Set-point
Det faktum at lægen overser nødvendigheden af at finde den korrekte balancerede sammenhæng mellem TSH, fT4 og fT3
Index of individuality
Når laboratorieværdierne har et lavt index of individuality er værdien usensitiv og kan ikke anvendes som behandlingsmålsætning hos hovedparten af patienterne. Alle værdierne for TSH, fT4 og fT3 har et lavt index of individuality. Det sætter måden vi i dag fortolker TSH i relief.
Komplekst samspil mellem TSH, deiodinase 1 og 2 og omdannelse af T4 til T3.
Når vi er raske sørger systemet for, at TSH ved hjælp af en feed-forward mekanisme stimulerer deiodinase 1 og 2 til at levere netop den rette (genetisk bestemte) mængde T3 fra T4. Dette holder T3 stabilt nærmest uafhængigt af T4. Denne individuelle balance sættes ud af funktion ved behandling med L-T4. Kroppen forsøger under sygdom, at bibeholde et stabilt T3 niveau, dette sker på bekostning af ændringer i forholdet mellem T3 og T4 – hvilket påvirker TSH. Der ses to forskellige billeder alt efter om patienten har fået bortopereret sin skjoldbrusskkirtel eller om patienten har autoimmun thyroiditis. Endemålet bliver dog, at der ikke er en fungerende skjoldbruskkirtel i begge tilfælde.
Derfor er det ikke muligt at anvende TSH reference værdier – som er tilvejebragt fra en sund befolkning – som en troværdig indikator for en enkelt persons sande skjoldbruskkirtel-status.
TSH kan heller ikke definere behandlingsbehovet alene eller tjene som et præcist mål for L-T4 behandling.
Man kan ikke generalisere, men der mangler individuelt patientfokus
Fordi patienternes genetisk udgangspunkt er vidt forskellige er det ikke muligt at generalisere ud fra data, der ikke er behandlet med helt nye og vigtige statistiske metoder. Når lægerne alligevel gør det, sker det mod bedre viden og det giver hos ca 20% af patienterne elendige behandlingsresultater. Det ses af den meget fastlåste situation der udspiller sig mellem patienter der stadig har symptomer på for lavt stofskifte og lægerne der behandler dem. Det er disse forventelige resultater, der kommer af at anvende uforarbejdede data. Det er på tide at gentænke udgangspunktet:
Det er blevet stadig tydeligere at et historisk eksperiment, der bygger på en dårligt funderet “one size fits all” tilgang og en overforenklet TSH-centreret metode, der anvendes til at definere en udbredt sygdom som for lavt stofskifte, har fejlet.
Det er nødvendigt at vurdere alle data på baggrund af patientens fremtoning – laboratorieværdier kan ikke bruges uden de sættes i forbindelse med patientens symptomer. At ville bagatelisere patientens symptomer og forsøge at kategorisere symptomerne som hørende til en anden gruppe sygdomme ( eller måske som en funktionel lidelse), siger en hel del om lægens oprindelige diagnose. Forarbejdet har ikke været grundigt nok!
Hvilken medicin skal vælges ved behandling af for lavt stofskifte
Hovedparten af patienterne er velbehandledet med levothyroxin, men der er omkring 20%, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Der er et problem ved kombinationsbehandling og det er L-T3’s korte halveringstid – med den følger, når man giver dagsdosis på en gang, så stiger koncentrationerne af T3 til et ufysiologisk niveau. Hvilket giver bivirkninger. – Det er nødvendigt at lægerne anerkender, at der opstår betydelige ændringer i samspillet mellem stofskiftehormonerne, når patienten behandles med L-T4. Hvilket – hos en betydende del af patienterne – giver vedvarende negative symptomer. – I denne gruppe patienter kan det være nødvendigt at følge en eksperimenterende kombinationsbehandling indtil patientens oprindelige set-point er fundet. (Her er det ikke nødvendigt med blodprøver, men at lytte til patienten.)
Dosis
En lang række forhold påvirker den dosis af L-T4 som patienten har behov for:
afstand til indtagelse af måltider (nødvendig da mad påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
graviditet
anden medicin (- påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
hvor god er man til at passe sin medicin (compliance)
individuel påvirkning af medicinen – hvordan reagerer den individuelle patient på medicinen.
Se i øvrigt den fulde liste i artiklen – der er mange detaljer at tage i betragtning.
Der er desuden – igen – diagnosen at tage med i overvejelserne. (Hvad er udgangspunktet for behandlingen) – Hashimotos – Graves – Cancer – Alder Desuden kan alle de forskellige underdiagnoser være med til at give forskellige reaktioner på L-T4 behandlingen.
Hvis der er et mål, der har betydning for patienten med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, er fT3 (og ikke TSH) den biokemiske indikator, der giver det bedste mål for om patienten vil opleve symptomlindring på L-T4 behandling
If anything, serum FT3 serum concentrations, but not TSH, appear to be the most useful single biochemical indicator for symptom relief in patients treated with LT4,
Derfor er det vigtigt at holde sig for øje at den nyeste forskning peger på at subklinisk for lavt stofskifte kan være et tegn på flere også positive reaktioner på patientens nuværende livssituation. Det betyder at definitionen på subklinisk for lavt stofskifte skal tolkes meget omhyggeligt. Det er nødvendigt at se på set-point og dermed det balancerede forhold mellem fT4 og TSH – referenceværdierne for TSH alene kan ikke anvendes – som er det eneste anvendelige udtryk for patientens tilstand. Der ud over vil fT3 kunne anvendes, som et udtryk for hvor effektiv patientens deiodinase aktivitet er (og dermed pege på vejen til symptomfrihed).
Hermed er vi nået til at behandlingen nu vil bevæge sig mellem over- og underbehandling indtil patientens optimale set-point er fundet (fT3 kan være en hjælpsom prøve.)
Patientens symptomer er et kapitel for sig, idet disse ofte er uspecifikke – det vil sige, de peger ikke entydigt på for lavt eller for højt stofskifte og både læge og patient skal være opmærksom på dette. – den autoimmune proces i sig selv – hvor ondartet er sygdommen – sygdommen påvirker patienten (frygt for cancer) – desuden er for lavt stofskifte belastet af en lang række symptomer som træthed og vægtøgning – som også kan være med til at pege på anden sygdom. Årsagen er vel – når lægen er sikker på diagnosen – at stofskiftehormonerne påvirker alle celler i kroppen, hvorfor over- eller underbehandling kan medføre alle mulige uspecifikke symptomer.
Bivirkninger
L-T4 behandling er et sikkert stof der ikke giver mange problemer i behandlingen af for lavt stofskifte.
L-T3 giver bivirkninger, når det gives som engangsdosis. Gives det f.eks over 3 doser på et døgn, kan man holde sig under grænsen for bivirkninger.
Fig. 1 Forskel på L-T3 givet en gang daglig (blå) og givet 3 gange daglig (grøn) (simuleret med Thyrosim). Teoretisk kan den røde linje vise grænsen mellem bivirkninger (over) og ingen bivirkninger (under)
Der foregår i dag en voldsom debat i videnskabelige kredse om hvor farligt, det er at anvende kombinationsbehandling. Det er en meget rodet diskussion, der bygger på studier, der blander forskellige diagnoser ligesom lægerne blander endogen thyrotoksikose og thyrotoksikose forårsaget af L-T4 behandling. Disse tilstande kan ikke sidestilles, idet de biokemiske billeder er forskellige. Igen kan symptomer på overbehandling indikere at dosis er for høj/ikke på vej mod patientens genetiske, unikke set-point. Det understreges at tidligere studier af kombinationsbehandling ikke er i stand til styre/guide behandlingen af den enkelte patients stofskifte.
Det er også forfatternes udgangsreplik, at behandlingen skal bringe patienten i fokus. Ligesom de peger på, at der bør udvikles en langtidsvirkende L-T3 medicin.
Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597
I 2017 udgav M. Ito og hans gruppe (ref. 1) et studie, hvor de undersøgte patienter, der havde fået fjernet deres skjoldbruskkirtel. De undersøgte effekten af tre forskellige TSH niveauer på en række biokemiske parametre for at finde ud af, hvornår patienterne kom tættest på det niveau, de lå på inden operationen. Patienterne blev behandlet med levothyroxin (L-T4).
Fig. 1. Ændringer i stofskiftetallene TSH, fT4 og fT3 hos patienter, der har fået opereret deres skjoldbruskkirtel væk.
Det fremhæves i artiklen, at hos den gruppe, der har et let supprimeret TSH, har patienterne bl.a. samme niveau af lipider som før operationen. Det fremgår også, at der ikke er ændringer i niveauet af fT3 blandt de patienter, hvor TSH er let supprimeret. I alle tre grupper stiger fT4 – hvilket man forventer, når patienten behandles med L-T4. (Fig. 1)
Tilbage i 2018 udgav Larish et. al (Ref. 2) en artikel, hvor de slår fast, at hos personer uden skjoldbruskkirtelfunktion (athyrotiske) er der en klar sammenhæng mellem vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3.
Forskergruppen foreslår derfor: Patienter og læger bør eksperimentere med doseringen for at opnå optimal symptomkontol og de skal ikke stole på et gennemsnitligt TSH mål, baseret på en rask befolkning.
For egen regning vil jeg foreslå, at der anvendes kombinationsbehandling hos de patienter, der stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, med det formål at arbejde hen mod patientens eget set-point – der hvor de er symptomfri. Derved kan patienten undgå alt for høje fT4 værdier og for lave TSH værdier. (Fig. 2)
Fig. 2. Reference 2 på billedet er reference 4 nedenfor.
Ved at anvende L-T4 og L-T3 i kombination vil det være muligt at bevæge fT4 og fT3 – og dermed TSH – rundt, indtil patientens set-point er fundet og patienten bliver symptomfri.
Udfordringerne
Der er forskellige retninger blandt toneangivende endokrinologer, der mener, at deres behandlingsmetoder er de rette. Behandlingsvejledninger fra forskellige medicinske selskaber slår fast, at TSH og måske fT4 er udmærkede udgangspunkter for at vurdere effekten af behandling af for lavt stofskifte. Målet er at få værdierne til at ligge inden for referenceområderne. Ud over behandlingsvejledninger bliver der konstant udgivet bøger og artikler, der fastholder dette synspunkt og i visse tilfælde langes der også hårdt ud efter de patienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte, når de leder efter en forklaring på hvorfor denne metode (at støtte sig til TSH og evt fT4) fastholder dem i et liv med en ringe livskvalitet. (Eksempel)
Det siger sig selv at dette behandlingsprincip, hvor TSH blot skal ligge inden for normalområdet, nødvendigvis må give problemer – TSH afspejler hvor meget T4 og T3, der er til rådighed i blodbanen. Det er opgaven at finde patientens individuelle kombination af T4 og T3 – når den er fundet, ligger TSH rigtigt for patienten – lægen har en symptomfri patient. Springer lægen dette skridt over vil det give vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos en stor del af patienterne.
Baggrunden for at TSH ikke er så velegnet som behandlingsmål, skal findes i index of individuality. Når dette index er under 0,6 er det ikke tilrådeligt at anvende målemetoden til udredning af patienten. Stofskiftehormonernes index ligger langt under 0,6. Læs mere her
Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura, and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017.ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
Symptomatic Relief is Related to Serum Free Triiodothyronine Concentrations during Follow-up in Levothyroxine-Treated Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Rolf Larisch, John E M Midgley, Johannes W Dietrich, Rudolf Hoermann. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2018; 126(09): 546-552 DOI: 10.1055/s-0043-125064
Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitarythyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
Overbehandling bekymrer alle endokrinologer især i forhold til atrial fibrillation og osteoporose. Men det er vigtigt at holde sig for øje, at der er væsensforskel på overbehandling med L-T4 og endogent for højt stofskifte. TSH alene kan ikke anvendes i disse vurderinger – både fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen. (efter Ref. 1)
Dette argument er et af de vigtigste i debatten om overbehandling eller underbehandling af for lavt stofskifte. Der er udgivet mange studier, der omhandler to vigtige temaer – hjerteflimmer og osteoporose – i behandlingen af for lavt stofskifte. Der er i de fleste studier ingen tvivl om at meget lavt TSH (under nederste referenceværdi) påvirker hjertet og knoglerne. Men…..
Hvor blev målingen og vurderingen af fT3 af? (T3 er det aktive hormon, der virker i vores celler) TSH er et signalhormon, der fortæller hvor meget T4 og T3, der er i vores blod. T3 udøver effekten.
Et af de helt store problemer i debatten blandt endokrinologer er fortolkningen af tallene. Måske er det selvskabt plage, fordi man ikke har fokuseret på den enkelte patients velbefindende, i stedet har lægerne fokuseret på gruppers gennemsnitstal for alle stofskiftehormonerne. Når man så ser på Index of Individuality, viser det sig, hvor uanvendelige disse gennemsnitstal er. Helt skævt går det, når lægen alene fokuserer på TSH for at påvise om patienten er syg eller rask.
Det er ikke nok at sige, at TSH ligger fint (inden for referenceværdierne). Lægen og patienten skal finde frem til den sammensætning af fT3, fT4 og TSH, der ligger tættest på patientens oprindelige set-point. For patienter behandlet med L-T4 alene (husk 80% af patienterne har det godt på denne behandling), kan et let undertrykt TSH være ideelt, ellers må lægerne ty til kombinationsbehandling med L-T3, variere dosis af L-T4 og L-T3 og på den måde finde frem til patientens set-point. Det burde være vejen frem når patienten stadig har symptomer på for lavt stofskifte.
Det er vist, at de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH er forskellige, når man sammenligner patienter behandlet med L-T4 og raske personer. Endnu en understregning af, at det er nødvendigt for lægen – i samarbejde med patienten – at finde det rette forhold mellem stofskiftehormonerne hos den individuelle patient. Det er ikke muligt at sige noget meningsfuldt om patientens tilstand alene på baggrund af TSH.
Hjerteflimmer (Atrial fibrillation) og risikoen for at den opstår kan ikke afsløres alene ved hjælp af en TSH måling. Både for lavt og for højt fT3 kan til gengæld knyttes til hjerteflimmer. I en befolkningsundersøgelse (Rotterdam studiet) øger et fT4 højt i normalområdet risikoen for udvikling af hjerteflimmer. TSH værdier kan ikke sige noget om risikoen for at udvikle hjerteflimmer.
Læger er begyndt at sætte procenter på hvor meget T4 og T3 påvirker TSH. Det vil være medvirkende til at skabe forståelse for, hvad der skal til i behandlingen af for lavt stofskifte. Hvor meget L-T4 og hvor meget L-T3 skal patienten have for at nå det set-point patienten havde inden stofskiftesygdommen brød ud. Måske endda uden at undertrykke TSH?
Det er hverken ønskværdigt eller uden risiko at undertrykke TSH. Men det er nødvendigt at måle fT4 og fT3, når TSH ligger omkring den nederste referenceværdi – kun med de to tal, vil det være muligt kvalificeret at sige om patienten er overbehandlet.
Hvad er det, der sker, når lægen giver kombinationsbehandling? Patientens TSH falder – måske også under referenceværdien. Grunden er L-T3s korte halveringstid. Kort tid efter tabletten (fuld dagsdosis) er spist, oplever patienten hyppigt hurtig puls, ekstrasystoler eller ligefrem hjerteflimmer (alle tegn på overdosering). Det er det første væsentlige problem ved L-T3 behandling. Det næste er, at lægerne forsøger at undgå denne voldsomme påvirkning, ved at dele dosis over to til tre gange på en dag. Det leder til det næste problem – at det er svært at huske og indpasse medicinen i hverdagen.
Problemet med osteoporose er langt mere sammensat og der bliver jævnligt offentliggjort studier der peger i modsatte retninger så det er her som ved anden behandling nødvendigt for lægen at holde et vågent øje med om tallene ændrer sig hos den enkelte patient. Gennemsnitstallene kan ikke bruges til noget meningsfuldt.
Derfor er det vigtigt at lægen også inddrager patientens symptombillede i vurderingen af behandlingen. Det er nødvendigt at udvikle et et effektivt samarbejde hvor begge sider lytter – både patient og læge, og begge bidrager med viden og indsigt i sygdommen.
Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
Metaanalyser af effekten af kombinationsbehandling viser ingen effekt. Årsagen skal findes i opbygningen af undersøgelserne, ofte er der mange grupper (athyrotiske, Hashimotos og andre med lavt stofskifte) af sygdommen med i undersøgelsen. Det kan give et mudret billede og skjule både behandlingssucces eller behandlingsfejl. Derfor anbefales det, at bygge nye undersøgelser op, så de afspejler behandlingseffekt både på gruppeniveau og på det individuelle niveau. Ref. 1.
Det viser sig, at vi nu har nået et nyt niveau af indsigt på det statistiske område. Så hvad vi før troede var rigtigt, viser sig at være forkert fortolket. Hvilket betyder at tidligere tiders studier skal fortolkes med meget stor forsigtighed eller helt omfortolkes.
Studierne har forskellige skønhedsfejl:
vurdering af livskvalitet bygger på forskellige og mindre egnede metoder, (der er nu udviklet et nyt instrument, som kan være en mulighed ved vurderingen i fremtidige studier).
Index of individuality – et udtryk for en ringe overensstemmelse mellem gruppereferenceintervaller og personlige laboratorieværdier. Dette tages der ikke hensyn til.
Simpsons paradoks kan opstå, når resultater fra forskellige patientgrupper blandes (Hashimotos, kræftopererede og jodbehandlede Graves). Her er det vigtigt, at der redegøres for behandlingseffekten for hver af grupperne. (Illustration af Simpsons paradoks)
En af grundene til at blande patientgrupper kan være at skaffe patienter nok til at opnå statistisk sikre resultater. Men det burde være logisk at dette giver utilfredsstillende resultater for alle tre grupper af patienter. (Læs eventuelt videre i ref. 2.)
Middelmådige studier danner grundlag for en middelmådig behandling af patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Dette er ikke blot et dansk, men et internationalt fænomen. Stadig flere studier baseret på nye og professionelle metoder vil forhåbentlig kunne øge interessen for en individuel behandling i denne patientgruppe fremover.
På andre områder indenfor lægevidenskaben er man et stykke videre, idet man har indset, at det kan være et stort problem, når læger generaliserer baseret på gruppereferenceintervaller, når der beviseligt er et snævert personligt referenceinterval.
Dette er endnu et godt argument for, at patientens vedvarende symptomer på for lavt stofskifte tages med i samarbejdet om udarbejdelsen af en realistisk behandlingsplan.
Referencer:
Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
Rudolf Hoermann, John E. M. Midgley, Rolf Larisch, and Johannes W. Dietrich, “Lessons from Randomised Clinical Trials for Triiodothyronine Treatment of Hypothyroidism: Have They Achieved Their Objectives?,” Journal of Thyroid Research, vol. 2018, Article ID 3239197, 9 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/3239197.
Set-point og Index of Individuality er nye definitioner, der gør op med den gamle tro på referenceintervaller, som baggrunden for vellykket stofskiftebehandling.
Set-point kan vel bedst defineres som det punkt, hvor TSH ligger rigtigt i forhold til T3 og T4 og hvor afstanden mellem T3 og T4 er korrekt.
Dette punkt er unikt for hver eneste person.
Det gør gennemsnitsbetragtninger uanvendelige i behandlingen af for lavt stofskifte.
Ved stofskiftesygdom ændres dette punkt med markante ændringer i patientens livskvalitet og fysiske/psykiske udfoldelse.
Index of Individuality ser på hvor god overensstemmelse, der er mellem referenceværdier for en gruppe (baseret på flere tusinde målinger), hvor man med rimelighed kan forvente at TSH, T4, fT4, T3 og fT3 ligger. Dette holdes op mod adskillige målinger hos en enkelt person med henblik på at finde ud af en persons referenceværdier for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.
Er indexet over 1,4 er det relevant at anvende referenceværdierne i behandlingen.
Er indexet under 0,6 kan referenceværdierne ikke meningsfuldt anvendes til andet end at sige, der er noget galt.
Index of Individuality er lavere end 0,6 for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.
Derfor skal behandlingen af for lavt stofskifte, når der er stillet en korrekt diagnose (og anden sygdom udelukket), sigte mod at finde tilbage til personens oprindelige set-point hos de ca. 20% af patienterne, der har vedvarende symptomer. I den proces, er det nødvendigt at anvende liothyronin (L-T3) på trods af de udfordringer L-T3 behandling giver i forhold til flere daglige doseringer og kort halveringstid.
Men det er vigtigt at understrege, at lavt T3 hænger sammen med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Ligesom patienten skal på banen med præcis beskrivelse af de vedvarende symptomer.
De fleste kan blive enige om, at TSH er et godt mål for, om der er noget galt med stofskiftet.
Laboratorieværdier
Herefter er det normalt enkelt, at sætte de fleste patienter i behandling for for lavt stofskifte – det lykkes i omkring 80% af tilfældene. For de resterende patienter er der hyppigt problemer med at finde den korrekte behandling.
Hvis vi forudsætter at anden sygdom er udelukket, så vælger nogle læger at undersøge så lidt som muligt (TSH og måske fT4) og andre kigger mere bredt på laboratorieværdier (TSH, fT4 og fT3).
Men spørgsmålet er, om dette kan være skønne spildte laboratorieomkostninger? Det er konstateret, at der er noget galt med stofskiftet, men hos de 20% med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, burde der i stedet starte et detektivarbejde, hvor det gælder om at finde nålen i høstakken.
Set-point
I sin enkelhed gælder det om at finde det punkt, hvor TSH ligger rigtigt, og hvor T3 og T4 samtidig ligger i den korrekte afstand fra hinanden.
Stig Andersen et al. udgav i 2002 et studie, hvor lægerne over et år fulgte og målte 16 raske mænds stofskiftefunktion (Ref. 1). De målte bl.a. på TSH, T4 og T3.
I dette studie slår de fast, at det er vanskeligt at anvende stofskiftereferenceværdier, når det gælder om at fastsætte individuelle behandlingsmål. Med andre ord – det er først når patientens set-point er fundet, at patienten er velbehandlet. Det er denne kliniske udfordring lægerne står overfor, når de skal behandle de 20%, der stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Set-point og referenceinterval
Hvor komplekst dette problem er kan du læse mere om i artiklen og det kan også ses af figuren nedenfor. Figuren viser TSH, T4 og T3 værdier (set-points) hos 16 raske personer. Dette billede viser klart, hvor kompliceret det kan være for lægen at finde lige præcis dette punkt. (Det store tomme område til højre i figuren, gør det ikke nemmere.) Ligger dine værdier inden for det grønne område er du rask!
Fig. 1. Grov afmærkning af 16 personers TSH, T4 og T3. Det grønne område markerer referenceintervallerne for hhv TSH, T4 og T3. (Ref. 1.)
Index of individuality
Hvad er “Index of individuality”? Det er en beskrivelse af, hvor nyttige referenceintervaller er, når man udregner et index mellem intra-individuel (person) og inter-individuel (gruppe) variation. Er indexet under 0,6, er det ikke nyttigt at anvende referenceintervallerne til at udrede en specifik patient. Forfatterne til artiklen påpeger, at Index of Individuality er lav for stofskiftereferenceværdierne og som følge af det, er de gældende referenceintervaller ikke nyttige i forbindelse med udredning af patienter med stofskifteproblemer.
Målrettet anvendelse af L-T4 og L-T3
En ide til at arbejde sig frem til personens set-point kunne være at anvende viden fra “Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers” (Ref. 2). Det fremgår af studiet, at L-T4 øger fT4 men ikke T3, og L-T3 øger T3 men ikke fT4. Det kunne lægen anvende i samarbejdet med patienten om at finde patientens set-point. Men det kræver, at man anvender begge typer stofskiftemedicin L-T4 og L-T3, så afstanden mellem T3 og T4 justeres, så det rammer personens set-point og ikke en kunstig – og som Index of Individuality viser – uanvendelig referenceværdi.
TSH vil ændre sig svarende til påvirkningen fra L-T4 og L-T3. At udvikle en metode til at finde frem til personens set-point vil være en indlysende og naturlig arbejdsopgave for de endokrinologiske afdelinger.
Reference 2 og reference 3 påpeger at fT4 og fT3/T3 påvirker TSH. Hoermann et al har regnet sig frem til, at fT4 og fT3 reducerer TSH. fT4 påvirker med ca 52% og fT3 med ca. 38% – samtidig effekt (interaktion) udgør de sidste 10%. (Ref. 3)
Kombinationsbehandling
Dette kunne også være en forklaring på, hvorfor tidligere studier af kombinationsbehandling har vist tvivlsom effekt. Set-pointet er individuelt, men studierne af kombinationsbehandling har anvendt fælles ensartede doser eller fælles behandlingsmål og dette er dømt til at mislykkes.
Fig. 2. Anvendelse af både L-T4 og L-T3 i behandling af vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Ved at ændre på forholdet mellem disse to stoffer kan lægen lettere finde frem til patientens set-point = behandlingsmålet.
Ny behandlingsstrategi
Det vi har behov for, er en ny behandlingsstrategi. Ikke nødvendigvis baseret på laboratoriemålinger, men en systematisk og målrettet afprøvning af en kombinationsbehandling. Med det mål at finde frem til patientens individuelle set-point.
Det siger sig selv at i dette arbejde skal patienten også deltage ved præcist at beskrive eventuelle vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Desuden skal patienten være opmærksom på, om der i udredningsforløbet opstår nye symptomer – det være sig både hypo- og hyperthyroide symptomer.
* set-point det unikke, specifikke og personlige sammenfald af TSH, og afstanden mellem T4 og T3, som sikrer patienten den korrekte behandling for for lavt stofskifte
Reference
Stig Andersen, Klaus Michael Pedersen, Niels Henrik Bruun, Peter Laurberg, Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 3, 1 March 2002, Pages 1068–1072, https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
