Tag-arkiv: Index of individuality

Samarbejde. Argument 6.

Metaanalyser af effekten af kombinationsbehandling viser ingen effekt. Årsagen skal findes i opbygningen af undersøgelserne, ofte er der mange grupper (athyrotiske, Hashimotos og andre med lavt stofskifte) af sygdommen med i undersøgelsen. Det kan give et mudret billede og skjule både behandlingssucces eller behandlingsfejl. Derfor anbefales det, at bygge nye undersøgelser op, så de afspejler behandlingseffekt både på gruppeniveau og på det individuelle niveau. Ref. 1.

Det viser sig, at vi nu har nået et nyt niveau af indsigt på det statistiske område. Så hvad vi før troede var rigtigt, viser sig at være forkert fortolket. Hvilket betyder at tidligere tiders studier skal fortolkes med meget stor forsigtighed eller helt omfortolkes.

Studierne har forskellige skønhedsfejl:

  • vurdering af livskvalitet bygger på forskellige og mindre egnede metoder, (der er nu udviklet et nyt instrument, som kan være en mulighed ved vurderingen i fremtidige studier).
  • Index of individuality – et udtryk for en ringe overensstemmelse mellem gruppereferenceintervaller og personlige laboratorieværdier. Dette tages der ikke hensyn til.
  • Simpsons paradoks kan opstå, når resultater fra forskellige patientgrupper blandes (Hashimotos, kræftopererede og jodbehandlede Graves). Her er det vigtigt, at der redegøres for behandlingseffekten for hver af grupperne.

En af grundene til at blande patientgrupper kan være at skaffe patienter nok til at opnå statistisk sikre resultater. Men det burde være logisk at dette giver utilfredsstillende resultater for alle tre grupper af patienter. (Læs eventuelt videre i ref. 2.)

Middelmådige studier danner grundlag for en middelmådig behandling af patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Dette er ikke blot et dansk, men et internationalt fænomen. Stadig flere studier baseret på nye og professionelle metoder vil forhåbentlig kunne øge interessen for en individuel behandling i denne patientgruppe fremover.

På andre områder indenfor lægevidenskaben er man et stykke videre, idet man har indset, at det kan være et stort problem, når læger generaliserer baseret på gruppereferenceintervaller, når der beviseligt er et snævert personligt referenceinterval.

Dette er endnu et godt argument for, at patientens vedvarende symptomer på for lavt stofskifte tages med i samarbejdet om udarbejdelsen af en realistisk behandlingsplan.

Referencer:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Rudolf Hoermann, John E. M. Midgley, Rolf Larisch, and Johannes W. Dietrich, “Lessons from Randomised Clinical Trials for Triiodothyronine Treatment of Hypothyroidism: Have They Achieved Their Objectives?,” Journal of Thyroid Research, vol. 2018, Article ID 3239197, 9 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/3239197.

Stofskiftebehandling – nytænkning

Set-point og Index of Individuality er nye definitioner, der gør op med den gamle tro på referenceintervaller, som baggrunden for vellykket stofskiftebehandling.

Set-point kan vel bedst defineres som det punkt, hvor TSH ligger rigtigt i forhold til T3 og T4 og hvor afstanden mellem T3 og T4 er korrekt.

  • Dette punkt er unikt for hver eneste person.
  • Det gør gennemsnitsbetragtninger uanvendelige i behandlingen af for lavt stofskifte.
  • Ved stofskiftesygdom ændres dette punkt med markante ændringer i patientens livskvalitet og fysiske/psykiske udfoldelse.

Index of Individuality ser på hvor god overensstemmelse, der er mellem referenceværdier for en gruppe (baseret på flere tusinde målinger), hvor man med rimelighed kan forvente at TSH, T4, fT4, T3 og fT3 ligger. Dette holdes op mod adskillige målinger hos en enkelt person med henblik på at finde ud af en persons referenceværdier for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.

  • Er indexet over 1,4 er det relevant at anvende referenceværdierne i behandlingen.
  • Er indexet under 0,6 kan referenceværdierne ikke meningsfuldt anvendes til andet end at sige, der er noget galt.
  • Index of Individuality er lavere end 0,6 for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.

Derfor skal behandlingen af for lavt stofskifte, når der er stillet en korrekt diagnose (og anden sygdom udelukket), sigte mod at finde tilbage til personens oprindelige set-point hos de ca. 20% af patienterne, der har vedvarende symptomer. I den proces, er det nødvendigt at anvende liothyronin (L-T3) på trods af de udfordringer L-T3 behandling giver i forhold til flere daglige doseringer og kort halveringstid.

Men det er vigtigt at understrege, at lavt T3 hænger sammen med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Ligesom patienten skal på banen med præcis beskrivelse af de vedvarende symptomer.

Link til dokumentation og grundigere udredning

Stofskiftebehandling – find patientens set-point*.

De fleste kan blive enige om, at TSH er et godt mål for, om der er noget galt med stofskiftet.

Laboratorieværdier

Herefter er det normalt enkelt, at sætte de fleste patienter i behandling for for lavt stofskifte – det lykkes i omkring 80% af tilfældene. For de resterende patienter er der hyppigt problemer med at finde den korrekte behandling.

Hvis vi forudsætter at anden sygdom er udelukket, så vælger nogle læger at undersøge så lidt som muligt (TSH og måske fT4) og andre kigger mere bredt på laboratorieværdier (TSH, fT4 og fT3).

Men spørgsmålet er, om dette kan være skønne spildte laboratorieomkostninger? Det er konstateret, at der er noget galt med stofskiftet, men hos de 20% med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, burde der i stedet starte et detektivarbejde, hvor det gælder om at finde nålen i høstakken.

Set-point

I sin enkelhed gælder det om at finde det punkt, hvor TSH ligger rigtigt, og hvor T3 og T4 samtidig ligger i den korrekte afstand fra hinanden.

Stig Andersen et al. udgav i 2002 et studie, hvor lægerne over et år fulgte og målte 16 raske mænds stofskiftefunktion (Ref. 1). De målte bl.a. på TSH, T4 og T3.

I dette studie slår de fast, at det er vanskeligt at anvende stofskiftereferenceværdier, når det gælder om at fastsætte individuelle behandlingsmål. Med andre ord – det er først når patientens set-point er fundet, at patienten er velbehandlet. Det er denne kliniske udfordring lægerne står overfor, når de skal behandle de 20%, der stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Set-point og referenceinterval

Hvor komplekst dette problem er kan du læse mere om i artiklen og det kan også ses af figuren nedenfor. Figuren viser TSH, T4 og T3 værdier (set-points) hos 16 raske personer. Dette billede viser klart, hvor kompliceret det kan være for lægen at finde lige præcis dette punkt. (Det store tomme område til højre i figuren, gør det ikke nemmere.) Ligger dine værdier inden for det grønne område er du rask!

Fig. 1. Grov afmærkning af 16 personers TSH, T4 og T3. Det grønne område markerer referenceintervallerne for hhv TSH, T4 og T3. (Ref. 1.)
Index of individuality

Hvad er “Index of individuality”? Det er en beskrivelse af, hvor nyttige referenceintervaller er, når man udregner et index mellem intra-individuel (person) og inter-individuel (gruppe) variation. Er indexet under 0,6, er det ikke nyttigt at anvende referenceintervallerne til at udrede en specifik patient. Forfatterne til artiklen påpeger, at Index of Individuality er lav for stofskiftereferenceværdierne og som følge af det, er de gældende referenceintervaller ikke nyttige i forbindelse med udredning af patienter med stofskifteproblemer.

Målrettet anvendelse af L-T4 og L-T3

En ide til at arbejde sig frem til personens set-point kunne være at anvende viden fra “Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers” (Ref. 2). Det fremgår af studiet, at L-T4 øger fT4 men ikke T3, og L-T3 øger T3 men ikke fT4. Det kunne lægen anvende i samarbejdet med patienten om at finde patientens set-point. Men det kræver, at man anvender begge typer stofskiftemedicin L-T4 og L-T3, så afstanden mellem T3 og T4 justeres, så det rammer personens set-point og ikke en kunstig – og som Index of Individuality viser – uanvendelig referenceværdi.

TSH vil ændre sig svarende til påvirkningen fra L-T4 og L-T3. At udvikle en metode til at finde frem til personens set-point vil være en indlysende og naturlig arbejdsopgave for de endokrinologiske afdelinger.

Reference 2 og reference 3 påpeger at fT4 og fT3/T3 påvirker TSH. Hoermann et al har regnet sig frem til, at fT4 og fT3 reducerer TSH. fT4 påvirker med ca 52% og fT3 med ca. 38% – samtidig effekt (interaktion) udgør de sidste 10%. (Ref. 3)

Kombinationsbehandling

Dette kunne også være en forklaring på, hvorfor tidligere studier af kombinationsbehandling har vist tvivlsom effekt. Set-pointet er individuelt, men studierne af kombinationsbehandling har anvendt fælles ensartede doser eller fælles behandlingsmål og dette er dømt til at mislykkes.

Fig. 2. Anvendelse af både L-T4 og L-T3 i behandling af vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Ved at ændre på forholdet mellem disse to stoffer kan lægen lettere finde frem til patientens set-point = behandlingsmålet.
Ny behandlingsstrategi

Det vi har behov for, er en ny behandlingsstrategi. Ikke nødvendigvis baseret på laboratoriemålinger, men en systematisk og målrettet afprøvning af en kombinationsbehandling. Med det mål at finde frem til patientens individuelle set-point.

Det siger sig selv at i dette arbejde skal patienten også deltage ved præcist at beskrive eventuelle vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Desuden skal patienten være opmærksom på, om der i udredningsforløbet opstår nye symptomer – det være sig både hypo- og hyperthyroide symptomer.

* set-point det unikke, specifikke og personlige sammenfald af TSH, og afstanden mellem T4 og T3, som sikrer patienten den korrekte behandling for for lavt stofskifte

Reference

  1. Stig Andersen, Klaus Michael Pedersen, Niels Henrik Bruun, Peter Laurberg, Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 3, 1 March 2002, Pages 1068–1072, https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
  2. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401