Tag-arkiv: fT4

Set point og skjoldbruskkirteloperation

Et nyt israelsk studie har undersøgt nogle af de fysiologiske konsekvenser operativ fjernelse af skjoldbruskkirtlen som følge af kræft har. (Ref. 1)

Forskerne fandt at energiforbrug i hvile (resting energy expenditure – REE), REE i forhold til lean body mass, puls, systolisk og diastolisk blodtryk var signifikant højere efter patienterne havde været behandlet et år med supprimerende L-T4 doser, sammenlignet med de værdier de havde inden operationen. Forskerne understreger, at det er vigtigt at opveje fordele og ulemper ved supprimerende L-T4 behandling. Det bør overvejes, om det alene skal være patienter med høj risiko for igen at få kræft i skjoldbruskkirtlen, der bør modtage supprimerende L-T4 behandling.

I artiklen blev jeg fanget af tabel 1, der viser tallene for TSH, fT4 og TT3 inden operationen og efter operationen. De 15 patienters oprindelige set-point er vidt forskellige når man ser på deres tal for TSH, fT4 og TT3. TSH spænder fra 0,26 til 5,20 TSH mIU/mL og ikke en værdi er den samme. Frit T4 spænder fra 0,77 til 131 ng/dL og her er der heller ingen ens værdier. Total T3 spænder fra 95,95 til 156,74 ng/dL stadig ingen ens værdier. Derfor opstår der 15 helt unikke set-points – en for hver patient. Netop det sted hvor patienten har det godt, og der er balance i værdierne. Efter deres operation ser det noget anderledes og der skal med sikkerhed arbejdes med medicinen for at opnå et tåleligt liv.

Det siger sig selv at både lægen og patienten har et fælles ansvar for at finde frem til patientens unikke set-point og der er kun en vej – at prøve sig frem, tålmodigt og metodisk.

Der er yderligere informationer i dette indlæg:

Referencer:

  1. Elena Izkhakov, Nachum Vaisman, Sophie Barnes, Micha Barchana, Naftali Stern, and Lital Keinan-Boker.Thyroid.http://doi.org/10.1089/thy.2018.0483

L-T4 behandling utilstrækkelig

Et koreansk forsker team har sammenlignet patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel i behandling med L-T4 med raske kontrolpersoner. De konkluderer at: L-T4 monoterapi formentlig er ude af stand til at opretholde optimale T3 niveauer hos nogle patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel. (Ref. 1)

Studiet er interessant, idet forskerne har valgt en homogen patientgruppe. En gruppe der ikke længere har en aktiv skjoldbruskkirtel.

Dette giver mulighed for at kontrollere påstanden om, at patienter altid er i stand til at omsætte T4 til T3 ved hjælp af deiodinaseaktivitet.

I dette studie viser det sig, at fT3 er lavere i patientgruppen sammenlignet med kontrolgruppen bestående af raske personer. Desuden er fT4 signifikant højere i patientgruppen sammenlignet med kontrolgruppen.

Dette udfordrer den gængse opfattelse, at L-T4 behandling er tilstrækkelig for alle patienter med for lavt stofskifte.

Samtidig fremhæver forskerne at fT3 og ratio mellem fT3/fT4 er stabile hos de raske forsøgspersoner. Hvilket de ikke var i patientgruppen. Det kunne anvendes i vurderingen af stofskiftepatienter, idet disse mål kan være med til at finde de patienter, der har problemer med konverteringen af T4 til T3 og som derfor kunne tænkes at have gavn af supplerende L-T3 medicin.

Læs mere om nye måder at se på behandlingen af for lavt stofskifte her:

Reference

  1. Jeon MJ, Lee SH, Lee JJ, Han MK, Kim HK, Kim WG, Kim TY, Kim WB, Shong YK, Ryu JS.  Comparison of Thyroid Hormones in Euthyroid Athyreotic Patients Treated with Levothyroxine and Euthyroid Healthy Subjects.  Int J Thyroidol. 2019 May;12(1):28-34. https://doi.org/10.11106/ijt.2019.12.1.28

Stofskiftebehandling – nytænkning

Set-point og Index of Individuality er nye definitioner, der gør op med den gamle tro på referenceintervaller, som baggrunden for vellykket stofskiftebehandling.

Set-point kan vel bedst defineres som det punkt, hvor TSH ligger rigtigt i forhold til T3 og T4 og hvor afstanden mellem T3 og T4 er korrekt.

  • Dette punkt er unikt for hver eneste person.
  • Det gør gennemsnitsbetragtninger uanvendelige i behandlingen af for lavt stofskifte.
  • Ved stofskiftesygdom ændres dette punkt med markante ændringer i patientens livskvalitet og fysiske/psykiske udfoldelse.

Index of Individuality ser på hvor god overensstemmelse, der er mellem referenceværdier for en gruppe (baseret på flere tusinde målinger), hvor man med rimelighed kan forvente at TSH, T4, fT4, T3 og fT3 ligger. Dette holdes op mod adskillige målinger hos en enkelt person med henblik på at finde ud af en persons referenceværdier for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.

  • Er indexet over 1,4 er det relevant at anvende referenceværdierne i behandlingen.
  • Er indexet under 0,6 kan referenceværdierne ikke meningsfuldt anvendes til andet end at sige, der er noget galt.
  • Index of Individuality er lavere end 0,6 for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.

Derfor skal behandlingen af for lavt stofskifte, når der er stillet en korrekt diagnose (og anden sygdom udelukket), sigte mod at finde tilbage til personens oprindelige set-point hos de ca. 20% af patienterne, der har vedvarende symptomer. I den proces, er det nødvendigt at anvende liothyronin (L-T3) på trods af de udfordringer L-T3 behandling giver i forhold til flere daglige doseringer og kort halveringstid.

Men det er vigtigt at understrege, at lavt T3 hænger sammen med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Ligesom patienten skal på banen med præcis beskrivelse af de vedvarende symptomer.

Link til dokumentation og grundigere udredning

For lavt stofskifte. Symptomer eller ikke symptomer

Hvad er forskellen på de patienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte i forhold til dem, der ikke har symptomer? Det undrede også en gruppe forskere, så de gennemførte et studie på patienter, der fik deres skjoldbruskkirtel fjernet operativt og behandlet med radiojod. TSH blev supprimeret i forhold gældende retningslinjer. Patienterne blev fulgt i ca. 5 år efter deres operation. (Ref. 1) Patienterne fik løbende justeret deres medicin i forhold til, om de symptomer, de havde, var hypothyroide eller hyperthyroide.
Alligevel var der en lille gruppe, der fortsat havde symptomer.

Et af de forhold forskerne bemærkede var, at på L-T4 behandling opstår der et misforhold mellem fT3 og TSH – defineret ved at fT3 ligger under 5 pmol/l (som er medianen hos normale kontrolpersoner).
De beskriver, at der er en klar sammenhæng med deiodinaseaktivitet. Forskerne beskriver, at der er en klar sammenhæng mellem L-T4 dosis og deiodinaseaktivitet.
Når L-T4 dosis stiger, falder deiodinaseaktiviteten (= mindre dannelse af fT3) .
Dette medfører en forskydning i forholdet mellem fT3 og TSH. Når forskerne tog udgangspunkt i kvartiler af fT3, viste resultaterne et skift i relationen mellem logTSH-fT4.

Forskerne mener derfor at både fT4 og fT3 medvirker til at undertrykke TSH. Forskerne er på baggrund af af deres grundige undersøgelser i stand til at vise at

  • fT4 supprimerer TSH med 52%,
  • fT3 supprimerer TSH med 38% og
  • interaktionen mellem dem begge supprimerer TSH med 10%

Herefter fremhæver forskerne, at der ses et højere TSH ved samme fT4 værdier hos de patienter, der stadig havde symptomer – det samme gjaldt for fT3.

Endelig viser resultaterne, at der hos de patienter, der fortsat havde symptomer, var der et signifikant lavere fT3 niveau, når man sammenligner med patienterne uden symptomer.

Da forskerne hævede fT3 niveauerne (med L-T4), reducerede de samtidig antallet af klager over symptomer på for lavt stofskifte. Men der var fortsat en lille gruppe, der havde symptomer.

Det hænger godt sammen med påstanden om at der globalt er set et fald i L-T4 doserne og en stigning i patienterner der beretter om fortsatte symptomer på for lavt stofskifte.

  1. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

TSH – den eneste virkelig gode rettesnor

Sådan kan man godt fortolke, hvad der blev sagt på høringen om behandling af lavt stofskifte 26-02-2019. Der er (næsten) ikke grund til at tage andre prøver.

Så hvad ved vi om TSH? Det frigives af hypofysen som en reaktion på kroppens stofskiftestatus. Der er forud for dette, kommet et signal fra hypothalamus i form af TRH – (thyroid releasing hormone) – igen som reaktion på kroppens stofskiftestatus. Det er enkelt. Er der for meget stofskiftehormon i cirkulation, skrues der ned for frigørelse af stofskiftehormoner, og der opnås balance igen. Er der for lidt stofskiftehormon i cirkulation, så skrues der op for frigørelsen af stofskiftehormon, og der opnås balance igen.

Et normalt TSH ligger i Danmark i intervallet 0,300 – 4,50 int.enh./L (ref. 1). Det er derfor fint, når TSH ligger indenfor disse to tal. Så er patienten og lægen glade og tilfredse. Patienten er rask.

Men…..
Der er inden for dette område en klar variation, når man ser på fordelingen inden for referenceområdet. Et amerikansk studie så på TSH (ref. 2) og her fandt man at ca. 85% af kvindernes TSH lå mellem 0,4 og 2,5.

TSH fordeling

Og så……
er der spørgsmålet om alder – hvad sker der lige med TSH, når man ser på aldersgrupperne? Median-tallet for TSH, i samme undersøgelse opdelt i aldersgrupper fra 20 år alderen op til 90 års alderen, stiger. Der er en diskussion i gang om, hvordan disse TSH stigninger skal fortolkes, og om de overhovedet skal behandles. Det kan være en form for beskyttelse, som kroppen iværksætter. Det er uafklaret på nuværende tidspunkt. Det åbenlyse spørgsmål er så, hvilken indflydelse har dette faktum så på referenceintervallet? Kan vi fortsat være sikre på tallene eller flytter de sig med alderen?

Hvordan ser virkelighedenud?

Når vi så ser på behandling af for lavt stofskifte, kunne det være interessant at se, om lægens behandlingsresultater afspejler virkelighedens data eller om resultaterne blot ligger inden for referenceværdierne uden at finjustere behandlingen ifht. patientens tilbagemelding. Hvad gør lægen, når han skal finde ud af, hvor dit TSH skal ligge? Hvad ville du gøre, hvis du var læge?

Der er nemlig store forbedringer at hente, hvilket også dokumenteres i et engelsk studie, hvor det understreges, at det er vanskeligt at opnå værdier i referenceintervallet (ref.3). https://www.stofskiftesygdom.dk/en-tredjedel-af-t4-behandlede-patienter-har-ikke-normale-tsh-niveauer/. Vores egen uvidenskabelige undersøgelse viser de samme skævheder i behandlingen:

TSH i den virkelige verden
Fra opgørelse 3.3.2019

Dette er paradoksalt, idet lægerne lægger så stor vægt på, at TSH skal ligge i referenceintervallet. Ovennævnte engelske undersøgelse er ikke den eneste, der viser denne skævhed. Derfor kunne det være interessant at udvikle en metode, som lægerne kunne anvende når behandlingen skal sættes i gang. Måske kunne der udvikles en metode svarende til denne, fra en gruppe der skal sætte personer, der er opereret for Graves, i L-T4 behandling (ref. 4): https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00095/full 

Når patienten enten har fået opereret sin skjoldbruskkirtel ud eller fået den ødelagt med radioaktivt jod – hvad kan vi så bruge TSH til? I princippet er TSH blot et håndtag, der åbner eller lukker for frigivelsen af T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen alt efter kroppens behov som målt i hjernen (hypofyse og hypothalamus). Men giver det mening at anvende TSH i disse sammenhænge?

Når patienten har Hashimoto, afgiver skjoldbruskkirtlen stadig mindre stofskiftehormon lige meget hvor meget, TSH pisker på for at øge frigivelsen. Her kompenserer kroppen, det bedste den har lært så længe det kan lade sig gøre, og så pludselig går det hurtigt ned ad bakke. Patienten får markant for lavt stofskifte.

Det har da også medført at forskergrupper rundt om i verden og særligt i Tyskland har genoptaget brug af måling af de frie stofskiftehormoner – fordi de mener, at der er en meget tæt sammenhæng og gensidig påvirkning. Så for at kunne give et retvisende billede af den enkeltes sygdom anvender de TSH, fT4 og fT3 for at beskrive sygdommens udvikling og kunne give den bedst mulige individuelle behandling. (ref. 5)

For en gruppe af patienter, der er blevet opereret for Graves, skal et andet interessant aspekt også tages med i evalueringen af patienten – nemlig at normalisering af TSH efter operation i denne patientgruppe først indtræffer efter op til 17 måneder. (ref. 4) Hvilket er en betydelig behandlingsmæssig udfordring.

Så er vi tilbage ved et muligt svar på: Hvad gør lægen, når han skal finde ud af, hvor dit TSH skal ligge? Hvad ville du gøre, hvis du var læge?

Baseret på vores viden om TSH, er der grund til at arbejde sammen med lægen om at finde frem til det TSH niveau, hvor du som patient er optimalt behandlet – det vil sige, der hvor du har det allerbedst. Der kan gennemsnitsværdier ikke anvendes, men blot en eksperimenteren med at flytte dit TSH op og ned i normalområdet. Indtil din idealværdi er fundet. Lægen kan finde hjælp i ref. 6.

  • TSH kan altså bruges til at finde ud af om personen er inden for eller uden for referenceområdet – men kan ikke fortælle noget om, hvor personen har det bedst.
  • fT4 kan hjælpe på vej, idet det giver et pejlemærke for, hvor meget prohormon der er til rådighed.
  • fT3 kan yderligere hjælpe til med at sige noget om, hvor meget aktivt hormon der er til rådighed.
  • Alle tre målinger, anvendt i en matematisk udregning, vil i fremtiden kunne give en ide om, hvor personens set-point ligger.
  1. https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/undersoegelser/blod-og-urinproever/thyreoideastimulerende-hormon-tsh-p/
  2. C. A. Spencer, J. G. Hollowell, M. Kazarosyan, L. E. Braverman; National Health and Nutrition Examination Survey III Thyroid-Stimulating Hormone (TSH)-Thyroperoxidase Antibody Relationships Demonstrate That TSH Upper Reference Limits May Be Skewed by Occult Thyroid Dysfunction, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 92, Issue 11, 1 November 2007, Pages 4236–4240, https://doi.org/10.1210/jc.2007-0287
  3. O.E. Okosieme, G. Belludi, K. Spittle, R. Kadiyala, J. Richards; Adequacy of thyroid hormone replacement in a general population, QJM: An International Journal of Medicine, Volume 104, Issue 5, 1 May 2011, Pages 395–401, https://doi.org/10.1093/qjmed/hcq222
  4. Paragliola RM, Di Donna V, Locantore P, Papi G, Pontecorvi A and Corsello SM (2019) Factors Predicting Time to TSH Normalization and Persistence of TSH Suppression After Total Thyroidectomy for Graves’ Disease. Front. Endocrinol. 10:95. doi: 10.3389/fendo.2019.00095
  5. Dietrich JW, Midgley JEM and Hoermann R (2018) Editorial: “Homeostasis and Allostasis of Thyroid Function”. Front. Endocrinol. 9:287. doi: 10.3389/fendo.2018.00287
  6. Hoermann, R., M., J. E., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

Derfor anbefales det ikke at måle frit T3 i Danmark

Sidste år 2018, blev der udgivet en behandlingsvejledning til brug ved behandling af for lavt stofskifte. Der blev nævnt 4 grunde til at T3/frit T3 ikke bør anvendes ved udredningen af patienter med for lavt stofskifte.

Argument 1

idet der ved en række tilstande ses falsk lav s-T3 (f.eks. ved akut/kronisk sygdom eller faste)(1)

Artiklen beskæftiger sig med alvorlig sygdom (NTIS og sepsis) og tager udgangspunkt netop i NTIS. fT4 og fT3 falder ved alvorlig sygdom

it is generally accepted now that free T4 and free T3 levels decrease during severe illness (2)

Det er vigtigt at se i øjnene at ved sygdom reagerer kroppen på en bestemt måde og evt. indgriben med L-T3 ikke gavner den alvorligt syge patient. Så i den situation er det ikke klogt at tage fT3.?. Man må vente til patienten er rask igen.

Acute surgical stress patients displayed somewhat lower serum T3 levels compared with reference values (2)

Det vil sige, at når patienten bliver opereret, kan man se et fald i T3 niveauerne, når man sammenligner dem med referenceniveauer.

Recent studies, however, have clearly shown that NTIS represents a profound and differential change in thyroid hormone physiology, both at the level of the HPT axis in terms of setpoint regulation and at the organ level in terms of local thyroid hormone metabolism. It should be interpreted in the context of type of illness and of the organ/tissue studied. (2)

Så når man ser på dette studie (Boelen A, et al) som helhed, beskæftiger det sig især med de ændringer, der sker med T3 under sygdom og siger ikke noget om at T3 måling som sådan er uegnet til at bestemme T3. Som læge skal man ved vurderingen af blodprøver, sikre sig, at patienten ikke har været syg eller fastende, da dette kan påvirke fortolkningen af prøveresultatet. Der er utroligt mange referencer til muse- og rotteforsøg.

Umiddelbart virker artiklen på mig, som om det er vigtigt at registrere, hvis der er ændringer i T3/fT3, idet det kan afspejle en uopdaget inflammation i patienten.

Argument 2

mængden af frit T3 i blodet er lille (0,04% af total T3), og måling heraf er kompliceret (1)

Det er muligt, at det er kompliceret, men det er ikke umuligt og ved den korrekte målemetode er det muligt at få valide resultater – bemærk i øvrigt at også fT4 værdien er ukorrekt.

Multiple studies show falsely normal values for T3, FT3 and FT4 by immunoassay that are below the reference interval when measured by (ultrafiltration) LC-MS/MS, a reference method. (3)

Senere i studiet fremhæver forfatterne, at netop denne mere præcise målemetode (LC-MS/MS) bør tages i anvendelse, når patienten fortsat har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Argument 3

Det har været overvejet, om s-T3-måling kunne være bedre i forhold til livskvalitet end måling af T4 eller TSH (1)

Det er værd at understrege, at Hoermann et al.’s konklusion er, at måling af de frie værdier kan være med til at sikre et bedre skøn over patientens faktiske stofskiftestatus. Det er også værd at bemærke, at forskerne i denne artikel i vid udstrækning gør brug af måling af frit T3

FT3 levels were maintained despite a substantial capacity loss by progressively increasing conversion rates of T3 from T4, only collapsing at capacities below <1.5 pmol/s. (4)

the indirect regulatory role of glandular T3 co‐secretion exceeds its quantitative contribution to the thyroid hormone pool. (4)

Stable FT3 concentration is maintained over a moderate capacity decline through TSH‐T3 shunt activation, only decreasing with more severe thyroid failure. (4)

This consolidates the notion of a cascade type of control mechanism involving both thyroid hormones and their interaction rather than a proportional control of thyroid hormone feedback as TSH‐FT4 pairs which form the basis of an individual’s stable setpoint disintegrate in the process. (4)

Progressive loss of system stability thus results in higher variability, thereby considerably increasing the uncertainty of measured TSH values. (4)

… confirmed a breakdown of peripheral autoregulation in various tissues, preventable by T3 addition rather than TSH normalisation with LT4 (4)

Further prospective studies are warranted, which may explain why standard LT4 substitution is ineffective in a substantial minority of dissatisfied patients. (4)
Argument 4

Imidlertid er der ikke fundet sammenhæng mellem måling af s-T3 (frit eller total) og symptomer eller mellem ændringer i symptomer og ændringer i s-T3-værdier, heller ikke hos patienter, som sættes i T3-behandling (1)

A responder was defined semiquantitatively as a patient experiencing a clinically relevant reduction in hypothyroid symptoms and improvement of QOL, which persist for 12 months of therapy, resulting in a wish of continued combination therapy. (5)

After 12 months, 24 patients (65%) were classified as responders, while 13 patients (35%) experienced no beneficial effect from combination therapy, 2 of whom ended their contact with the outpatient clinic before evaluation of thyroid status. (5)

Dette studie er interessant, idet det slår fast, at man ikke kan bruge T3 måling til at sige noget om patientens respons på kombinationsbehandling. Samtidig viser det sig, at 65% af de selekterede patienter har god effekt af kombinationsbehandling.

Dette studie lægger ud med at undersøge 116 patienter. (Der blev sorteret en gruppe på 74 patienter fra). 42 blev sat i kombinationsbehandling, 5 kunne ikke følges, og der var så 37 patienter, der blev evalueret efter 12 måneders behandling. Af dem responderede 24 patienter på L-T4/L-T3 behandling. 13 responderede ikke. Det store spørgsmål er så, hvordan går det med dem, hvilken behandling fik de?

Tilhører de den gruppe af patienter der eventuelt ville have gavn af Thyroid, eller en grundigere udredning for skjult inflammation.

  1. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose , Behandling af hypotyreose Birte Nygaard, Medicinsk Afdeling, Herlev Hospital
  2. Boelen A, Kwakkel J, Fliers E. Beyond low plasma T3: local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection. Endocr Rev 2011:670-93.
  3. Welsh KJ, Soldin SJ. Diagnosis og endocrine disease: how reliable are free thyroid and total T3 hormone assays? Eur J Endocrinol 2016;175:R255-R263
  4. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R et al. The role of functional thyroid capacity in pituitary thyroid feedback regulation.  Eur J Clin Invest 2018;48:e13003.
  5. Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93

fT3 kan hjælpe lægen

En ny fortolkning af stofskiftetallene

Når man i dag læser artikler om stofskiftebehandling, vil man se at de to tal der trækkes frem i forståelsen af patientens tilstand – TSH og frit T4 – burde fortælle hele sandheden om stofskiftepatientens tilstand. Samtidig er man ikke for interesseret i at lytte til patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – for, det lægen har sikret, er at laboratorietallene ligger inden for normalområdet.

Men der er en vis opblødning på vej i det internationale forskningsmiljø. En af de mere progressive grupper (1) findes i Tyskland, der målrettet har ledt efter årsager til, at den sidste del (omkring 20%) af patienter klager over deres stofskiftebehandling. Gruppen har udviklet et billede af, hvordan de mener, samspillet er mellem de forskellige dele af stofskiftesystemet. Desuden har de arbejdet med at udvikle matematiske modeller for at kunne bringe teori og praksis tættere på hinanden. De har gennem de seneste år udgivet mange velunderbyggede artikler om emnet. De fremhæver igen og igen at L-T4 behandling ikke er i stand til at hjælpe alle patienter. De har også på baggrund af deres matematiske modeller fremsat den hypotese at en del af patienterne ikke kan omsætte T4 effektivt nok til T3 og derfor fortsat har hypothyroide symptomer. Ligesom de har eftervist dette i studier.

Deiodinase –

Når stofskiftesystemet fungerer er det en meget fint afbalanceret mekanisme, med mange dele der enten opjusterer eller nedjusterer T3, alt efter behov. Dette system er overordentligt komplekst. Et af delene i systemet består af mekanismer, der fjerner jod fra T4 og ændrer det til T3. Dette system kontrolleres af TSH og sikrer at der hele tiden overalt i kroppen er det T3 til rådighed, der skal være. Tidligere havde man den teori at T3 blev dannet frit og uden styring perifert ude i vævene, men man hælder nu mere til, at det lokale behov for T3 styres af TSH. Derfor oplever man, at når man giver T4 som medicin til personer med for lavt stofskifte, så er der en del, der ikke oplever at deres symptomer på for lavt stofskifte forsvinder. Forklaringen er deiodinase aktiviteten på L-T4 behandling ikke er i stand til at opnå frit T3 værdier, der kan være med til at fjerne symptomerne. Selv ikke når dosis øges – det virker snarere som om dannelsen af frit T3 blokeres yderligere.

Øgning af levothyroxin behandling

I et lille polsk studie har det vist sig, at virkede for en del af patienterne, at man øgede dosis, men en patient kunne ikke få effekt af dette tiltag. Forfatterne mener, at det eventuelt kan skyldes deiodinase-problemer. (2)

Kombinationsbehandling

Hvordan sikrer man så, at de patienter, der åbenlyst har problemer, bliver fri for symptomer på for lavt stofskifte.

Den enkle model er, at når problemer med optagelse af L-T4 er udelukket, og når patienten har dokumenteret, at han/hun tager medicin efter forskrifterne, så er det på tide at forsøge med kombinationsbehandling.

Den lidt mere omfattende model er at skifte målemetoderne ud med LC-MS/MS for at få et mere retvisende billede af TSH, fT4 og fT3. Det kan også give lægen grundlag for at udregne deiodinase-aktiviteten.

Forskellen mellem manglende L-T4 optagelse og deiodinase aktivitet.

En tommelfingerregel kan være, at se på hvad der egentlig sker med TSH. Stiger TSH stadig efter man i længere tid har taget L-T4 eller har øget dosis, er der muligvis noget galt med optagelsen.

Når TSH ligger fast, men der fortsat er symptomer på for lavt stofskifte (fT3 ligger lavt) kan man mistænke en forringet omsætning af T4 til T3.

  1. Midgley, J. E., Larisch, R., Dietrich, J. W., & Hoermann, R. (2015). Variation in the biochemical response to l-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion efficiency. Endocrine connections, 4(4), 196-205. Published online 2015 Aug 11. doi10.1530/EC-150056
  2. Effect of free triiodothyronine concentration on the quality of life of patients treated with levothyroxine. Pdf version Jerzy Sowiński, Nadia Sawicki, Gutaj Paulina Ziółkowska, Marek Ruchała. Pol Arch Med Wewn 2016;126(4): 293-296. doi: http://dx.doi.org/10.20452/pamw.3392 Published online: April 29, 2016

Få nu skiftet målemetode for de stofskiftepatienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte

I internationale vejledninger og artikler bliver det fremhævet at for de patienter, der stadig har problemer med deres stofskifteregulering, bør lægen vælge et bredere udsnit af stofskiftetal og de bør anvende sikrere målemetoder (LC/MS/MS) – navnlig til de patienter der kommer til lægen med persisterende symptomer på for lavt stofskifte.

Underbyggende citater:

LC/MS/MS eliminerer en del af faktorer, der giver usikre stofskiftetal. Man skal blot være opmærksom på, at disse prøver tager længere tid og er dyrere. Forhåbentlig vil tilgængeligheden øge anvendelsen og nedsætte prisen på prøverne. LC/MS/MS sikrer bedre resultater i forhold til fT4 værdier og anbefales af ATA ved diagnosticeringen gravide med stofskiftesygdom. (1.)

Et problem med de T3 og fT3 målemetoder, der anvendes i dag, er at de ikke er præcise. Der er stor forskel mellem resultaterne målt ved hjælp af immunassays og LC/MS/MS og disse forskelle ses især i det nedre område, netop der hvor resultaternes præcision er meget vigtig for at kunne vurdere om patienten mangler T3. Der er teoretiske fordele ved at anvende LC/MS/MS assays og kan muligvis blive fremtidens målemetode (1.)

TSH bør ikke anvendes som enkeltstående markør i vurderingen af skjoldbruskkirtelfunktion. Vi anbefaler at TSH anvendes sammen med fT4, fT3 og TT3 målt ved hjælp af LCMS/MS. (2)

Den signifikante korrelation mellem IA(immunassay)-fT4 og albumin og TBG antyder at denne metode afhænger af koncentrationen mellem de bindende proteiner heraf følger at metoden ikke måler fT4 præcist. (3.)

Vi foreslår vurdering af stofskiftehormonniveauer ved hjælp af LC-MSMS hos de patienter, der behandles med L-T4 og som fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Dette kunne hjælpe med at finde de ca. 20% som vil have glæde af at få L-T3 til deres L-T4 behandling (Kombinationsbehandling).(4.)

  • (1)
    • Jacqueline Jonklaas, Antonio C. Bianco, Andrew J. Bauer, Kenneth D. Burman, Anne R. Cappola, Francesco S. Celi, David S. Cooper, Brian W. Kim, Robin P. Peeters, M. Sara Rosenthal, and Anna M. Sawka.Thyroid.Dec 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2014.0028
  • (2)
    • Sheikh SI, Parikh TP, Kushchayeva Y, Stolze B, Masika LS, Ozarda Y, et al. TSH Should not be used as a Single Marker of Thyroid Function. Annals Thyroid Res. 2018; 4(2): 151-154.
  • (3)
    • Inverse Log-Linear Relationship between Thyroid-Stimulating Hormone and Free Thyroxine Measured by Direct Analog Immunoassay and Tandem Mass Spectrometry. – Hendrick E. van Deventer, Damodara R. Mendu, Alan T. Remaley, Steven J. Soldin Clinical Chemistry Jan 2011, 57 (1) 122-127; DOI: 10.1373/clinchem.2010.154088
  • (4)
    • Welsh, K. J., & Soldin, S. J. (2016). DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?. European journal of endocrinology, 175(6), R255-R263. doi: 10.1530/EJE-16-0193

Når hormonerne kommer ud af fase med TSH

Der er i i løbet af 2018 udgivet et studie: Levothyroxine Therapy Achieves Physiological FT3/FT4 Ratios at Higher than Normal TSH Levels: A Novel Justification for T3 Supplementation?

Alle patienter i lægepraksis der fik undersøgt deres TSH, fT3 og fT4, alder og køn blev registreret i studiet med henblik at se på sammenhængen mellem disse laboratorieværdier. Et af resultaterne i undersøgelsen viste at ratio mellem FT3/FT4 blev ved med at stige med stigende TSH.

Vigtigere for stofskiftepatienter – viste det sig at ratio mellem FT3/FT4 var lavere hos de patienter, der fik levothyroxin. Konklusionen er interessant:

Since T3 suppresses TSH better than T4, administration of T3 would likely normalize the FT3/FT4 ratio at a lower, ostensibly more physiological, TSH level. This could be seen as a rationale for add-on T3 therapy.

Måske er det tid til et mere fleksibelt syn på anvendelsen af kombinationsbehandling?

TSH – og husk at lytte til patienten

Der er ingen tvivl om, at TSH  har betydet meget for diagnostiseringen af stofskiftesygdom. Både godt og skidt. Skidt fordi det har flyttet fokus fra patienten til laboratoriesedlen, som den eneste sandhed om patientens tilstand.

Overraskelsen kommer så lidt senere for omkring 20 år siden, hvor en skarpsindig amerikansk endokrinolog ikke kan få tallene til at passe. Der er noget galt med laboratorieværdierne og patienternes reaktioner på levothyroxin.

Løsningen kommer relativt kort tid efter, idet andre specialister begynder at kigge på måleusikkerheder med de traditionelle og FDA godkendte målemetoder, der viser sig at have meget store udsving. Det kan være svært at sammenligne tallene fra et laboratorie til et andet og mellem de forskellige målemetoder.

Dette forværres af det faktum at usikkerhederne er størst i yderområderne netop der, hvor lægen træffer beslutningen om behandlingen. De publicerer i 2016 en artikel:  “How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?” og deres resultater er ikke til at tage fejl af. De foreslår nemlig:

” at stofskiftehormonerne undersøges ved hjælp af en analysemetode, der forkortes LC-MSMS (ultrafiltration – liquid chromatography-tandem mass spectrometry) hos de patienter, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte ved behandling med levothyroxin som monoterapi. Det kunne være med til at finde de omtrent 20% af patienter, der ville kunne have gavn af kombinationsterapi me liothyronin (T3).”

Senere i artiklen fremsætter de følgende påstand:

“De amerikanske sundhedsmyndigheder FDA er delvis ansvarlige for dette, da de har godkendt de analysemetoder, der anvendes ved målingen af alle tre værdier og samtidig undlod at undersøge om de resultater disse analysemetoder gav, var i overensstemmelse med TSH eller patientens kliniske tilstand.”

De refererer herefter til en af deres egne artikler publiceret 3 måneder tidligere (LINK).

I 2018 udgiver de så endnu en artikel om usikkerheden ved analysemetoderne af stofskiftehormomer. Jeg har omtalt denne artikel tidligere:

Hvor præcis er TSH målingen

Der er også udgivet en oversigtsartikel om stofskiftemålemetoder i det 21. århundrede: Thyroid hormone testing in the 21st century

Et kort citat fra denne artikel: “Immunoassaays bruges normalt på grund af at de er nemme at anvende og er lige ved hånden, men de har en begrænsning i deres nøjagtighed. Ultrafiltration er meget mere specifik men kræver langt mere arbejde og har høje omkostninger til udstyr” (“Immunoassays are most commonly used due to their ease and availability, but are limited in their accuracy. MS assays are much more specific, but are laborious with a high machine cost.”)

Der er nu rejst begrundet tvivl om analysemetodernes nøjagtighed – er det så tidspunktet, hvor lægerne både tager de nødvendige laboratorieværdier OG lytter til patienten?

For at sikre en optimal behandling.