Tag-arkiv: fT4

Derfor anbefales det ikke at måle frit T3 i Danmark

Sidste år 2018, blev der udgivet en behandlingsvejledning til brug ved behandling af for lavt stofskifte. Der blev nævnt 4 grunde til at T3/frit T3 ikke bør anvendes ved udredningen af patienter med for lavt stofskifte.

Argument 1

idet der ved en række tilstande ses falsk lav s-T3 (f.eks. ved akut/kronisk sygdom eller faste)(1)

Artiklen beskæftiger sig med alvorlig sygdom (NTIS og sepsis) og tager udgangspunkt netop i NTIS. fT4 og fT3 falder ved alvorlig sygdom

it is generally accepted now that free T4 and free T3 levels decrease during severe illness (2)

Det er vigtigt at se i øjnene at ved sygdom reagerer kroppen på en bestemt måde og evt. indgriben med L-T3 ikke gavner den alvorligt syge patient. Så i den situation er det ikke klogt at tage fT3.?. Man må vente til patienten er rask igen.

Acute surgical stress patients displayed somewhat lower serum T3 levels compared with reference values (2)

Det vil sige, at når patienten bliver opereret, kan man se et fald i T3 niveauerne, når man sammenligner dem med referenceniveauer.

Recent studies, however, have clearly shown that NTIS represents a profound and differential change in thyroid hormone physiology, both at the level of the HPT axis in terms of setpoint regulation and at the organ level in terms of local thyroid hormone metabolism. It should be interpreted in the context of type of illness and of the organ/tissue studied. (2)

Så når man ser på dette studie (Boelen A, et al) som helhed, beskæftiger det sig især med de ændringer, der sker med T3 under sygdom og siger ikke noget om at T3 måling som sådan er uegnet til at bestemme T3. Som læge skal man ved vurderingen af blodprøver, sikre sig, at patienten ikke har været syg eller fastende, da dette kan påvirke fortolkningen af prøveresultatet. Der er utroligt mange referencer til muse- og rotteforsøg.

Umiddelbart virker artiklen på mig, som om det er vigtigt at registrere, hvis der er ændringer i T3/fT3, idet det kan afspejle en uopdaget inflammation i patienten.

Argument 2

mængden af frit T3 i blodet er lille (0,04% af total T3), og måling heraf er kompliceret (1)

Det er muligt, at det er kompliceret, men det er ikke umuligt og ved den korrekte målemetode er det muligt at få valide resultater – bemærk i øvrigt at også fT4 værdien er ukorrekt.

Multiple studies show falsely normal values for T3, FT3 and FT4 by immunoassay that are below the reference interval when measured by (ultrafiltration) LC-MS/MS, a reference method. (3)

Senere i studiet fremhæver forfatterne, at netop denne mere præcise målemetode (LC-MS/MS) bør tages i anvendelse, når patienten fortsat har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Argument 3

Det har været overvejet, om s-T3-måling kunne være bedre i forhold til livskvalitet end måling af T4 eller TSH (1)

Det er værd at understrege, at Hoermann et al.’s konklusion er, at måling af de frie værdier kan være med til at sikre et bedre skøn over patientens faktiske stofskiftestatus. Det er også værd at bemærke, at forskerne i denne artikel i vid udstrækning gør brug af måling af frit T3

FT3 levels were maintained despite a substantial capacity loss by progressively increasing conversion rates of T3 from T4, only collapsing at capacities below <1.5 pmol/s. (4)

the indirect regulatory role of glandular T3 co‐secretion exceeds its quantitative contribution to the thyroid hormone pool. (4)

Stable FT3 concentration is maintained over a moderate capacity decline through TSH‐T3 shunt activation, only decreasing with more severe thyroid failure. (4)

This consolidates the notion of a cascade type of control mechanism involving both thyroid hormones and their interaction rather than a proportional control of thyroid hormone feedback as TSH‐FT4 pairs which form the basis of an individual’s stable setpoint disintegrate in the process. (4)

Progressive loss of system stability thus results in higher variability, thereby considerably increasing the uncertainty of measured TSH values. (4)

… confirmed a breakdown of peripheral autoregulation in various tissues, preventable by T3 addition rather than TSH normalisation with LT4 (4)

Further prospective studies are warranted, which may explain why standard LT4 substitution is ineffective in a substantial minority of dissatisfied patients. (4)
Argument 4

Imidlertid er der ikke fundet sammenhæng mellem måling af s-T3 (frit eller total) og symptomer eller mellem ændringer i symptomer og ændringer i s-T3-værdier, heller ikke hos patienter, som sættes i T3-behandling (1)

A responder was defined semiquantitatively as a patient experiencing a clinically relevant reduction in hypothyroid symptoms and improvement of QOL, which persist for 12 months of therapy, resulting in a wish of continued combination therapy. (5)

After 12 months, 24 patients (65%) were classified as responders, while 13 patients (35%) experienced no beneficial effect from combination therapy, 2 of whom ended their contact with the outpatient clinic before evaluation of thyroid status. (5)

Dette studie er interessant, idet det slår fast, at man ikke kan bruge T3 måling til at sige noget om patientens respons på kombinationsbehandling. Samtidig viser det sig, at 65% af de selekterede patienter har god effekt af kombinationsbehandling.

Dette studie lægger ud med at undersøge 116 patienter. (Der blev sorteret en gruppe på 74 patienter fra). 42 blev sat i kombinationsbehandling, 5 kunne ikke følges, og der var så 37 patienter, der blev evalueret efter 12 måneders behandling. Af dem responderede 24 patienter på L-T4/L-T3 behandling. 13 responderede ikke. Det store spørgsmål er så, hvordan går det med dem, hvilken behandling fik de?

Tilhører de den gruppe af patienter der eventuelt ville have gavn af Thyroid, eller en grundigere udredning for skjult inflammation.

  1. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose , Behandling af hypotyreose Birte Nygaard, Medicinsk Afdeling, Herlev Hospital
  2. Boelen A, Kwakkel J, Fliers E. Beyond low plasma T3: local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection. Endocr Rev 2011:670-93.
  3. Welsh KJ, Soldin SJ. Diagnosis og endocrine disease: how reliable are free thyroid and total T3 hormone assays? Eur J Endocrinol 2016;175:R255-R263
  4. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R et al. The role of functional thyroid capacity in pituitary thyroid feedback regulation.  Eur J Clin Invest 2018;48:e13003.
  5. Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93

fT3 kan hjælpe lægen

En ny fortolkning af stofskiftetallene

Når man i dag læser artikler om stofskiftebehandling, vil man se at de to tal der trækkes frem i forståelsen af patientens tilstand – TSH og frit T4 – burde fortælle hele sandheden om stofskiftepatientens tilstand. Samtidig er man ikke for interesseret i at lytte til patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – for, det lægen har sikret, er at laboratorietallene ligger inden for normalområdet.

Men der er en vis opblødning på vej i det internationale forskningsmiljø. En af de mere progressive grupper (1) findes i Tyskland, der målrettet har ledt efter årsager til, at den sidste del (omkring 20%) af patienter klager over deres stofskiftebehandling. Gruppen har udviklet et billede af, hvordan de mener, samspillet er mellem de forskellige dele af stofskiftesystemet. Desuden har de arbejdet med at udvikle matematiske modeller for at kunne bringe teori og praksis tættere på hinanden. De har gennem de seneste år udgivet mange velunderbyggede artikler om emnet. De fremhæver igen og igen at L-T4 behandling ikke er i stand til at hjælpe alle patienter. De har også på baggrund af deres matematiske modeller fremsat den hypotese at en del af patienterne ikke kan omsætte T4 effektivt nok til T3 og derfor fortsat har hypothyroide symptomer. Ligesom de har eftervist dette i studier.

Deiodinase –

Når stofskiftesystemet fungerer er det en meget fint afbalanceret mekanisme, med mange dele der enten opjusterer eller nedjusterer T3, alt efter behov. Dette system er overordentligt komplekst. Et af delene i systemet består af mekanismer, der fjerner jod fra T4 og ændrer det til T3. Dette system kontrolleres af TSH og sikrer at der hele tiden overalt i kroppen er det T3 til rådighed, der skal være. Tidligere havde man den teori at T3 blev dannet frit og uden styring perifert ude i vævene, men man hælder nu mere til, at det lokale behov for T3 styres af TSH. Derfor oplever man, at når man giver T4 som medicin til personer med for lavt stofskifte, så er der en del, der ikke oplever at deres symptomer på for lavt stofskifte forsvinder. Forklaringen er deiodinase aktiviteten på L-T4 behandling ikke er i stand til at opnå frit T3 værdier, der kan være med til at fjerne symptomerne. Selv ikke når dosis øges – det virker snarere som om dannelsen af frit T3 blokeres yderligere.

Øgning af levothyroxin behandling

I et lille polsk studie har det vist sig, at virkede for en del af patienterne, at man øgede dosis, men en patient kunne ikke få effekt af dette tiltag. Forfatterne mener, at det eventuelt kan skyldes deiodinase-problemer. (2)

Kombinationsbehandling

Hvordan sikrer man så, at de patienter, der åbenlyst har problemer, bliver fri for symptomer på for lavt stofskifte.

Den enkle model er, at når problemer med optagelse af L-T4 er udelukket, og når patienten har dokumenteret, at han/hun tager medicin efter forskrifterne, så er det på tide at forsøge med kombinationsbehandling.

Den lidt mere omfattende model er at skifte målemetoderne ud med LC-MS/MS for at få et mere retvisende billede af TSH, fT4 og fT3. Det kan også give lægen grundlag for at udregne deiodinase-aktiviteten.

Forskellen mellem manglende L-T4 optagelse og deiodinase aktivitet.

En tommelfingerregel kan være, at se på hvad der egentlig sker med TSH. Stiger TSH stadig efter man i længere tid har taget L-T4 eller har øget dosis, er der muligvis noget galt med optagelsen.

Når TSH ligger fast, men der fortsat er symptomer på for lavt stofskifte (fT3 ligger lavt) kan man mistænke en forringet omsætning af T4 til T3.

  1. Midgley, J. E., Larisch, R., Dietrich, J. W., & Hoermann, R. (2015). Variation in the biochemical response to l-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion efficiency. Endocrine connections, 4(4), 196-205. Published online 2015 Aug 11. doi10.1530/EC-150056
  2. Effect of free triiodothyronine concentration on the quality of life of patients treated with levothyroxine. Pdf version Jerzy Sowiński, Nadia Sawicki, Gutaj Paulina Ziółkowska, Marek Ruchała. Pol Arch Med Wewn 2016;126(4): 293-296. doi: http://dx.doi.org/10.20452/pamw.3392 Published online: April 29, 2016

Få nu skiftet målemetode for de stofskiftepatienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte

I internationale vejledninger og artikler bliver det fremhævet at for de patienter, der stadig har problemer med deres stofskifteregulering, bør lægen vælge et bredere udsnit af stofskiftetal og de bør anvende sikrere målemetoder (LC/MS/MS) – navnlig til de patienter der kommer til lægen med persisterende symptomer på for lavt stofskifte.

Underbyggende citater:

LC/MS/MS eliminerer en del af faktorer, der giver usikre stofskiftetal. Man skal blot være opmærksom på, at disse prøver tager længere tid og er dyrere. Forhåbentlig vil tilgængeligheden øge anvendelsen og nedsætte prisen på prøverne. LC/MS/MS sikrer bedre resultater i forhold til fT4 værdier og anbefales af ATA ved diagnosticeringen gravide med stofskiftesygdom. (1.)

Et problem med de T3 og fT3 målemetoder, der anvendes i dag, er at de ikke er præcise. Der er stor forskel mellem resultaterne målt ved hjælp af immunassays og LC/MS/MS og disse forskelle ses især i det nedre område, netop der hvor resultaternes præcision er meget vigtig for at kunne vurdere om patienten mangler T3. Der er teoretiske fordele ved at anvende LC/MS/MS assays og kan muligvis blive fremtidens målemetode (1.)

TSH bør ikke anvendes som enkeltstående markør i vurderingen af skjoldbruskkirtelfunktion. Vi anbefaler at TSH anvendes sammen med fT4, fT3 og TT3 målt ved hjælp af LCMS/MS. (2)

Den signifikante korrelation mellem IA(immunassay)-fT4 og albumin og TBG antyder at denne metode afhænger af koncentrationen mellem de bindende proteiner heraf følger at metoden ikke måler fT4 præcist. (3.)

Vi foreslår vurdering af stofskiftehormonniveauer ved hjælp af LC-MSMS hos de patienter, der behandles med L-T4 og som fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Dette kunne hjælpe med at finde de ca. 20% som vil have glæde af at få L-T3 til deres L-T4 behandling (Kombinationsbehandling).(4.)

  • (1)
    • Jacqueline Jonklaas, Antonio C. Bianco, Andrew J. Bauer, Kenneth D. Burman, Anne R. Cappola, Francesco S. Celi, David S. Cooper, Brian W. Kim, Robin P. Peeters, M. Sara Rosenthal, and Anna M. Sawka.Thyroid.Dec 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2014.0028
  • (2)
    • Sheikh SI, Parikh TP, Kushchayeva Y, Stolze B, Masika LS, Ozarda Y, et al. TSH Should not be used as a Single Marker of Thyroid Function. Annals Thyroid Res. 2018; 4(2): 151-154.
  • (3)
    • Inverse Log-Linear Relationship between Thyroid-Stimulating Hormone and Free Thyroxine Measured by Direct Analog Immunoassay and Tandem Mass Spectrometry. – Hendrick E. van Deventer, Damodara R. Mendu, Alan T. Remaley, Steven J. Soldin Clinical Chemistry Jan 2011, 57 (1) 122-127; DOI: 10.1373/clinchem.2010.154088
  • (4)
    • Welsh, K. J., & Soldin, S. J. (2016). DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?. European journal of endocrinology, 175(6), R255-R263. doi: 10.1530/EJE-16-0193

Når hormonerne kommer ud af fase med TSH

Der er i i løbet af 2018 udgivet et studie: Levothyroxine Therapy Achieves Physiological FT3/FT4 Ratios at Higher than Normal TSH Levels: A Novel Justification for T3 Supplementation?

Alle patienter i lægepraksis der fik undersøgt deres TSH, fT3 og fT4, alder og køn blev registreret i studiet med henblik at se på sammenhængen mellem disse laboratorieværdier. Et af resultaterne i undersøgelsen viste at ratio mellem FT3/FT4 blev ved med at stige med stigende TSH.

Vigtigere for stofskiftepatienter – viste det sig at ratio mellem FT3/FT4 var lavere hos de patienter, der fik levothyroxin. Konklusionen er interessant:

Since T3 suppresses TSH better than T4, administration of T3 would likely normalize the FT3/FT4 ratio at a lower, ostensibly more physiological, TSH level. This could be seen as a rationale for add-on T3 therapy.

Måske er det tid til et mere fleksibelt syn på anvendelsen af kombinationsbehandling?

TSH – og husk at lytte til patienten

Der er ingen tvivl om, at TSH  har betydet meget for diagnostiseringen af stofskiftesygdom. Både godt og skidt. Skidt fordi det har flyttet fokus fra patienten til laboratoriesedlen, som den eneste sandhed om patientens tilstand.

Overraskelsen kommer så lidt senere for omkring 20 år siden, hvor en skarpsindig amerikansk endokrinolog ikke kan få tallene til at passe. Der er noget galt med laboratorieværdierne og patienternes reaktioner på levothyroxin.

Løsningen kommer relativt kort tid efter, idet andre specialister begynder at kigge på måleusikkerheder med de traditionelle og FDA godkendte målemetoder, der viser sig at have meget store udsving. Det kan være svært at sammenligne tallene fra et laboratorie til et andet og mellem de forskellige målemetoder.

Dette forværres af det faktum at usikkerhederne er størst i yderområderne netop der, hvor lægen træffer beslutningen om behandlingen. De publicerer i 2016 en artikel:  “How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?” og deres resultater er ikke til at tage fejl af. De foreslår nemlig:

” at stofskiftehormonerne undersøges ved hjælp af en analysemetode, der forkortes LC-MSMS (ultrafiltration – liquid chromatography-tandem mass spectrometry) hos de patienter, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte ved behandling med levothyroxin som monoterapi. Det kunne være med til at finde de omtrent 20% af patienter, der ville kunne have gavn af kombinationsterapi me liothyronin (T3).”

Senere i artiklen fremsætter de følgende påstand:

“De amerikanske sundhedsmyndigheder FDA er delvis ansvarlige for dette, da de har godkendt de analysemetoder, der anvendes ved målingen af alle tre værdier og samtidig undlod at undersøge om de resultater disse analysemetoder gav, var i overensstemmelse med TSH eller patientens kliniske tilstand.”

De refererer herefter til en af deres egne artikler publiceret 3 måneder tidligere (LINK).

I 2018 udgiver de så endnu en artikel om usikkerheden ved analysemetoderne af stofskiftehormomer. Jeg har omtalt denne artikel tidligere:

Hvor præcis er TSH målingen

Der er også udgivet en oversigtsartikel om stofskiftemålemetoder i det 21. århundrede: Thyroid hormone testing in the 21st century

Et kort citat fra denne artikel: “Immunoassaays bruges normalt på grund af at de er nemme at anvende og er lige ved hånden, men de har en begrænsning i deres nøjagtighed. Ultrafiltration er meget mere specifik men kræver langt mere arbejde og har høje omkostninger til udstyr” (“Immunoassays are most commonly used due to their ease and availability, but are limited in their accuracy. MS assays are much more specific, but are laborious with a high machine cost.”)

Der er nu rejst begrundet tvivl om analysemetodernes nøjagtighed – er det så tidspunktet, hvor lægerne både tager de nødvendige laboratorieværdier OG lytter til patienten?

For at sikre en optimal behandling.

 

Vejledning eller direktiv?

Oversættelse af “Thyroid hormone replacement – a counterblast to guidelines*” af AD Toft
offentliggjort i JOURNAL OF THE ROYAL COLLEGE OF PHYSICIANS OF EDINBURGH, december 2017.
(Med forfatterens tilladelse)

* henvisning til “En modreaktion overfor tobak”, en  afhandling skrevet af Kong James VI af Skotland og I af England i 1604, hvor han udtrykte sin afsky for tobak.

———————–
Vær opmærksom på at:
“jeg” i artiklen henviser til forfatteren A.D. Toft
LT4 er levothyroxin
LT3 er liothyronin
————————
I de tidlige 90’ere var jeg involveret i indførelsen af medicinske vejledninger i medicin, i UK i det mindste, i min egenskab af præsident for The Royal College of Physicians of Edinburgh.  Det var et af mange fejlskøn i min lange professionelle karriere. Udviklingen af disse guidelines blev fremmet af regeringen under en af de mange financielle kriser, med det formål, at kunne levere en bedre medicinsk behandling i hele landet, uden at skulle tilbyde den samme service på små og fjerne hospitaler, som man kunne tilbyde på uddannelseshospitalerne. Den uforudsete konsekvens blev, at vejledningerne fik en klinisk og lovmæssig betydning langt ud over, hvad deres ophavsmænd havde forestillet sig.   Selvom consensus-anbefalingerne er underbygget af en vis variation i kvaliteten af dokumentationen, lægger den utrænede vægt på nøglepunkterne og ikke forbeholdene. Det virker, som om disse vejledninger, som stentavlerne Moses fik på Sinaibjerget, er blevet hugget i sten til en ny generation af læger, der føler sig bundet til at følge hver lov slavisk. Det virker, som om unge læger ikke længere tænker selv, ikke længere udfordrer de eksisterende dogmer, og som om de ikke længere anerkender, at patienter kommer til lægen som individer, der forventer at blive mødt af en fordomsfri og erfaren professionel.
Ganske enkelt fordi ikke to patienter er ens, bliver vejledninger i deres egen natur modsætningen til lægekunsten. Vi kan ikke tillade os, at undervurdere den frustration og irritation patienter føler, når de bliver mødt med filosofien om at “en behandling passer til alle”. For nylig sagde en patient til mig, at hvis regeringen ønskede at spare penge på deres sundhedsbudget, kunne de bare investere i en flok grå afrikanske papegøjer, idet disse gentagne efterligninger let kunne erstatte den nuværende gruppe af læger i konsultationerne. Hun havde en pointe.
Tag ikke fejl, de vejledninger, der er fremstillet af organisationer som f.eks  American Thyroid Association (ATA) og anvendt over hele verden, bliver med rette anset for at være mesterstykker inden for deres genre, idet de er omfattende sammenfatninger af vores nuværende viden og fantastiske uddannelsesressourcer.
Modsat ser det ud til, at der er en manglende kobling mellem de konservative anbefalinger, som forståeligt nok altid vil halte efter udviklingen, og så de problemer patienter og læger står overfor i hverdagen. Blandt disse problemer findes behandlingen af for lavt stofstifte, som et af de ældste og mest presserende. Lige siden 1990 er der ét råd, der er blevet gentaget i det uendelige, og det er, at når patienter er i behandling med levothyroxin (LT4) for for lavt stofskifte, skal deres TSH ligge indenfor normalområdet og dermed betegnes patienterne euthyroide (1,2) (se referencerne i originalartiklen her: LINK) dette på trods af den fejlbehæftede dokumentation for, at supprimeret TSH er en risikofaktor for hjerte/kar sygdom og knogleskørhed – uden man har målt serum triiodothyronine (T3). (3)
Det er tænkeligt, at der i denne heterogene gruppe af patienter har været nogle, der er blevet behandlet for Graves med radioaktivt jod eller ved operation, der stadig har lidt funktion i deres skjoldbruskkirtel – uden de kunne opretholde normalværdier, men hos hvem serum T3  koncentrationen lå i den øvre del af normalområdet eller forhøjet, som et resultat af LT4 behandlingen. Endelig ser det ud til, at der er dokumentaton for, hvad læger og patienter har haft mistanke om i et stykke tid – at det ikke er nok for alle patienter blot at tilbageføre serum TSH til normalværdien, når patienten tager LT4. Mine kollegaer og jeg har været imponerede af antallet af patienter, der afviser behandling med radioaktivt jod for Graves, idet det i denne gruppe er rygtedes, at den type behandling ville medføre voldsom vægtstigning.
I stedet for fortsat at afvise denne frygt, undersøgte vi vægtøgning hos patienter, der var ved at blive raske, og som havde et normalt serum TSH niveau efter behandling med antithyroid medicin for Graves, og sammenlignede dem med patienter, der var blevet hypothyroide efter enten radioaktiv-jodbehandling eller operation af skjoldbruskkirtlen, og som blev behandlet med LT4 i doser, der resulterede i normal serum TSH. Vægtøgningen var signifikant højere i den gruppe, der blev behandlet med LT4. Interessant nok så man ingen vægtøgning i den gruppe, der fik deres TSH supprimeret som led i behandlingen. (4)
Disse resultater var blandt de første til at stille spørgsmålstegn ved ATAs vejledninger og kan måske muligvis forklares ved, at resting energy expenditure er lavere hos LT4 behandlede patienter med TSH i normalområdet sammenlignet med raske eller de, der fik supprimerende doser af LT4. (5) Nyere studier af patienter, der har fået bortopereret skjoldbruskkirtlen, har vist, at det er nødvendigt at give tilstrækkelige LT4 doser for at opnå et lavt TSH, hvis patienten skulle opnå samme serum T3 og serum T4 værdier som før operationen. (6)

Data fra National Health and Nutrition Examination Survey har afsløret, at når lægerne giver LT4 doser, som gendanner serum TSH til dets temmelig brede referenceinterval, er det  forbundet med lavere serum T3 og lavere T3:T4 ratio, end det ses hos euthyroide personer, der ikke får LT4. Disse biokemiske ændringer sættes i forbindelse  med negative objektive og subjektive parametre, som øget BMI, lipid profil og følelsen af dårligt helbred. (7)(Læs mere her på stofskiftesygdom.dk)

 Der eksisterer heller ikke bevis for, at patienter i LT4 behandling har en øget risiko for hjerte/kar sygdom eller knogleskørhed, når serum TSH er lavt men ikke supprimeret. (3)
Så, vejledninger, med deres forståeligt store vægt på højkvalitets evidensbaseret medicin, har uundgåeligt  mindsket ønsket om at lytte til patientens bekymringer- selv om det er en af hjørnestenene i klinisk lægearbejde.
Hvis vi nu endelig ser i øjnene, at vores stædige fastholden af en normal serum TSH værdi hos patienter der er i LT4 behandling for primært for lavt stofskifte – i det mindste for nogle – er noget misforstået, hvad gør vi så med de stadig mere stædige krav om at få supplerende liothyronin (T3)  enten som syntetisk medicin eller som en del af thyroid ekstrakt?
Lige siden Bunevicius og kolleger fandt en neuropsykologisk fordel hos patienter, der tog begge hormoner (T3 og T4) (8) og studier på rotter antydede, at det ikke var muligt at opnå tilfredstillende intracellulære T3 koncentrationer med LT4 alene (9), er der blevet publiceret talløse studier, der afviser, at der er en effekt af supplerende liothyronin (T3) (10)
Disse negative resultater dæmpede lysten til at udskrive supplerende liothyronin, men har slet ikke fjernet tvivlen blandt dem, der føler at deres klager over utilstrækkelig stofskifte behandling ikke bliver hørt og slet ikke behandlet.
 Det var de samme patienter, der påpegede, at der var en manglende perifer omdannelse af LT4 til T3 ved hjælp af deiodinase-2 enzymet (D2), og de foregreb derved offentliggørelsen af studier, der viste, at de patienter, der havde gavn af liothyronin (LT3) i kombination med LT4, også havde ændringer i de gener, der danner det enzym. (11)
Der er lige offentliggjort et studie, der viser, at patienter, der har fået bortopereret skjoldbruskkirtlen og behandles med LT4, og som er bærere af Thr92Ala eller Ala92Ala isoform af D2, har en forhøjet risiko for nedsat intracellulære og serum T3 koncentrationer (12)
Igen var patienterne forud for begivenhedernes gang.

Det kan være instruktivt, at se på  historien om hormonbehandling af stofskiftesygdom, for at kunne indse, at mange af vores behandlingspolitikker, til en vis grad har været tilfældige snarere end planlagte.

Thyroid ekstrakt blev først anvendt for ca. 125 år siden med god effekt og forblev anvendt i vid udstrækning indtil 1950’erne, hvor et egnet syntetisk præparat gradvist  erstattede det. De anvendte doser var 200–400 μg daglig. På trods af at T3 var blevet opdaget, som det andet stofskiftehormon i 1952, blev det ikke anvendt overhovedet, fordi patienterne tilsyneladende var tilfredse med LT4 som monoterapi, længe inden det blev påvist at det cirkulerende T3 i overvejende grad stammede fra deiodination af cirkulerende (ekstrathyroidal) T4.
Det omvæltende skifte i behandlingen af for lavt stofskifte var resultatet af udviklingen af sensitive tests for TSH, der viste, at for at bringe TSH værdierne ned i normalområdet – skulle man anvende en dosis, der lå omkring 75–150 μg daglig.
Højere doser medførte suppression af TSH, svarende til de værdier man ser ved for højt stofskifte. De reduktioner i doserne, der fulgte med denne opdagelse, blev tolereret af hovedparten af patienterne, men for den resterende del blev det starten på en signifikant utilfredshed med effekten af den anbefalede behandling af for lavt stofskifte, som er problematisk den dag i dag.
De høje doser, man tidligere anvendte, ville efter massevirkningsloven overvinde enhver nedsat D2 aktivitet hos personer, der var påvirket af disse. Der har været lille opmærksomhed om et studie der, set i bakspejlet, viste, at det var vanskeligt at øge serum T3 så patienten blev hyperthyroid på LT4 med mindre serum fT4 koncentrationerne lå markant forhøjet omkring 35-40 pmol/l. (13)
Dette var en elegant demonstration af, at subklinisk forhøjet stofskifte forårsaget af medicin (exogen årsag) er forskellig fra subklinisk forhøjet stofskifte forårsaget af sygdom (endogen årsag) på trods af at TSH var supprimeret i begge tilfælde. Med andre ord så betyder lave TSH værdier hos patienter, der behandles med LT4, ikke nødvendigvis er overbehandlede.
Vi udskrev til at starte med thyroid ekstrakt, uden at vide at det indeholdt T3, erstattede det med, hvad vi i dag betragter som en høj dosis af LT4, uden at kende til T3 og at det stammede fra en omdannelse af T4 og da LT3/liothyronin kunne ordineres, ville vi helst ikke anvende den.
Det har altid forekommet ulogisk, at fortsætte med at behandle patienter med et prohormon (LT4) alene, når man nu ved, at skjoldbrukskirtlen frigiver både det aktive hormon T3 og inaktive hormoner. En af årsagerne til at vælge hydrocortison frem for cortison acetat i behandlingen af adrenal insufficiens har været rapporter om manglende omdannelse af det inaktive cortison acetat til cortisol ved hjælp af 11B-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzym. (14) Man må sige, at vores antagelse om, at D2 omdannelse er universelt til stede, er et naivt koncept – hvis vores mål er at genskabe en tilstand der svarer til skjoldbruskkirtlens udskillelse af stofskiftehormoner hos patienter med for lavt stofskifte, som jeg mener vi bør gøre, bør vi udskrive LT3 for at kompensere for de manglende 20%, som ikke længere udskilles fra skjoldbruskkirtlen. Men vi sidder stadig på vores hænder, mens vi venter på de perfekte, store, grundigt dokumenterede studier – som med stor sikkerhed ikke vil blive publiseret i nær fremtid – om nogensinde, samtidig med at vi beklager det faktum, at slow-release LT3 stadig ikke er til rådighed, på trods af, at det har været et ønske de sidste 20 år. (15) Vi påstår, at det er ubelejligt for patienten at tage kortidsvirkende aktivt hormon 3 gange om dagen (16) på trods af det faktum, at vi (endokrinologer) råder vore patienter med adrenal insufficiens til at tage hydrokortison med samme frekvens, indtil der er et slow-release hydrokortisonprodukt til rådighed. (17)
Det, der står tilbage, er at de nuværende vejledninger om behandling med LT4 for for lavt stofskifte ikke passer til formålet og den fortsatte modvilje mod at godkende supplerende behandling med liothyronin/LT3 forhindrer patienten i at få den præcisionsmedicin, som vi opfordres til at indføre (10), og som patienterne forlanger. Engang i fremtiden kan det være, at vi bliver i stand til at identificere personer med D2 genfejl, som ville have gavn af at blive behandlet med begge stofskiftehormoner. (18) Indtil dette foreligger er jeg så bekymret for grundlaget for rådet om behandling af for lavtstofskifte, at jeg er stadig mere tøvende med at foreslå behandling med radioaktivit jod eller operativ fjernelse af skjoldbruskkirtlen for Graves, uanset hensyntagen til alder eller hvor hyppigt det forhøjede stofskifte vender tilbage. Behandling med thionamid, hvor HPT aksen forbliver intakt, og som gør det nemmere at fortolke stofskiftestatus, er på nuværende tidspunkt et mere attraktivt udgangspunkt.
Det forholder sig ikke sådan, at jeg ikke er klar til at se bort fra vejledningerne ved at udskrive “lidt for meget” LT4 eller kombinationsbehandling, men jeg ved at en stadig stigende del af de praktiserende læger, rådgivet af vejledningerne, ikke vil acceptere mit råd.
Min store erfaring med at behandle patienter med stofskiftesygdom, større end de flestes, bliver overtrumfet af ufleksible vejledninger. En meget underlig situation at komme i. Andre gemmer sig bag vejledningerne for at nedbringe omkostningerne ved at udskrive LT3/liothyronin, som i UK koster den svimlende sum af ca. £250 for to måneders behandling med 10 μg LT3/liothyronin daglig. For de patienter, der ofte rejser rundt i Europa, er det muligt for nogle få euro at skaffe den samme mængde medicin enten i Italien eller i Grækenland.

Som jeg ser det, er der tre muligheder i behandlingen af de patienter, der er overbevist om at deres T4 behandling er utilstrækkelig:

  1. Vi kan fortsætte med det nuværende råd og blive plaget af patienter, som ikke opnår den livskvalitet, som de havde forventet – hvilket ikke er et godt udgangspunkt.
  2. Vi kan udskrive doser af T4 som resulterer i undertrykkelse af TSH, men som er forbundet med utvetydigt normale serum T3 værdier, idet jeg ikke kender til undersøgelser, der nogensinde har vist at dette skulle være en risikofaktor for hjerteflimmer eller knogleskørhed – og hvorfor skulle det også være et problem, når niveauet af det aktive hormon T3 er normalt.
  3. Vi kan udskrive en kombination af T4 og T3 og dermed sikre at TSH er normal.

Hvis mulighed nr. 3 vælges kunne antallet af potentielle patienter formentlig stimulere medicinalindustrien til at fremstille en slow-release version af T3. (og derved undgå de generende høje koncentrationer i blodet lige efter tabletten er taget).

Jeg håber, at jeg ikke skal vente lige så længe som Kong James på, at mine synspunkter accepteres.

Biokemiske markører og behandling med L-T4 (2)

Et usædvanligt interessant studie blev offentliggjort i april 2017. Titlen: “Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy”, peger på et vigtigt tema i behandlingen af stofskiftepatienter. At finde valide og uomtvistelige laboratorieværdier der kan hjælpe lægen og patienten med at give og få den allerbedste behandling.

I undersøgelsen blev der også målt på TSH, fT3 og fT4 både før og efter operationen for papillær kræft. De resultater, forskerne nåede frem til, er tankevækkende set ud fra et patientperspektiv, fordi det viser sig – for at opnå de samme fT3 værdier som før operationen – skal patientens TSH være mildt supprimeret.

Den gruppe, der blev behandlet så deres TSH var normalt, havde et lavere fT3 som et udtryk for, at patienterne ikke har T3 nok i deres kredsløb, fordi de ikke længere har en aktiv kirtel, der under normale omstændigheder ville stå for produktionen af de sidste 20% T3. Det skal nævnes at patienternes fT3, selv om det var signifikant lavere, end før de blev opereret, så lå det stadig inden for normalområdet.

Det ser ud til, at det derfor i de opererede patienter er nødvendigt at supprimere TSH mildt, for at opnå fT3 på det niveau personen havde inden operationen. Det er tankevækkende, og der kan måske opnås bedre behandlingsresultater, når lægerne behandler TSH helt ned i bunden af normalområdet.

Det viser sig i undersøgelsen, at selv når patienterne får supprimeret TSH kraftigt, er det blot 3 patienter ud af 58, der har et fT3, der er højere end den øvre grænse for fT3.

Det er interessant at se disse forskere anvende fT3 som en del af de laboratorieundersøgelser, de ønsker at lægge til grund for deres studie. Det ser ud til, at de på baggrund af fT3 værdien før og efter operationen, kan kompensere for den manglende kirtels T3 produktion. Derved kan de også pege på, at fT3 er et yderst nyttigt parameter i behandling af personer med for lavt stofskifte – dvs personer med en skjoldbruskkirtel der ikke fungerer optimalt, måske endda helt er ved at stoppe hormonproduktionen. Samtidig påpeger de også, at TSH skal undertrykkes meget hårdt før fT3 bevæger sig uden for normalområdet.

Biokemiske markører og behandling med L-T4 (1)

Biokemiske markører og behandling med L-T4 (3)

Biokemiske markører og behandling med L-T4 (4)

 

Det individuelle og det gennemsnitlige i behandling af for lavt stofskifte

Leow og Goede har i 2014 offentliggjort et interessant studie LINK

På baggrund af komplicerede matematiske modeller beregner de den enkelte patients “set point” – det niveau for fT4 og TSH (i forhold til hinanden) hvor patienten fungerer optimalt.

Denne tilgang ses også hos en tysk gruppe ledet af J.W. Dietrich som når frem til en beregning også at patientens set point. LINK

I fællesskab har disse to grupper udviklet et system til beregning af disse faktorer. De har patenteret dette computerberegningsprogram.

Så der er grund til at endokrinologerne ser på disse nye metoder i bestræbelserne på at være med til at give patienterne så god en livskvalitet som muligt.

set point

 

Lægerne kan nu beregne, om du har problemer med at omsætte T4

Hos personer uden fungerende skjoldbruskkirtel kan man se, at der er forskel i deiodinase aktivitiet (omsætning af T4 til T3), dette medfører forskelle i T3 niveauer, som igen er med til at forme forholdet mellem TSH og T4 – denne sammenhæng antyder, at de to hormoner udøver en kaskade-kontrol af frigivelsen af TSH fra hypofysen. Som konsekvens af dette, kan måling af fT3 og beregning af omsætningseffektiviteten af T4 til T3, finde frem til de patienter, som er plaget af symptomer på trods af TSH i normalområdet. Læs kilden

Se patienten ikke TSH

Citat fra Stofskiftesupports Facebook-side:

“Vi sagde det for 2 år siden, da vi holdt tale. Vi sagde det til folketingets sundhedsudvalg – ja, faktisk har vi sagt det mange gange og til mange mennesker. Men budskabet lader ikke helt til at ha’ ramt alle og slet ikke de vigtigste ører, nemlig lægernes.” Joan Desirée Thaisen Lowe

Det har været konflikten mellem patienter og endokrinologer/læger siden T4 blev opfundet og de nye målemetoder for TSH blev introduceret. Netop der blev lægerne døve for patienternes symptomer og klager. Lægerne kunne nu “dokumentere”, at patienten var “velbehandlet”, og der måtte være andre årsager til problemerne (og da langt de fleste stofskiftepatienter er kvinder, blev lægernes diagnose ofte, når der stadig var problemer, psykiske problemer).

Det tankevækkende er, at det er et verdensomspændende problem. Det er ikke kun et lokalt dansk problem.

Patienter er individuelle mennesker og ikke præfabrikerede maskiner. Det er formentlig her konflikten opstår for lægerne og de vil helst ikke tabe ansigt. Et nyligt eksempel på hvor følsomme stofskiftepatienter er for ændringer i deres medicin, var omformuleringen af Eltroxin. Her blev stofskiftepatienter – igen på verdensplan – sendt på jagt efter et effektivt, troværdigt og sikkert alternativ. Kopimedicin giver også meget store variationer i patienternes effekt af stofskiftemedicinen til ærgrelse også for læger. Kilde

Det er tankevækkende at lægerne behandler patienten ud fra en gennemsnitsbetragtning. Så gennemsnitlig at det ikke er nødvendigt at lytte til patienten når TSH ligger mellem 0,4-4,5.

Jeg skal være den første til at indrømme, at kompleksiteten i udredningen af stofskiftesygdom er voldsomt omfattende, så omfattende at det må være nemt at tabe overblikket. Selv om det skulle være lige netop her, den lægelige udfordring burde ligge (der er heldigvis flere læger, hvem det går deres professionelle ære for nær, når patienten ikke er optimalt behandlet.) Tænk bare på hvor mange forskellige årsager, der kan være til at en patient kan have stofskifteproblemer. Mulighederne for kombinationer af TSH, T4, T3, fT4, fT3 og hvornår er disse kombinationer optimale for den enkelte patient. Det kunne være en lægelig udfordring at eksperimentere med at finjustere den enkelte patients stofskifteværdier, hvilke tal har den største betydning for patientens velbefindende – indrømmet det er en lang vej bl.a. på grund af T4s lange halveringstid. Men indsatsen ville komme igen i form af tilfredse patienter.

Der ud over er der alle værdierne for jod, vitaminer og mineraler, som meget sjældent bliver taget med i undersøgelsen, på trods af man godt kunne have en mistanke om at mange måske på grund af stressmetabolisme omsætter flere af disse vigtige næringsstoffer – det er ikke noget jeg har dokumentation om men det er en tanke der har slået ned i mig ofte.

Endelig, som om alt det øvrige ikke kan gøre billedet af den enkelte patient kompliceret nok, kommer hele problemstillingen til om evt. belastede binyrer.

Jeg mener der er nok af muligheder for grundigere udredningsforløb, til fordel for den enkelte stofskiftepatient. Resultatet kunne blive mere effektive samfundsborgere, der ikke skal være plaget af mange invaliderende symptomer. Heldigvis lader det til at der også internationalt er ved at blive sat fokus på den svært behandlelige stofskiftepatient. Læs mere