Tag-arkiv: for lavt stofskifte

To verdener

Det er velkendt at læger og patienter ikke altid taler det samme sprog. Det er også velkendt at patienter og læger har et forskelligt fokus. Det fører meget ofte til misforståelser fordi begge parter har svært ved at lytte, når de mødes. Der er inden for de seneste år brugt tid på måling af livskvalitet i sammenhæng med en bestemt behandling. På det seneste er der også foretaget undersøgelser af hvor stor overensstemmelsen er mellem lægens fokus og patientens fokus:

Inden for diabetesbehandling har en gruppe italienske forskere kigget nærmere på hvilke symptomer, der bliver talt om på en række forskellige lægefaglige patientfora og her fremkom den samme forskel i opfattelsen af, hvad der var vigtigt i hverdagen. (1.) Hvad der påvirkede den enkelte patients daglige livskvalitet. Dette er et nyt vigtigt redskab, der kan bruges i udviklingen af samarbejdet mellem læge og patient – og et redskab, der kan være med til at udbrede den personlige medicin – tilpasset patienten ikke laboratorieværdier.

  1. Quality of Life Assessment of Diabetic patients from health-related blogs. Andrea Lenzi, Marianna Maranghi, Giovanni Stilo, and Paola Velardi. https://arxiv.org/pdf/1902.06548.pdf

Det, der mangler, er en form for vandrejournal, hvor også patientens stemme indgår og sættes i relation til helhedsbilledet. Der er stadig for langt mellem laboratorieværdier og patientens symptomer ved behandlingen af for lavt stofskifte. Laboratorieværdierne har alt for stor betydning ved fortolkningen af behandlingseffekten, fordi patientens symptomer hyppigt tilsidesættes/overses. Lægerne ville kunne lære en hel del nyt om patientens symptombillede ved at sætte det i relation til en undersøgelse som den, der er beskrevet i det italienske studie.

Stigning i antallet af stofskiftepatienter

Et engelsk studie har set på udviklingen af behandlet for lavt stofskifte i perioden 2005 til 2014 i England. Der var i 2005 2,3%, der blev behandlet for for lavt stofskifte. I 2014 var dette tal steget til 3,5%. På baggrund af disse tal har forskerne bag undersøgelsen estimeret, at dette tal vil stige yderligere fram mod år 2025 til anslået 4,2%.

KILDE: Trends, Determinants, and Associations of Treated Hypothyroidism in the United Kingdom, 2005–2014. Salman Razvi, Tim I.M. Korevaar, and Peter Taylor. Thyroid.
http://doi.org/10.1089/thy.2018.0251

Derfor anbefales det ikke at måle frit T3 i Danmark

Sidste år 2018, blev der udgivet en behandlingsvejledning til brug ved behandling af for lavt stofskifte. Der blev nævnt 4 grunde til at T3/frit T3 ikke bør anvendes ved udredningen af patienter med for lavt stofskifte.

Argument 1

idet der ved en række tilstande ses falsk lav s-T3 (f.eks. ved akut/kronisk sygdom eller faste)(1)

Artiklen beskæftiger sig med alvorlig sygdom (NTIS og sepsis) og tager udgangspunkt netop i NTIS. fT4 og fT3 falder ved alvorlig sygdom

it is generally accepted now that free T4 and free T3 levels decrease during severe illness (2)

Det er vigtigt at se i øjnene at ved sygdom reagerer kroppen på en bestemt måde og evt. indgriben med L-T3 ikke gavner den alvorligt syge patient. Så i den situation er det ikke klogt at tage fT3.?. Man må vente til patienten er rask igen.

Acute surgical stress patients displayed somewhat lower serum T3 levels compared with reference values (2)

Det vil sige, at når patienten bliver opereret, kan man se et fald i T3 niveauerne, når man sammenligner dem med referenceniveauer.

Recent studies, however, have clearly shown that NTIS represents a profound and differential change in thyroid hormone physiology, both at the level of the HPT axis in terms of setpoint regulation and at the organ level in terms of local thyroid hormone metabolism. It should be interpreted in the context of type of illness and of the organ/tissue studied. (2)

Så når man ser på dette studie (Boelen A, et al) som helhed, beskæftiger det sig især med de ændringer, der sker med T3 under sygdom og siger ikke noget om at T3 måling som sådan er uegnet til at bestemme T3. Som læge skal man ved vurderingen af blodprøver, sikre sig, at patienten ikke har været syg eller fastende, da dette kan påvirke fortolkningen af prøveresultatet. Der er utroligt mange referencer til muse- og rotteforsøg.

Umiddelbart virker artiklen på mig, som om det er vigtigt at registrere, hvis der er ændringer i T3/fT3, idet det kan afspejle en uopdaget inflammation i patienten.

Argument 2

mængden af frit T3 i blodet er lille (0,04% af total T3), og måling heraf er kompliceret (1)

Det er muligt, at det er kompliceret, men det er ikke umuligt og ved den korrekte målemetode er det muligt at få valide resultater – bemærk i øvrigt at også fT4 værdien er ukorrekt.

Multiple studies show falsely normal values for T3, FT3 and FT4 by immunoassay that are below the reference interval when measured by (ultrafiltration) LC-MS/MS, a reference method. (3)

Senere i studiet fremhæver forfatterne, at netop denne mere præcise målemetode (LC-MS/MS) bør tages i anvendelse, når patienten fortsat har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Argument 3

Det har været overvejet, om s-T3-måling kunne være bedre i forhold til livskvalitet end måling af T4 eller TSH (1)

Det er værd at understrege, at Hoermann et al.’s konklusion er, at måling af de frie værdier kan være med til at sikre et bedre skøn over patientens faktiske stofskiftestatus. Det er også værd at bemærke, at forskerne i denne artikel i vid udstrækning gør brug af måling af frit T3

FT3 levels were maintained despite a substantial capacity loss by progressively increasing conversion rates of T3 from T4, only collapsing at capacities below <1.5 pmol/s. (4)

the indirect regulatory role of glandular T3 co‐secretion exceeds its quantitative contribution to the thyroid hormone pool. (4)

Stable FT3 concentration is maintained over a moderate capacity decline through TSH‐T3 shunt activation, only decreasing with more severe thyroid failure. (4)

This consolidates the notion of a cascade type of control mechanism involving both thyroid hormones and their interaction rather than a proportional control of thyroid hormone feedback as TSH‐FT4 pairs which form the basis of an individual’s stable setpoint disintegrate in the process. (4)

Progressive loss of system stability thus results in higher variability, thereby considerably increasing the uncertainty of measured TSH values. (4)

… confirmed a breakdown of peripheral autoregulation in various tissues, preventable by T3 addition rather than TSH normalisation with LT4 (4)

Further prospective studies are warranted, which may explain why standard LT4 substitution is ineffective in a substantial minority of dissatisfied patients. (4)
Argument 4

Imidlertid er der ikke fundet sammenhæng mellem måling af s-T3 (frit eller total) og symptomer eller mellem ændringer i symptomer og ændringer i s-T3-værdier, heller ikke hos patienter, som sættes i T3-behandling (1)

A responder was defined semiquantitatively as a patient experiencing a clinically relevant reduction in hypothyroid symptoms and improvement of QOL, which persist for 12 months of therapy, resulting in a wish of continued combination therapy. (5)

After 12 months, 24 patients (65%) were classified as responders, while 13 patients (35%) experienced no beneficial effect from combination therapy, 2 of whom ended their contact with the outpatient clinic before evaluation of thyroid status. (5)

Dette studie er interessant, idet det slår fast, at man ikke kan bruge T3 måling til at sige noget om patientens respons på kombinationsbehandling. Samtidig viser det sig, at 65% af de selekterede patienter har god effekt af kombinationsbehandling.

Dette studie lægger ud med at undersøge 116 patienter. (Der blev sorteret en gruppe på 74 patienter fra). 42 blev sat i kombinationsbehandling, 5 kunne ikke følges, og der var så 37 patienter, der blev evalueret efter 12 måneders behandling. Af dem responderede 24 patienter på L-T4/L-T3 behandling. 13 responderede ikke. Det store spørgsmål er så, hvordan går det med dem, hvilken behandling fik de?

Tilhører de den gruppe af patienter der eventuelt ville have gavn af Thyroid, eller en grundigere udredning for skjult inflammation.

  1. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose , Behandling af hypotyreose Birte Nygaard, Medicinsk Afdeling, Herlev Hospital
  2. Boelen A, Kwakkel J, Fliers E. Beyond low plasma T3: local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection. Endocr Rev 2011:670-93.
  3. Welsh KJ, Soldin SJ. Diagnosis og endocrine disease: how reliable are free thyroid and total T3 hormone assays? Eur J Endocrinol 2016;175:R255-R263
  4. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R et al. The role of functional thyroid capacity in pituitary thyroid feedback regulation.  Eur J Clin Invest 2018;48:e13003.
  5. Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93

Når hormonerne kommer ud af fase med TSH

Der er i i løbet af 2018 udgivet et studie: Levothyroxine Therapy Achieves Physiological FT3/FT4 Ratios at Higher than Normal TSH Levels: A Novel Justification for T3 Supplementation?

Alle patienter i lægepraksis der fik undersøgt deres TSH, fT3 og fT4, alder og køn blev registreret i studiet med henblik at se på sammenhængen mellem disse laboratorieværdier. Et af resultaterne i undersøgelsen viste at ratio mellem FT3/FT4 blev ved med at stige med stigende TSH.

Vigtigere for stofskiftepatienter – viste det sig at ratio mellem FT3/FT4 var lavere hos de patienter, der fik levothyroxin. Konklusionen er interessant:

Since T3 suppresses TSH better than T4, administration of T3 would likely normalize the FT3/FT4 ratio at a lower, ostensibly more physiological, TSH level. This could be seen as a rationale for add-on T3 therapy.

Måske er det tid til et mere fleksibelt syn på anvendelsen af kombinationsbehandling?

Ankelrefleks – hvad er det

Jeg fandt her for nylig en artikel fra Japan, hvor en læge demonstrerede ankelrefleks afslapningstid hos en person med for lavt stofskifte og hos den samme person efter L-T4 behandling. Som jeg tidligere har talt om har Zulewski et al. anvendt denne test til at sige noget om omfanget af perifert for lavt stofskifte ved behandling med L-T4.

Det kan nok være et forsøg værd at prøve denne, og de øvrige hypothyroide tegn fra Zulewskis artikel, af i forhold til at se, om man er velbehandlet.

Link til videoen: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMicm1713796 

Er traditionelle stofskiftemålinger for usikre

Der er publiceret et interessant nyt amerikansk studie der (igen) sætter spørgsmålstegn ved sikkerheden af de traditionelt anvendte immunoassays.
Sheikh SI, Parikh TP, Kushchayeva Y, Stolze B, Masika LS, Ozarda Y, et al. TSH Should not be used as a Single Marker of Thyroid Function. Annals Thyroid Res. 2018; 4(2): 151-154.

De måler ganske enkelt forkert, sammenlignet med moderne målemetoder baseret på LCMS/MS (Væskekromatografi-massespektrometri) målemetoder. Stadig flere studier drager de almindeligt anvendte immonoassay resultater i tvivl. Der er for store måleusikkerheder.

Den, der bliver vurderet på et usikkert grundlag, er patienten.

Forskerne tager fat i det faktum, at der er signifikante forskelle i koncentrationerne på TSH mellem forskellige personer (intraindividuelle TSH koncentrationer). Desuden er de opmærksomme på, at der forekommer ændringer både i løbet af et døgn og mellem kønnene. Forskerne mener i det hele taget at når man ser på det samlede billede bliver TSH generelt et usikkert måleværktøj.

Bl.a. fremhæves det i artiklen at der kan være op til 1.0 μIU/mL forskel på grund af forskelle i specificiteten i de anvendte immunassays ovf. human TSH. Der gives i artiklen flere eksempler på hvorfor endokrinologer og læger bør samle mere viden om, hvor det samlede stofskiftehormonbillede af de plagede patienter ligger.

På baggrund af deres data påstår de, at der en misklassifikation på 16% i gruppen af kvinder og bruges modellen på den store amerikanske befolkningsundersøgelse NHANES anslår forskerne at der er 6% der ikke er korrekt diagnostiserede.

De slår på baggrund af egen og andres undersøgelser fast at:

The frequent use of TSH alone to screen for thyroid
dysfunction should be discontinued.
Det understøttes af holdningen til at anvende et bredere udvalg af laboratoriemålinger især de frie værdier og anvendelse af LCMS/MS hos patienter med et TSH over 10 μIU/mL. Baggrunden for at anvende LCMS/MS metoden er den høje grad af immunoassaymåleusikkerhed også af de øvrige stofskiftehormoner.
Artiklen slutter med følgende opsummering:
In summary, TSH alone should not serve as the gold standard for the measurement of thyroid status. More accurate assessment is afforded through additional mass spectrometric measurement of thyroid hormones in combination with physician assessment of the patient’s clinical condition
Der er ikke tvivl om at hele stofskiftebehandlingsområdet trænger til en kritisk gennemgang også når man tænker på denne artikel der også er offentliggjort for nylig:

 

Hvad er din diagnose

En gruppe endokrinologer fra Grækenland og fra Tyskland har undersøgt om der udskrives unødig levothyroxin. Gruppen undersøgte 291 patienter, der ikke havde en helt præcis diagnose på for lavt stofskifte. Det viste sig, da man stoppede gruppens levothyroxin at blot 114 af patienterne udviklede for lavt stofskifte – de øvrige 177 forblev euthyroide (havde stofskiftetal der viste, at de var raske). I gruppen der faktisk havde for lavt stofskifte var der et gennemgående ultralydsbillede (diffuse inhomogeneous echogenicity) signifikant højere end den gruppe der var raske.

Ikke overraskende fastslår lægerne, at det er nødvendigt, at udrede patienten grundigt inden der iværksættes livsvarig behandling med levothyroxin, og at man hos patienter med en usikker diagnose bør iværksætte et behandlingsstop for at sikre sig at det er for lavt stofskifte patienten rent faktisk lider af.

KILDE : Sarantis Livadas, Christina Bothou, Ioannis Androulakis, Anastasios Boniakos, Nicholas Angelopoulos, and Leonidas Duntas.Thyroid.http://doi.org/10.1089/thy.2018.0014 

Giver for lavt stofskifte symptomer

Det kan forekomme paradoksalt at en meget gammel sygdom, som for lavt stofskifte ikke har et klart  og veldefineret symptombillede, som alle endokrinologer er enige om præcist definerer for lavt stofskifte. Men det er et faktum at lægerne konstant fastholder, at de symptomer stofskiftepatienter præsenterer lægen for også findes hos raske personer med normalt stofskifte. Hvorefter patienten stilles skakmat på trods af en elendig livskvalitet og parkeres på livslang førtidspension eller stigmatiseres med en tvivlsom psykiatrisk diagnose.

Men og det er et stort men, lægerne står med et forklaringsproblem i forhold til ca. 5 -10% af problemerne, som må siges specifikt at være kendetegnende for for lavt stofskifte. Nogle endokrinologer vil gerne negligere problemet og tilskrive det en psykiatrisk diagnose. Andre endokrinologer forsøger at finde en vej til behandling af symptomerne med anden stofskiftemedicin og supplement med mineraler og vitaminer.

Denne gordiske knude har plaget behandlingen af for lavt stofskifte siden L-T4 blev opfundet og endokrinologerne fik TSH målingerne. Det der nu står tilbage er – set fra mit synspunkt – at når det hjælper en meget lille gruppe mennesker at få tilført T3 enten som syntetisk eller som naturlig stofskiftemedicin – en dyb undren over hvorfor man ikke anvender disse produkter og samtidig holder godt øje med patienterne og får nye erfaringer.

Læser du behandlingsvejledningen udgivet her i 2018 og kigger efter ordet ‘symptomer’ vil du finde, at der er stofskiftesymptomer, men dem har raske også – så de kan ikke bruges til at udrede din sygdom yderligere – og bliver du ved med at klage dig, så er det dit hoved det er galt med. De fleste læger burde vel anstændigvis i det mindste forsøge at give patienten en bedre livskvalitet og ikke blankt afvise patientens symptomer.

Læs evt. også dette debatindlæg fra en professor om, hvad der kan gøres for kronisk syge patienter.

TSH eneste mulighed for at diagnosticere for lavt stofskifte

Behandling af hypothyreose dette er det seneste danske oplæg til hvad der skal og ikke skal gøres når man står med en patient med for lavt stofskifte.

“Diagnosen hypotyreose kan ikke stilles på det kliniske billede, men kan kun stilles via en blodprøve.” Det er en af de mere interessante påstande i dette oplæg til behandling af for lavt stofskifte. Gad vide hvad man gjorde tidligere?

Diagnosen stilles altså på baggrund af TSH målinger. Der skal suppleres med T4 måling (for lave) – når TSH værdierne er for høje og T4 er for lav, så kan diagnosen for ‘lavt stofskifte’ stilles. Behandlingen kan iværksættes.

Er TSH og T4 målingerne korrekte?

Der er på det seneste sået tvivl om dette er tilfældet. Set i lyset af danske endokrinologers skråsikre tiltro til målingerne kommer patienter der fortsat har symptomer efter længerevarende behandling til at stå i en urimelig position.

Der er publiceret en del undersøgelser om TSH og andre stofskiftelaboratorieværdier og de centrale studier påpeger, at der er mange patienter som udviser for lavt stofskifte når der anvendes avancerede målemetoder. Det må siges, at når lægerne ikke gør sig den ulejlighed i deres arbejde, grænser det til pligtforsømmelse. Jeg har samlet de seneste kilder i dette indlæg:

TSH – og husk at lytte til patienten

Kombinationsbehandling – kloge tanker når T4 ikke slår til

I januar 2018 blev der offentliggjort et review/en gennemgang af vores nuværende viden på området, der redegjorde for hvad endokrinologer og læger kunne gøre, når de ville sætte en patient i kombinationsbehandling. Hvilke overvejelser de bør gøre sig sammen med patienten.

Management of hypothyroidism with combination thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) hormone replacement in clinical practice: a review of suggested guidance
skrevet af Colin Dayan og Vijay Panicker

Deres udgangspunkt er interessant, idet de fremfører at der ikke i kliniske studier ses nogen overlegen effekt af kombinationsbehandling i forhold til ren levothyroxin behandling, slår de fast, at der stadig er en lille gruppe patienter, der ikke har gavn af ren levothyroxin behandling og for hvem det måske vil kunne gavne at forsøge at anvende kombinationsbehandling. Desuden understreger de at denne forsøgsperiode børe varetages af læger med betydelig erfaring med behandling af stofskiftesygdom.

Det slås fast, at anden sygdom skal være udredt og behandlet inden man giver sig i kast med forsøgsbehandling i form at kombination.

Udvælgelse af patienter – overvejelser:

  1. Dokumenter der er tale om en stofskiftesygdom
  2. Vær sikker på at der er blevet anvendt den korrekte dosis levothyroxin
  3. Udeluk anden sygdom
  4. Udeluk psykologisk sygdom (angst, depression)
  5. Patienter med alvorlig hjertekarsygdom og gravide/ammende bør ikke behandles med forsøgsmedicin
  6. Gentest er endnu for uspecifik til at kunne bruges til at finde de patienter der bør udvælges til at indgå i en testbehandling

Herefter gennemgås hvilke præparater der vil kunne komme på tale og i hvilken dosering. Det siger sig selv at det er vanskelig at lægge sig fast på doseringen af syntetisk kombinationsbehandling. På grund af T3’s halveringstid og hurtigt indsættende effekt og dermed følgende meget høje plasmakoncentrationer udgør dette i sig selv et problem.
Der er et afsnit afsat til gennemgang af Thyroid.
Forfatterne gennemgår hvilke aftaler der skal indgås ifht. behandlingsmål og varighed af forsøgsbehandlingen. Hvilke endemål skal der stilles op som succeskriterier? Hvordan sikres patientsikkerheden?

Alt i alt en god og rimelig gennemgang af fordele og ulemper ved kombinationsbehandling. Især set i lyset af, at disse betragtininger er fremkommet ved, at lægerne har lyttet til patienterne og er nået frem til, at der er en gruppe patienter, der har behov for en kombinationsbehandling varetaget af en erfaren læge, med forstand på stofskiftesygdom.