Tag Archives: for lavt stofskifte

Det er tid til udvikling af stofskiftebehandlingen

Internationale gennemgange af den nuværende dokumentation for behandling alene med L-T4, skyder stadig flere huller i argumentationen for at det er den bedste behandling.

Senest har Bianco et al (Ref. 1.) igen taget fat på emnet i artiklen “Individualiseret behandling af for lavt stofskifte: Er T4 tilstrækkelig for enhver? og når frem til følgende konklusion:
Når lægen har udelukket andre forklaringer (på de vedvarende symptomer), bør lægen åbent diskutere og overveje terapi, der involverer både L-T4 og L-T3 med de patienter, der her vedvarende symptomer eller metabolske problemer – på trods af at deres TSH er blevet normaliseret. Der er behov for nye studier – med fokus på patienter med vedvarende symptomer, deres genetiske profil og følgesygdomme – der optager tilstrækkeligt mange patienter til at studierne har statistisk styrke til at forskere kan dokumentere forskelle mellem monoterapi og kombinationsbehandling.

Det er vel tydeligt nok til, at lægerne kan forstå, at der er behov for et samarbejde om behandlingen af for lavt stofskifte?

  1. Matthew D Ettleson, Antonio C Bianco, Individualized therapy for hypothyroidism: Is T4 enough for everyone?, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, , dgaa430, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa430

Kombinatonsbehandling i fokus – internationalt

16 forskergrupper er repræsenteret i en artikelsamling om kombinationsbehandling – i tidsskriftet Frontiers in Endocrinology. (Ref. 1) Det er opløftende at se så højt profilerede forskere taget professionelt stilling til behandlingsmuligheder, særligt blandt de personer, der stadig, trods L-T4 behandling, har vedvarende symptomer. Artikelsamling sætter fokus på hvad, der kan og bør gøres i fremtiden.

Et af temaerne i artikelsamlingen er stofskiftehormonernes betydning for hjerte/kar systemet. Bl.a fokuserer en artikel på betydningen af lavt T3 og dårlig hjerte/karfunktion – og at denne tilstand måske med hensigtsmæssig medicinering (med L-T3) kan forbedre patientens situation.

En anden af artiklerne understreger at T3 udøver en beskyttende effekt på hjertet. Ganske interessant er det også at læse om T3s betydning for reguleringen af en lang række fysiologiske faktorer som negativ lipidprofil, kronisk inflammation, oxidativ stress, og øget insulin resistens.

Næste gruppe tager temaet om individualiseret behandling op. Nødvendigheden af at fokusere på den enkelte patients symptombillede. Desuden tager en af artiklerne fat på det generelle problem, der kan opleves i mange videnskabelige artikler, nemlig at forskellige grupper af stofskiftesygdom blandes og derved gør fortolkningen umulig. Resultaterne af sådanne undersøgelser maskerer hinanden og giver ikke et klart indtryk af hvad, der virker og hvad, der ikke virker.

Et andet studie fokuserer på de nye resultater, der kommer om T2s effekter. Blandt andet fremfører forskere det argument, at ændrede koncentrationer af T2 muligvis kan være en medvirkende årsag til utilfredsheden med L-T4 behandling.

Selv om der mangler viden om reverse T3, så peger nogle forskere på at dette parameter kunne være med til at sikre en korrekt kombinationsbehandling.

Blandt lægerne i den Amerikanske Stofskifteforening (ATA) viser det sig, at læger udskriver kombinationsbehandling, og at der er en tendens til at lægerne hyppigere udskriver kombinationsbehandling, som tiden går.

Hvad, der er meget vigtigt, er også viden om patienternes deiodinase-status. Grunden er den enkle, at der er nogle patienter, der har en genfejl, der medfører at de kommer til at mangle T3, og som følge af dette problem burde komme i betragtning til kombinationsbehandling.

Hvad patienter fortæller om deres symptomer, og hvilken behandling de foretrækker, vil – siges det i artiklen – være vigtige udgangspunkter i tilrettelæggelsen af fremtidige studier. Dette er også temaet i en artikel om en ny skala til vurdering af stofskiftesymptomer. Endelig bliver det nævnt at et nyt studie fremhæver, at de studier der indtil nu er gennemført, lige så godt kunne være et lodtrækningsforsøg mellem kombinationsbehandling eller ikke – resultatet ville blive et samme. Dette peger på at studierne mangler den fornødne kvalitet, til at kunne sige noget meningsfuldt.

Dette understreger betydningen af at finde biomarkører, der for den enkelte patient kunne være med til at afgøre, hvilken retning behandlingen bør tage. Desuden har forskere forsøgt, ved hjælp af en computermodel, at se på hvad en resterende skjoldbruskkirtel funktion kan have af betydning, især set i lyset af, at dette kan være med til at give forvrængede resultater fordi gruppen af patienter ikke er ensartede.

2 studier påpeger at det er meget vigtigt i forbindelse med fremtidige studier at være meget omhyggelige med tilrettelæggelse af studierne, så der kan drages valide konklusioner på baggrund af tallene.

Det er meget spændende at følge de to grupper, der forsøger at udvikle L-T3 medicin, der har en længere halveringstid og dermed give mere fysiologisk korrekte plasmaværdier. Forhåbentlig vil der ikke gå alt for lang tid før disse studier begynder at give resultater.

Så alt i alt er denne samling af artikler et stort skridt fremad – set i lyset af den fodslæbende indstilling endokrinologer længe har haft til at eksperimentere med kombinationsbehandling. Fremtidige studier grundigt planlagt og omhyggeligt gennemført, med patienter nok til at opnå statistisk troværdige resultater.

  1. Jonklaas J, Cappola AR and Celi FS (2020) Editorial: Combination Therapy for Hypothyroidism. Front. Endocrinol. 11:422. doi: 10.3389/fendo.2020.00422

Lider du af RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin)?

Det er efterhånden velkendt at T4 omdannes af deiodinase til det aktive hormon T3. Museforsøg har demonstreret at mus mangler evnen til at udnytte levothyroxin. Dette fænomen er ikke beskrevet hidtil hos mennesker. Derfor sattte denne forskregruppe sig for at undersøge hvordan det forholder sig hos mennesker. Ref. 1 Målet med undersøgelsen var at identificere patienter, der ikke udnytter på levothyroxin. Desuden ønskede forskerne at finde laboratorieværdier der kunne vise at patienten har dette problem.

Forskerne udvalgte patienter med for lavt stofskifte, der havde forhøjede TSH værdier på trods af levothyroxindoser der var ved at give enten kliniske eller biokemiske tegn på for højt stofskifte. De målte følgendende værdier:

  • Ved starten af studiet blev ratio for
  • TSH/fT4 målt,
  • Ved opfølgningen blev følgende ratioer målt:
  • T3/T4,
  • rT3/T4
  • T3/rT3 og sammenlignet med ratioer fra patienter, der havde stofskiftehormonreceptor (THRB) mutationer.
18 patienterNiveauReferenceområde
TSH15,5 +/- 4,7 mU/l0,4 – 4,5 mU/l
fT420,8 +/- 2,4 pmol/L9 – 20,6 pmol/L
TSH/fT4 ratio0,74 +/-0,250,03 – 0,13
  • Selv om forskerne øgede levothyroxindosis forblev TSH forhøjet. Da forskerne nedsatte dosis, for at undgå symptomer på for højt stofskifte, steg TSH igen.
Euthyroid/øget TSH stadie
RatioNiveauReferenceområde
T3/T49,2 +/- 2,411,3 – 15,3
T3/rT32,5 +/- 1,47,5 – 8,5 
rT3/T40,6 +/- 0,20,43 – 0,49
  • Tallene indikerer at der er en nedsat omsætning af T4 til det aktive T3
  • Disse tal havde hverken forbindelset til serum – T4 eller RTH patienter.Ligesom de genetiske tests var normale!

Derfor konkluderer forskerne at hos mennesker karakteriseres RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin) af påført for højt stofskifte (thyrotoksikose) OG en FORHØJET TSH/fT4 ratio. I gruppen Euthyroid/øget TSH stadie, afsløres dette af den nedsatte T3/T4 og T3/rT3 og den øgede rT3/T4.

Med dette redskab vil lægerne være i stand til på et bedre grundlag at overveje at give kombinationsbehandling (levothyroxin og liothyronin, eller thyroid) målrettet disse patienter.

Reference:
  1. Mrs. Nerea Lacámara, Dr. Beatriz Lecumberri, Dr. Beatriz Barquiel, Dr. Arancha Escribano Muñoz, Ms. Isabel González-Casado, Dr. Cristina Alvarez-Escolá, Mr. Fernando Aleixandre, Mr. Francisco Morales, Mrs. Rocío Alfayate, Mrs. MariaCarmen Bernal, Mrs. Raquel Miralles, Ms. Ilgin Yildirim, Dr. Ahmet Gökhan Özgen, Dr. Juan Bernal, Prof. Pere Berbel, and Dr. Jose Carlos Moreno.Thyroid.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2019.0825

Derfor vælger patienterne Thyroid

Læger har længe undret sig over at en del patienter vælger at blive behandlet med Thyroid fremfor med levothyroxin. En gruppe amerikanske forskere har set flere stofskiftefora igennem og vurderet de væsentligste årsager til patienternes valg. (Ref 1.) De så på 673 personerns mening om Thyroid i forhold til levothyroxin. I 46% af tilfældene var det oprindeligt lægen der opfordrede patienten til at skifte til Thyroid. Der var flere grunde til at skifte fra levothyroxin til Thyroid: Ingen forbedring af symptomerne på levothyroxin behandlingen blev rapporteret af 58% af de undersøgte, 22% oplevede bivirkninger at levothyroxinbehandlingen.

81% af patienterne vurderede behandlingen til at være moderat til overvejende mere effektiv. 77% vurderede Thyroid til at være mere effektiv end den tidligere behandling. De hyppigst nævnte fordele ved at anvende Thyroid var i 56% at tilfældene forbedringer i symptomerne, og en ændring af det generelle velbefindende i 34% af tilfældene.

En femtedel angav at de have bivirkninger ved brugen af Thyroid.

Forfatterne nævner at resultaterne af deres undersøgelse igen sætter fokus på behavet for individuel behandling af for lavt stofskifte. Desuden nævnte mange patieter at de ikke blev lyttet til. Desuden var der store problemer med forsyningssikkerheden – hvilket burde kunne løses.

Dette studie peger igen på hvor vigtigt det er at samarbejde og gensidigt lytte til hinanden med henblik på at sikre den bedst mulige behandling af for lavt stofskifte

  1. Toloza, F.J.K.; Espinoza Suarez, N.R.; El Kawkgi, O.; Golembiewski, E.H.; Ponce, O.J.; Yao, L.; Maraka, S.; Singh Ospina, N.M.; Brito, J.P. Patient Experiences and Perceptions Associated with the Use of Desiccated Thyroid Extract. Medicina 2020, 56, 161.

Fokus i 2020

På vej ind i år 20 med stofskiftesygdom.dk er der flere vigtige temaer, der fortjener fortsat fokus.

  1. Index of individuality
    • idet læger har vist og dokumenteret at laboratorieværdierne for TSH, T4, fT4, T3 og fT3 har et meget lavt index. Det betyder, at referenceværdierne er uanvendelige i styringen af stofskiftebehandling af den enkelte patient.
  2. Patientens symptomer
    • Det er slået fast for længst at stofskiftesymptomer ikke kan anvendes til at diagnosticere sygdommen – de er alt for uspecifikke (lige som referenceværdierne for stofskiftehormonerne)
    • Når diagnosen er stillet korrekt og DER ER TALE om stofskiftesygdom, så kan patientens symptomer være med til at dirigere behandlingen i en – for den individuelle patient – rigtige retning.
  3. Set-point
    • Vi har alle et genetisk bestemt, unikt set-point. Stofskiftehormonerne har en placering og størrelse, der gensidigt påvirker hinanden. (Ved hjælp af feed-forward og feed-back mekanismer)
    • Levothyroxin-behandling ændrer dette indbyrdes forhold mellem stofskiftehormonerne, med det resultat at en betydende del af patienterne ikke er velbehandlede. (Deres stofskiftetal ligger langt fra deres set-point)
    • En årsag til dette kan være et lavt fT3, idet levothyroxin bl.a. reducerer omdannelsen af T4 til T3.
  4. Samarbejde
    • Vi må forvente, at lægen undrer sig, når patientens symptomer varer ved. Derpå – at lægen forsøger at finde årsagerne til at behandlingen ikke virker:
      • Tager patienten sin medicin regelmæssigt – skal en ugentlig dosis overvejes?
      • Optager patienten medicinen? Skal tirosint overvejes? Er der anden medicin, der interagerer med stofskiftebehandlingen?
      • Er diagnosen korrekt?
      • Eksisterer der historiske målinger af stofskiftet, som kan pege lægen i retning af patientens oprindelige set-point.
    • Vi må forvente, at patienten lytter til de råd, lægen giver, og at patienten fremfører sin viden og spørgsmål om behandlingen, med henblik på en ligeværdig udveksling af viden. Patienten skal kun samle viden om behandlingseffekter ved den sygdom, lægen har diagnosticeret hos patienten.
    • Inddrages den seneste viden om stofskiftebehandling?
  5. Inddragelse af computersimuleringer i forbindelse med behandlingen. Dette kunne være et spændende nyt element i udredningen af patienten.
    • SimThyr baseret på en omfattende matematisk viden om omsætning af stofskiftehormoner i kroppen, og hvad der antages at ske i kroppen, når man ændrer på enkelte parametre.
    • Thyrosim der kan simulere effekter af behandlingen ved at ændre på forskellige typer L-T4 og L-T3 behandling og deres optagelse.

Spændende teoretisk behandlingsmodel

Der er ingen tvivl om, at ethvert middel, der kan forbedre samarbejdet mellem patient og læge, modtages med kyshånd.

Der er udviklet en interessant app, der kan være med til, at vurdere i hvilken retning behandlingen bevæger sig. Desuden er der offentliggjort et studie (Ref. 1), hvor nogle forskere har forsøgt at sætte data fra kombinationsbehandlingsstudier ind i modellen, med det formål at finde ud af, hvad der kunne være årsagen til studiernes resultat.

Det er meget interessante konklusioner, der drages i studiet og det er spændende at se, hvor store variationer, der teoretisk set opnås, alt efter hvilke forudsætninger forskerne indsætter i modellen. Især er der særligt store variationer i L-T4 og L-T3 doserne afhængigt af, hvor meget hormon patientens skjoldbruskkirtel stadig producerer. Dette kunne godt medvirke til en reevaluering af en fastlåst ratio, så lægerne begynder at se lidt mere dynamisk på forholdene mellem L-T4 og L-T3.

App’en der anvendes, kan åbnes her. Den er meget nem at eksperimentere med. Meld gerne tilbage med dine ideer og erfaringer.

  1. DiStefano J III and Jonklaas J (2019) Predicting Optimal Combination LT4 + LT3 Therapy for Hypothyroidism Based on Residual Thyroid Function. Front. Endocrinol. 10:746. doi: 10.3389/fendo.2019.00746

Del gerne

Hvad kan vi bruge levothyroxin til?

Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK

Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))

Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.

Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)

levothyroxin behandling
Fig. 1. Dette viser, at patienterne fjerner sig fra det oprindelige set-point og kombinationen af fT4, fT3 og TSH rykkes mod overbehandling. (Frit efter ref 1.)

Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.

Vender vi så blikket mod studier af kombinationsbehandling vil vi kunne finde studier, der viser et andet mønster.

I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).

Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.

Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.

Effekt af kombinationsbehandling
Fig. 2. En gruppe havde effekt (2/3) – den anden gruppe (1/3) havde ikke. Mønstrene for de to resultater viser, at der måske kunne opnås et resultat for gruppen uden effekt ved at behandle denne gruppe anderledes. Frit efter ref. 4.

Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)

Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).

Kombinationsbehandling effekt

Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)

Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.

Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.

Referencer:
  1. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  2. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
  4. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Luba Freja Michaelsson, Jens Oscar Faber, Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
  5. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full
  6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2017) Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 8:364. doi: 10.3389/fendo.2017.00364

Kombinationsbehandling – viden og det vi skal undersøge

En grundig oversigtsartikel (Ref. 1) er netop udkommet (oktober 2019) og den følger i fodsporene på ETA 2012 opfølgningsartiklen.

I indledningen ridses en lang række fakta op som baggrund for at skrive artiklen:
– stofskiftesygdom burde være enkel at behandle, men 10-15% af patienterne er utilfredse med behandlingen.
– TSH har fået for stor betydning, især ved vurderingen af de vanskeligt behandlelige patienter
– Den uhensigtsmæssige konfrontation mellem patienter og endokrinologer
– Den manglende dokumentation for, at kombinationsbehandling af for lavt stofskifte virker
– L-T4 behandling er standardbehandlingen, som i øvrigt virker på den største del af patienterne
– Frygten for langtidsbivirkninger ved anvendelse af L-T3. Det er et område der skal afklares.
– Det er nødvendigt for lægerne at gøre en ekstra indsats hos den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer med henblik på at undgå overbehandling.

Forfatterne gennemgår den nuværende viden og det, der er brug for at undersøge nærmere om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Med artiklen ønsker de at sikre, at fremtidige studier på området fokuserer på det, der mangler viden om, og ridser denne viden og mangler op i en række overskrifter:

Det lægerne ved
  • Serum T4, ikke serum T3 er hovedkilden til T3 inde i cellerne:
    • Det understreges, at T4 er hovedkilden til T3, både i serum og ude i cellerne. Denne konklusion har været med til at fastholde brugen af L-T4 som monoterapi og ikke supplere med L-T3. (Antagelsen har været at kroppen selv er i stand til at danne T3 nok via deiodinase – der står for omdannelsen af T4 til T3)
    • Når der er uorden i de transportsystemer, der skal bringe T4 ind i cellerne, eller der er problemer med deiodinase, er patienten i problemer. Men forskerne er ikke sikre på, hvor mange det rammer.
    • Der er teorier fremme om, at L-T4 behandling ikke er i stand til at opretholde tilstrækkelige T3 niveauer i hjernen, og at dette kan være en årsag til, at nogle patienter stadig har symptomer trods TSH i normalområdet.
  • En del patienter er utilfredse med L-T4 monoterapi af for lavt stofskifte
    • Forfatterne slår fast, at der er en gruppe patienter, der ikke er velbehandlede på L-T4. Historisk har det været et faktum, og dengang blev patienter så sat i kombinationsbehandling med L-T3 for at sikre en bedre behandling.
    • Forskerne fremhæver, at hos en gruppe af patienter (10-15%) er L-T4 utilstrækkelig behandling, når den anvendes som monoterapi.
    • De slår ligeledes fast, at patienterne udviser en signifikant svækkelse af deres psykologiske velvære, sammenlignet med kontrolpersoner af samme køn og alder.
    • De gør en del ud af, at psykiske symptomer skal udredes, og man skal finde ud af, om de stammer fra for lavt stofskifte i hjernen. Er det ikke årsagen, skal depressionen behandles.
    • Endelig lægger forskerne op til, at fremtidige undersøgelser skal anvende de bedste metoder til at undersøge patienternes livskvalitet.
  • Antallet af patienter, der får målt deres skjoldbruskkirtelfunktion, bliver stadig flere, uden de er repræsentative for hele befolkningen.
    • Psykologiske problemer er dominerende i den patientgruppe, der får undersøgt deres stofskiftetal, selv om de ikke har for lavt stofskifte hyppigere end baggrundsbefolkningen.
    • Ligeledes finder forfatterne det problematisk, at der er en øget risiko for i denne patientgruppe at finde psykologiske problemer, der ikke nødvendigvis er forårsaget af det lave stofskifte.
    • Ved fremtidige studier er det et forhold, det er nødvendigt at tage hensyn til, så det bliver den korrekte patientgruppe (dem med dokumenteret stofskiftesygdom), man undersøger.
  • Patientens data influerer på medicineringsmønster og behandlingen fremover.
    • Forfattterne fremhæver, at patienter i dag bliver sat i behandling på et stadigt lavere TSH.
    • Dette kan have en indflydelse på fremtidige studier, idet patienter måske ikke har gavn af hverken L-T4 eller kombinationsbehandling med L-T4+L-T3, når de ligger i det subkliniske område (TSH mellem 4 og 10).
    • Derfor vil det i fremtidige undersøgelser være nødvendigt at tage TSH værdierne fra den først iværksatte behandling med i betragtning for den samlede behandlingseffekt (af kombinationsbehandling).
    • Medicinpriser kan være årsag til socialt skævt fordelte undersøgelsesgrupper, i England forhindrer f.eks. L-T3 priser mange i at få denne medicin.
    • Disse forbehold er nødvendige for at sikre, at de patienter, der udvælges til undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, ikke allerede er overbehandlede.
  • Patienter behandlet med L-T4 har ikke normal stofskiftefunktion.
    • Hos patienter behandlet med L-T4, forandrer stofskifteværdierne sig fra det oprindelige udgangspunkt. T4 stiger, og T3 ligger i referenceområdet, hvilket medfører en stigende ratio mellem T4/T3.
    • Man skal være opmærksom på, at hos patienter med subklinisk for lavt stofskifte, findes en højere deiodinaseaktivitet og dermed et højere T3 niveau. Behandles denne gruppe med L-T4 falder T3 og ratio mellem T4/T3 falder.
    • Desuden forskubber forholdet mellem TSH og fT3 sig på monoterapi med L-T4. (Tallene fjerner sig fra det oprindelige udgangspunkt).
    • Hos dyr og patienter – uden fungerende skjoldbruskkirtel – ses et øget behov for tilførsel af L-T4, når de tidligere niveauer af fT3 skal opnås. Igen skabes der en ubalance i stofskiftetallene, der hypotetisk ville kunne forværrre for lavt stofskifte i cellerne. I et studie kan disse resultater vises. (LINK)
    • Patientrettede doser af L-T4 anvendes sjældent, mens det ses at variationer i doser anvendes. Nogle patienter får usædvanligt høje doser af L-T4, og her skal lægen kigge nærmere på en række forhold:
      • ringe kompliance (tager patienten medicinen uregelmæssigt?)
      • brug af forskellige mærker af stofskiftemedicin
      • nedsat optagelse (f.eks. cøliaki)
      • interaktioner med anden medicin (f.eks. jern)
      • interaktioner med mad (f.eks. kaffe)
    • Forhold der nedsætter tilfredshed med behandlingen:
      • hyppige dosisændringer
      • mangelfulde kontroller hos lægen
  • Tiltro til TSH alene kan være problemeatisk
    • Anvendelsen af TSH som udgangspunktet for at følge behandlingen, og stille diagnosen er kommet under pres.
    • Man er ikke enige fagligt om referenceintervallet for TSH
    • Det er vist (i rotter behandlet med L-T4) at hjernen, musklerne og leveren udviser tegn på for lavt stofskifte
    • I hypothalamus hos patienter behandlet med L-T4, ser det ud til at deiodinaseaktiviteten ikke påvirkes så kraftigt (der er tilstrækkeligt T3 til rådighed), og det medfører en TSH normalisering.
    • Det er dermed usandsynligt, at TSH afspejler TSH niveauerne i hele kroppen.
    • Der er forskel på befolkningens referenceinterval og den enkelte patients referenceinterval – og det er en anke fra forskerne, at patienter bliver behandlet efter befolkningens referenceinterval hvilket ikke (nødvendigvis) svarer til personens referenceinterval
    • Dette forhold bør undersøges mere i detaljer, så det er muligt at sikre en behandling, der stræber mod at ramme patientens oprindelige set-point
  • De nuværende L-T3 behandlingsstrategi genskaber ikke T3 niveauer der ses hos euthyroide personer
    • L-T3 behandling giver ufysiologiske T3 værdier og afspejler ikke raske personers T3 niveau over et døgn.
    • Forskere arbejder på at fremstille en slow-release L-T3 tablet, og den vil muligvis kunne gøre det lettere at sætte patienter i kombinationsbehandlig, med færre bivirkninger.
    • Som i Behandlingsvejledningen fra ETA 2012 tager forfatterne fat i en diskussion om forholdet mellem L-T4 og L-T3 og ender på det samme resultat. De har dog en væsentlig pointe, nemlig at det ofte vil være vanskeligt med de tabletstyrker, der er af L-T3, at ramme disse forhold nogenlunde præcist.
    • For at sikre gode undersøgelser skal man ikke gentage den fejl, der blev begået i en af de tidligere studier, nemlig at give meget høje L-T3 doser. I dette studie foretrak patienterne monoterapi fordi kombinationsbehandlingen gav mange ubehagelige bivirkninger.
  • Der ses ikke overbevisende effekt af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 sammenlignet med L-T4 monoterapi.
    • Mange studier har ikke kunnet demonstrere at kombinationsbehandling er bedre end monoterapi med L-T4.
    • MEN nogle studier viser en klar patientpræference for kombinationsbehandling.
    • Det vi ser som overbehandling, er måske et tegn på den ufysiologiske effekt L-T3 har, især når dosis gives på en gang?
    • En professionel tilgang til symptomscore og et meget stort studie, der kan håndtere specifikke patientundergrupper, ville formentlig kunne vise, at der er positive effekter af kombinationsbehandling.
Det lægerne skal undersøge
  • Serum TSH kan hovedsageligt være bestemt af cirkulerende T4 – ikke af T3
    • Lægerne har i dag en sikker viden om at stofskiftehormonerne påvirker TSH. Der mangler sikker viden om, hvor meget T4 og T3 påvirker TSH.
    • Forskerne antager, at det især er T4, der påvirker TSH, og når lægen behandler med L-T4 ændres forholdet mellem T4 og T3 på en måde så patienten lettere bliver overbehandlet.
    • Det skal undersøges, hvordan T4 og T3 påvirker TSH.
  • Måske har den korttidsvirkende L-T3 en uforholdsmæssig effekt på TSH?
    • L-T4 har en lang halveringstid og påvirker ikke variationen af T3 mærkbart.
    • Når man giver L-T3, selv fordelt tre gange dagligt, er der markante variationer i T3.
    • Disse variationer kan måske være en årsag til at TSH bliver undertrykt/supprimeret.
  • Betydningen af cirkulerende T3 er usikker.
    • T3 i blodbanen spiller måske en anden rolle end T4.
      1. Hos patienter med alvorligt for lavt stofskifte holdes T3 inden for reference intervallet.
      2. Ved akut sygdom falder T3, mens T4 bibeholdes eller stiger.
      3. Børn under 7 år har T3 værdier højere en voksnes referenceværdier men et normalt TSH.
      4. Der er sammenhæng mellem T3 og et øget BMI. Børn med højere T3 bliver hurtigere pubertetsmodne.
    • Øget fedtmasse øger T3
    • Forskerne påpeger, at på denne baggrund har T3 snarere en betydning ved at signalere om sundhed og næringstilstand til hjernen. (Og ikke en kilde til T3 for kroppen)
  • Værdien af SNPS for at forudsige hvilke patienter, der vil have gavn af kombinationsterapi, er usikker.
    • Ændringer i gener både i forbindelse med deiodinase og med transport tyder på, at der er en vis effekt, men det har været vanskeligt at gentage forsøgene, så de har givet et overbevisende resultat.
    • Et studie har vist, at mutationer i transportgener kan gøre at patienterne foretrækker kombinationsbehandling – men også disse studier har store begrænsninger.
    • Et nyt forskningsområde ser på omdannelsesstoffer (metabolitter), der udskilles til blodbanen – nogle af disse kan være med til at give en ide om stofskiftehormoners effekt ude i vævene. Effekten af fT4 er blevet undersøgt, men man ikke har set studier om effekten af fT3.
    • Dette forskningsområde bør opprioriteres, idet biomarkører for stofskiftet kan være med til at give en objektiv indsigt i behandlingseffekten.
  • Der er begrænsede data om sikkerhedsprofilen ved langtidsbehandling med L-T3.
    • Der er få studier, der ser på langtidseffekter af L-T3 behandling. Det, lægerne er bekymret for, er især hjerte/kar sygdom, osteoporose og angst. Dette er ikke vist i et stort studie – men lægerne vil gerne have disse resultater bekræftet i andre tilsvarende studier.
Referencer:
  1. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full

Lav løn, førtidspension, øget sygelighed og øget risiko for tidligere død

Uden at måle på TSH og andre laboratorieværdier kommer forskere fra Odense Universitetshospital frem til at stofskiftesygdom trækker komplicerede spor:

Lægen skal være opmærksom på, at der inden diagnosen for lavt stofskifte stilles, har patienten ofte været igennem et langvarigt udredningsforløb uden klare diagnoser. Da TSH sikkert har ligget inden for det brede referenceinterval, er der ikke taget aktion eller set på andre stofskifteværdier eller -antistoffer.

Det snigende stofskifteforløb
Ulempen ved et bredt referenceinterval og et lavt index of individuality – patienten skal gennem et langt og besværligt udredningsforløb, der udtrætter både læge og patient.

Der er fra 2012 til 2014 udgivet en række studier baseret på data fra en række danske sundhedsdatabaser. Det er tankevækkende resultater forskerne er nået frem til.

For lavt stofskifte

Lønindkomst

M. Thvilum et al. når (ref. 1) frem til at: Diagnosen – for lavt stofskifte – før man er fyldt 60 år, er forbundet med en nedsat lønindkomst og en 89% øget risiko for at komme på førtidspension.

I indledningen understreges det, hvilken byrde en stofskiftesygdom er: somatisk sygdom som hjerte/karsygdomme, diabetes 1, lungesygdomme blandt andre. Psykiske symptomer og nedsat livskvalitet følger også med. Samtidig er det også vist, at patienterne lider af problemer med at få hverdagen til at hænge sammen.

I diskussionen kommer forskerne frem til, at det er tænkeligt at utilstrækkeligt behandlet for lavt stofskifte, kan påvirke arbejdsindsatsen og dermed indkomsten.

Følgesygdomme

I et andet studie af M. Thvilum et al. (ref. 2) ser gruppen på sygdomme inden diagnosen for lavt stofskifte stilles, ligesom de kigger på sygdomme hos patienten, efter diagnosen er stillet.

Konklusionen er, at patienter, inden de får stillet diagnosen – for lavt stofskifte – , er i risiko for at blive diagnosticeret med en række andre sygdomme: hjerte/karsygdomme, lungesygdomme, diabetes type 1 og ondartede sygdomme. Efter diagnosen er stillet, viste gruppen at patienterne havde en øget forekomst af hjerte/karsygdomme, lungesygdomme og diabetes type 1. Dette er i overensstemmelse med andre studier og afspejler stofskiftehormonernes vigtige rolle i alle organer.

Psykisk sygdom

I et tredje studie af M. Thvilum et al. (ref 3.) undersøger forskerne risikoen for psykisk sygdom. Konklusionen er den samme som i studiet ovenfor: Personer med for lavt stofskifte har en øget risiko for at få en psykisk diagnose og blive behandlet med antidepressiva, antipsykotika og anxiolytika (angstdæmpende medicin) både før og efter diagnosen – for lavt stofskifte – er blevet stillet.

Dødelighed

I et fjerde studie af M. Thvilum et al. (ref. 4) dokumenterer gruppen, at der hos patienter med for lavt stofskifte ses en øget dødelighed, som kan sættes i forbindelse med følgesygdommene nævnt i det foregående afsnit (hjerte/karsygdomme, lungesygdomme og diabetes type 1). Det er ikke muligt i disse studier at inddrage data om stofskiftetallene hos patienterne.

For højt stofskifte

Sygelighed

F. Brandt et al. (ref. 5) har undersøgt sygelighed før og efter diagnosen – for højt stofskifte – blev stillet og konklusionen er klar: Vi viser, at der er en signifikant øget sygdomsbelastning både før og efter diagnosen stilles.

Dødelighed

I et andet studie af F. Brandt et al. (ref. 6) undersøger gruppen risikoen for at dø som følge af for højt stofskifte. Gruppen konkluderer: For højt stofskifte kan sættes i forbindelse med en øget dødelighed, der ikke har sammenhæng til følgesygdomme. Når der ses på tallene for tvillinger, antyder resultatet, at der er en genetisk forbindelse mellem for højt stofskifte og dødelighed.

Mine kommentarer

Der er ingen tvivl om at udredning af stofskiftesygdom er kompliceret. Det stiller særlige krav til lægen.

Dilemmaet

Lægen står i den situation at langt de fleste patienter, der skal udredes for stofskiftesygdom, hurtigt opnår gode resultater med levothyroxin ved lavt stofskifte eller thiamazol, methimazol eller propylthiouracil ved for højt stofskifte – patienten har det godt og fungerer normalt.

Men de resterende patienter gennemgår et langvarigt udredningsforløb, hvor lægen forsøger at finde årsagen til patientens symptomer. Patientens journal begynder langsomt – men sikkert – at blive tykkere, og lægen sender patienten fra den ene specialist til den anden.

Set-point

TSH tages flere gange, men ligger inden for referenceområdet, så der tages ikke yderligere prøver. Det sker først, når patienten bliver syg af for højt eller for lavt stofskifte. I den mellemliggende periode har patienten – langsomt men sikkert – fjernet sig fra sit oprindelige set-point og har fået det tiltagende værre.

Er der andre udredningsmuligheder

De refererede studier sætter et kraftigt spørgsmålstegn ved den nuværende behandling – giver den rent faktisk det ønskede resultat – tilfredse og livsduelige personer? Hvad kan der gøres for at nå frem til et bedre resultat? Der er for mig at se ingen tvivl om, at samarbejde, hvor også patientens symptomer inddrages, er vejen frem. Ligesom der skal findes en udredning, der hurtigere finder frem til, om patienten har for lavt stofskifte. Selv om TSH ligger inden for referenceintervallet, kan patienten udvise symptomer som peger på skævheder i T4 og T3.

  1. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Thomas Heiberg Brix, Laszlo Hegedüs, Hypothyroidism Is a Predictor of Disability Pension and Loss of Labor Market Income: A Danish Register-Based Study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 99, Issue 9, 1 September 2014, Pages 3129–3135, https://doi.org/10.1210/jc.2014-1407
  2. Thvilum M, Brandt F, Almind D, Christensen K, Brix TH, et al. (2013) Type and Extent of Somatic Morbidity before and after the Diagnosis of Hypothyroidism. A Nationwide Register Study. PLoS ONE 8(9): e75789. doi:10.1371/journal.pone.0075789
  3. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Thomas Heiberg Brix, and Laszlo Hegedüs.Thyroid.May 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2013.0555
  4. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Laszlo Hegedüs, Thomas Heiberg Brix, Excess Mortality in Patients Diagnosed With Hypothyroidism: A Nationwide Cohort Study of Singletons and Twins, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 98, Issue 3, 1 March 2013, Pages 1069–1075, https://doi.org/10.1210/jc.2012-3375
  5. Brandt F, Thvilum M, Almind D, Christensen K, Green A, et al. (2013) Morbidity before and after the Diagnosis of Hyperthyroidism: A Nationwide Register-Based Study. PLoS ONE 8(6): e66711. doi:10.1371/journal.pone.0066711
  6. Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Anders Green, Thomas Heiberg Brix, Laszlo Hegedüs, Excess Mortality in Hyperthyroidism: The Influence of Preexisting Comorbidity and Genetic Confounding: A Danish Nationwide Register-Based Cohort Study of Twins and Singletons, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 97, Issue 11, 1 November 2012, Pages 4123–4129, https://doi.org/10.1210/jc.2012-2268

Samarbejde II. Argument 7

Overbehandling bekymrer alle endokrinologer især i forhold til atrial fibrillation og osteoporose. Men det er vigtigt at holde sig for øje, at der er væsensforskel på overbehandling med L-T4 og endogent for højt stofskifte. TSH alene kan ikke anvendes i disse vurderinger – både fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen. (efter Ref. 1)

Dette argument er et af de vigtigste i debatten om overbehandling eller underbehandling af for lavt stofskifte. Der er udgivet mange studier, der omhandler to vigtige temaer – hjerteflimmer og osteoporose – i behandlingen af for lavt stofskifte. Der er i de fleste studier ingen tvivl om at meget lavt TSH (under nederste referenceværdi) påvirker hjertet og knoglerne. Men…..

Hvor blev målingen og vurderingen af fT3 af? (T3 er det aktive hormon, der virker i vores celler) TSH er et signalhormon, der fortæller hvor meget T4 og T3, der er i vores blod. T3 udøver effekten.

Derfor er det paradoksalt at mange studier stadig fremhæver alle mulige grunde til at lade være med at måle fT3 og T3. Der er troværdige metoder til at måle T3 og fT3. (Læs eventuelt mere her: https://www.stofskiftesygdom.dk/derfor-anbefales-det-ikke-at-maale-frit-t3-i-danmark/)

Et af de helt store problemer i debatten blandt endokrinologer er fortolkningen af tallene. Måske er det selvskabt plage, fordi man ikke har fokuseret på den enkelte patients velbefindende, i stedet har lægerne fokuseret på gruppers gennemsnitstal for alle stofskiftehormonerne. Når man så ser på Index of Individuality, viser det sig, hvor uanvendelige disse gennemsnitstal er. Helt skævt går det, når lægen alene fokuserer på TSH for at påvise om patienten er syg eller rask.

Det er ikke nok at sige, at TSH ligger fint (inden for referenceværdierne). Lægen og patienten skal finde frem til den sammensætning af fT3, fT4 og TSH, der ligger tættest på patientens oprindelige set-point. For patienter behandlet med L-T4 alene (husk 80% af patienterne har det godt på denne behandling), kan et let undertrykt TSH være ideelt, ellers må lægerne ty til kombinationsbehandling med L-T3, variere dosis af L-T4 og L-T3 og på den måde finde frem til patientens set-point. Det burde være vejen frem når patienten stadig har symptomer på for lavt stofskifte.

Det er vist, at de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH er forskellige, når man sammenligner patienter behandlet med L-T4 og raske personer. Endnu en understregning af, at det er nødvendigt for lægen – i samarbejde med patienten – at finde det rette forhold mellem stofskiftehormonerne hos den individuelle patient. Det er ikke muligt at sige noget meningsfuldt om patientens tilstand alene på baggrund af TSH.

Hjerteflimmer (Atrial fibrillation) og risikoen for at den opstår kan ikke afsløres alene ved hjælp af en TSH måling.
Både for lavt og for højt fT3 kan til gengæld knyttes til hjerteflimmer.
I en befolkningsundersøgelse (Rotterdam studiet) øger et fT4 højt i normalområdet risikoen for udvikling af hjerteflimmer.

TSH værdier kan ikke sige noget om risikoen for at udvikle hjerteflimmer.

Læger er begyndt at sætte procenter på hvor meget T4 og T3 påvirker TSH. Det vil være medvirkende til at skabe forståelse for, hvad der skal til i behandlingen af for lavt stofskifte. Hvor meget L-T4 og hvor meget L-T3 skal patienten have for at nå det set-point patienten havde inden stofskiftesygdommen brød ud. Måske endda uden at undertrykke TSH?

Det er hverken ønskværdigt eller uden risiko at undertrykke TSH. Men det er nødvendigt at måle fT4 og fT3, når TSH ligger omkring den nederste referenceværdi – kun med de to tal, vil det være muligt kvalificeret at sige om patienten er overbehandlet.

Hvad er det, der sker, når lægen giver kombinationsbehandling? Patientens TSH falder – måske også under referenceværdien. Grunden er L-T3s korte halveringstid. Kort tid efter tabletten (fuld dagsdosis) er spist, oplever patienten hyppigt hurtig puls, ekstrasystoler eller ligefrem hjerteflimmer (alle tegn på overdosering). Det er det første væsentlige problem ved L-T3 behandling. Det næste er, at lægerne forsøger at undgå denne voldsomme påvirkning, ved at dele dosis over to til tre gange på en dag. Det leder til det næste problem – at det er svært at huske og indpasse medicinen i hverdagen.

Problemet med osteoporose er langt mere sammensat og der bliver jævnligt offentliggjort studier der peger i modsatte retninger så det er her som ved anden behandling nødvendigt for lægen at holde et vågent øje med om tallene ændrer sig hos den enkelte patient. Gennemsnitstallene kan ikke bruges til noget meningsfuldt.

Derfor er det vigtigt at lægen også inddrager patientens symptombillede i vurderingen af behandlingen. Det er nødvendigt at udvikle et et effektivt samarbejde hvor begge sider lytter – både patient og læge, og begge bidrager med viden og indsigt i sygdommen.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4