Optagelse af levothyroxin L-T4

Det er velkendt, at nogle patienter oplever, at deres laboratorieværdier ændrer sig i negativ retning. Det kan der være en række årsager til. En litteraturgennemgang (Ref. 1.) har resulteret i en grundig gennemgang af optagelse, distribution, omsætning og udskillelse af L-T4.

Ganske systematisk gennemgås de forskellige områder, og det påpeges hvilke faktorer, der kan påvirke effekten af L-T4. Det vigtige spørgsmål om patienten nu tager sin medicin, som foreskrevet af lægen, nævnes kort, men ellers er der fuldt fokus på L-T4s skæbne fra pillen ruller ind i munden til den kommer ud i urin eller afføring. Ud over gennemgangen findes der også gode, forklarende illustrationer.

Levothyroxin kan bruges til behandling af for lavt stofskifte forårsaget af autoimmun thyroiditis, helt eller delvis bortoperation af skjoldbruskkirtelen, radio-iod behandling eller medicinbivirkninger. Normalt gives behandlingen i form af tabletter, men der findes også gel og dråber. Omkring 30% af patienterne har problemer med at opnå stabile TSH værdier. Normalt vil det være muligt relativt præcist at regne sig frem til dosis, men i visse tilfælde lykkes det ikke.

Der er lægens vigtigste opgave, i samarbejde med patienten, at finde frem til den dosis, der fjerner patientens kliniske tegn og symptomer på for lavt stofskifte.

En succesfuld behandling med en hvilken som helst medicin er baseret på en farmaceutisk, fysiologisk (det der foregår i kroppen) og adfærds faktorer (Uden for kroppen/handlinger). Mange af disse faktorer spiller sammen med optagelsen, fordelingen, omsætningen og udskillelse (ADME er den internationale forkortelse absorption, distribution, metabolism, excretion).

Se artiklens ADME oversigtsbillede her: https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-021-09691-9/figures/1

Se artiklens overblik over hvor processerne ADME foregår i vores krop: https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-021-09691-9/figures/2

L-T4 tabletten (sodium salt) opløses i mavesækken ved den lave pH (Meget surt) og optages senere i tyndtarmen tre timer efter tabletten er slugt. 65-80% af stoffet er tilgængeligt i blodbanen. Langt hovedparten bindes herefter til forskellige proteiner i blodbanen (Albumin, thyroxin-bindende globulin (TBG), transthyretin og HDL). Fordelingsvolumen er ~12 L hos euthyroide og op til 15 L i patienter med for lavt stofskifte (hvilket kan være med til at give medicintilpasningsudfordringer, da vægt er et parameter, der indgår i dosisberegningen). T4 metaboliseres i mange forskellige organer, kirtler og områder af hjernen (hovedsageligt i leveren, skjoldbruskkirtlen, hypofysen, nyrerne, perifere væv som muskler). T4 indeholder jod bygget ind i molekylet. Ved en proces der benævnes deiodinase (DIO 2 (type 2 deiodinase)) fjernes et iod molekyle fra den ydre ring i T4 og det ændres herved til T3 – det aktive stof (liothyronine) – modsat kan der ændres ved T4 molekylet ved at fjerne jod fra den indre ring, hvorved der dannes rT3 (reverse T3) – den operation varetager DIO 1 og DIO3. Omkring 20% af den dosis T4 der er indtaget udskilles via fæces – dette består af både T4 og T3 udskilt via galden (processen kaldes glucuronidation eller sulfation og foregår i leveren). De resterende 80% udskilles via nyrerne. T4s halveringstid er omkring 6-7 dage i euthyroide og 7-8 dage i patienter med for lavt stofskifte. Vær dog opmærksom på, at forholdene mellem TSH, fT4 og fT3 er forskellige, når man sammenligner L-T4 behandlede med raske, euthyroide patienter – ligesom fordeling, omsætning og udskillelse også er forskellige mellem dem, der får L-T4 sammenlignet med dem, der kan danne T4 selv.

Det er et velkendt billede, at når L-T4 ikke fungerer efter hensigten ved indledningen af behandlingen eller hos en ellers velbehandlet patient, så er løsningen ofte at øge dosis. Men det er nu, patient og læge skal stille sig selv spørgsmålet, om den tilsyneladende mangel på effekt, kan henføres til en eller flere faktorer fra medicinens ADME altså optagelsen, fordelingen, omsætningen og udskillelse. Det er vigtigt, at patienten er oprigtig i forhold til om medicinindtagelse foregår efter de anvisninger lægen har givet – der er jo en del at lære – så det er vigtigt, at fortælle ærligt om den måde, man tager medicinen på, for det er den eneste måde, lægen vil kunne korrigere både vejledningen af patienten og eventuelt medicinen. Der er en række undersøgelser lægen kan foretage, hvis man er i tvivl, om patienten tager medicinen korrekt.

Faktorer der påvirker optagelsen af L-T4

Farmakologiske faktorer der påvirker optagelsen af L-T4

Det er hyppigt undersøgt på hvilket tidspunkt af dagen L-T4 indtages – og ikke sammen med mad/drikke. Selv om det anbefales at L-T4 indtages på tom mave (hyppigt når man står op og mindst 30 minutter før (morgen)mad, er der nogle, der er fristet til at tage deres L-T4 med (eller kort før) (morgen)maden. [Det siger sig selv, at det er en uheldig strategi og bør undgås.] Et italiensk studie viste, at når patienterne tog flydende L-T4 til morgenmaden (i modsætning til at tage L-T4 tabletter på en tom mave før morgenmad), oplevede de en større patienttilfredshed, dokumenteret ved en signifikant forbedring af tre af syv underpunkter i det anvendte spørgeskema.

Der er ikke nogle undersøgelser, der viser, at der er et særligt fordelagtigt tidspunkt for indtagelse af L-T4 tabletter – der er ingen forskel mellem at tage medicinen til morgen(30 min før morgenmad), frokost(60 min før frokost) eller efter aftensmaden(120 min EFTER ). Desuden er det vist, at der ikke var forskel på TSH værdien efter indtagelse af flydende L-T4 30 min. før morgenmad eller flydende L-T4 til morgenmaden. I modsætning til disse resultater viser studier, hvor patienten er sin egen kontrol (cross-over studie), at dosering ca. to timer efter aftensmaden, gav det bedste resultat.

Det er muligt, at døgnrytme har betydning for dosering af L-T4, men det ser ud til, at den vigtigste faktor for en optimal optagelse af L-T4 er, om der er indtaget føde tæt på doseringstidspunktet. Der er en del patienter, der ikke ønsker at faste om morgenen, for dem kunne det være en mulighed at indtage L-T4 ved sengetid dvs. 3 til 4 timer efter sidste måltid.

Tabel: Oversigt over faktorer der påvirker optagelsen af L-T4
FaktorEksempler
Farmakologisk• Formulering (tablet, gel, flydende, tilsætningsstoffer, opbevaring, etc.)
 • Hvordan skal medicinen indtages (munden, intravenøs, or intramuskulært)
 • Doseringsmønster (hyppighed, tidspunkt, før eller efter måltid, etc.)
 • Samtidig indtagelse af andre stofskiftehormoner (f.eks. L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling)
Sygdomsfysiologiske faktorer(i kroppen)• Stofskifte sygdom (type, omfang, og hvor fremskreden er sygdommen) og årsag til for lavt stofskifte (auto-immun sygdom, skjoldbruskkirtel operation, radioiod behandling, etc.)
 • Følgesygdomme (type, omfang, og hvor fremskreden er sygdommen)
 • Alder, køn, body mass index, graviditet, etc
 • Genetiske varianter (gener der koder for deiodinase, stofskiftehormon transportmolekyler eller -receptorer, f.eks.) eller påførte ændringer i stofskiftehormonernes aktivitet (Hos patienter med medfødt for lavt stofskifte fortælles der bl.a. om at det er vanskeligt at normalisere TSH)
 • Malabsorption (det aktive stof optages ikke optimalt)
 • Ændringer i det aktive væv der er tilbage efter operation eller radiojodbehandling.
Adfærdsbestemte (external)• Samtidig indtagelse af medicin, fødevarer og kosttilskud
 • Svært ved at følge lægens ordination (ringe compliance, undlader at tage medicinen (pseudomalabsorption) og dårlig livskvalitet)
 • Karakteristik af lægen der udskriver medicinen (speciale, hvilket land, etc.)
Table 1 Classification of factors influencing the effectiveness of LT4 and thus the dose required to achieve the target serum TSH level
From: Factors influencing the levothyroxine dose in the hormone replacement therapy of primary hypothyroidism in adults

Den måde L-T4 er formuleret (tablet, gel eller flydende) kan have indflydelse på optagelsen af stoffet. Derfor kan det være en mulighed, at eksperimentere dels med doseringstidspunktet og med de forskellige formuleringer hos den patient, der har problemer med optagelsen af tabletbaseret L-T4. Uden at være et vidundermiddel kan der eventult være fordele ved at anvende gel eller flydende L-T4.

Sygdomsfysiologiske faktorer

En stor del af de patienter, der behandles med L-T4, har en sygdom eller tilstand:

  • reflux,
  • irriteret tarmsygdom,
  • fødevareallergi,
  • laktoseintolerans,
  • gastric bypass (mavesækken opereres mindre),
  • infektion med H. pylori,
  • gastroparese (lammelse af maven),
  • cøliaki,
  • colitis ulcerosa (betændelsestilstand i tyktarmen),
  • Crohns sygdom (en kronisk betændelsestilstand i tarmen),
  • atrofisk gastritis (betændelsestilstand i maven) osv.

kan være med til at reducere optagelsen af L-T4. Det er i denne situation nødvendigt, at øge dosis af L-T4 for at reducere TSH. For en del af disse betændelsestilstande i mave/tarmkanalen har det vist sig, at flydende L-T4, sammenlignet med tabletter, medfører et større fald i TSH (en positiv effekt). I tilfælde, hvor det har været nødvendigt at operere maven mindre, har det vist sig, at flydende L-T4 var signifikant bedre til at reducere TSH end tabletter.

Adfærdsmæssige faktorer

Hvad i vore handlinger (indtagelse af medicin, fødevarer og kosttilskud) påvirker effekten af medicin? Som vist tidligere betyder det, at der er mad i vores mavesæk (fordi vi har spist inden for de sidste 3-4 timer før indtagelse af L-T4) reducerer optagelsen af L-T4. Det er vigtigt at være opmærksom på de relativt mange patienter, der indtager medicin, fødevarer, kosttilskud som selektivt eller specifikt reducerer optagelsen af L-T4 i tarmen. Det kan typisk dreje sig om

  • håndkøbsmedicin (syrehæmmere)
  • kosttilskud (calcium og jern),
  • føde- og drikkevarer, der indeholder meget jod eller soya,
  • syrepumpeinhibitorer (proton pumpe inhibitorer),
  • mavesårsmedicin (sucralfat),
  • mavesyrehæmmer (aluminium hydroxide, magnesium hydroxid),
  • calciumsalte,
  • jern til brug for afhjælpning af jernmangel (ferrous sulphate),
  • osteporose behandling (raloxifene),
  • kolesterolsænkende midler (cholestyramine, colestipol),
  • midler til behandling ved nyresygdom (lanthanum carbonate, sevelamer),
  • tilsætningsstoffer bl.a. i medicin (cation exchange resins)

Det ses hyppigt at L-T4 optages dårligere og TSH stiger, når disse stoffer indtages samtidigt.

De to formuleringer – gel og dråber – lader til at blive optaget upåvirket og TSH ligger stabilt. Det er vigtigt at holde sig for øje, at når man tager sin stofskiftemedicin på tom mave, reducerer man risikoen for nedsat optagelse af L-T4 fra disse stoffer.

Se artiklens figur over påvirkninger af optagelsen af L-T4: https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-021-09691-9/figures/3

Faktorer der påvirker fordelingen af L-T4

Farmakologiske faktorer

Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, at når T4 er optaget og fordelt i blodbanen, at der skulle være nogen påvirkning, der skulle stamme fra den måde L-T4 er formuleret, doseringshyppighed eller tidspunktet for indtagelse.

Sygdomsfysiologiske faktorer

Der er to faktorer der påvirker fordelingen af L-T4 – dels, hvor meget væske man ophober i kroppen det såkaldte fordelingsvolumen, dels et transportmolekule benævnt OATP2B1, der muligvis kan påvirke fordelingen af stofskiftehormoner. Når man har for lavt stofskifte er fordelingsvolumen større end hos raske og euthyroide personer.

Adfærdsmæssige faktorer

På nuværende tidspunkt virker det som om, der er tre forhold, der kan beskrives som adfærdsmæssige faktorer:

  • Østrogen tabletter i overgangsalderen,
  • østrogenændringer i forbindelse med graviditet,
  • anden medicin der påvirker østrogenreceptorer og
  • stoffer forbundet med misbrug.

Faktorer der påvirker omsætningen af L-T4 og T4

Farmakologiske faktorer

Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, den måde L-T4 er formuleret, doserings hyppighed eller tidspunktet for indtagelse, påvirker omsætningen.

Sygdomsfysiologiske faktorer

Deiodinase, DIO1, DIO2, polymorfisme – genændringer. Dette er områder, der er megen forskning omkring, men på nuværende tidspunkt er der ikke mulighed for klare anbefalinger i forhold til behandling med monoterapi eller kombinationsbehandling (L-T4 og L-T3).

Indirekte effekter af DIO – interleukin 6 kan tilsyneladende blokere deiodinasen/omdannelsen fra T4 til T3 og rT3.

Enzymer, transportmolekyler – disse områder undersøges, og der er stadig ikke helt entydige resultater af undersøgelserne. Visse af transportmolekylerne har stor betydning for udvikling af alvorlige sygdomme, når transportmolekylerne ikke fungerer som de skal.

Hjerte/kar problemer er forbundet med oxidativ stress og dette kan henføres til mangel på selen. Men der mangler også her yderligere dokumentation.

Adfærdsmæssige faktorer

Omsætningen af T4 kan ændres signifikant bl.a. når man indtager medicin.

Faktorer der påvirker udskillelsen af L-T4 og T4

Farmakologiske faktorer

Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, den måde L-T4 er formuleret, doserings hyppighed eller tidspunktet for indtagelse, påvirker udskillelsen.

Sygdomsfysiologiske faktorer

Stærkt øget proteinuria kan øge udskillelsen af T4 bundet til transportproteiner som ex. TBG.

Adfærdsmæssige faktorer

Visse kolesterolnedsættende stoffer har en indflydelse på bindingen og udskillelse af L-T4 via galde og afføringen. Hvilket vil kræve en øget dosis af L-T4.

Faktorer der tilsyneladende ikke påvirker ADME (optagelsen, fordelingen, omsætningen og udskillelse)

  • Raske personer, der får metformin, oplever at TSH reduceres, og det får forskerne til at konkludere, at metformin ikke påvirker optagelsen af L-T4.
  • To antidepressiva påvirkede TT3 forskelligt idet fluoxetin reducerede T3 mens sertralin havde en mindre effekt.
  • Andre stoffer synes ikke at påvirke optagelse og effekt af L-T4 og følgende nævnes i artiklen:
    • soya isoflavoner ( der måske virker som fytoøstrogener)
    • famotidin, et mavesyre reducerende produkt
    • ezetimin, kolesterolsænkende produkt
    • warfarin, antikoagulerende produkt
    • mirava, tilskud ved osteoartrit
    • alendronat, et produkt anvendt ved behandling af osteoporose
    • simvastatin, kolesterolsænkende produkt
  • Zink også kombineret med selen har en spændende (og kompleks) virkningsmekanisme, men på nuværende tidspunkt er det usikkert, om zink påvirker deiodinase niveauet eller aktiviteten.
  • Graviditet:
    • Dosisøgning anbefales til kvinder med for lavt stofskifte (pga vægtøgning, større T4 fordelingsvolumen, overførsel til fosteret, øget udskillelse af T4 som følge af øget deiodinase 3 aktivitet i livmoderen)
    • Fertilitetsbehandling har ingen indflydelse for optagelsen af L-T4.
  • C-Vitamin har en gavnlig effekt på optagelsen af L-T4 og kan eventuelt anvendes ved L-T4 absorptionsproblemer.

Diskussion

Forskerne peger på at deres review har givet grundlag for en sammenhængende forståelse af L-T4s skæbne i vores krop. Forskerne har fremstillet en model, der vil kunne hjælpe lægen, der står med en patient, der har et stigende TSH på trods af tilstrækkelig tilførsel af L-T4.

  1. fT4 niveau bruges til at identificere forskellige tilstande læge og patient skal tage stilling til:
    • Øget
      • Antyder at L-T4 behandlingen har været afbrudt og er blevet genoptaget
      • Dosis er blevet øget
      • L-T4 er blevet indtaget en time til halvanden inden blodprøvetagning.
        • Lægen kan tage en opfølgende prøve, hvor patienten er fastende, 4 – 6 uger efter.
      • Sjældne tilstande
        • Thyroideahormonresistens (Thyroid hormone resistance)
          • Det kan overvejes, at teste andre familiemedlemmers fT4 og TSH for at udelukke, at der er tale om arvelige faktorer.
        • Adenom i hypofysen kan evt. frigive TSH
        • Patienter med medfødt for lavt stofskifte kan udvikle thyroideahormonresistens
      • Normalt fT4 bør få lægen til at overveje binyrebarkinsufficiens
      • Heterophilic anti-TSH antistoffer kan påvirke måleresultaterne
      • Lavt serum fT4 kan være relateret til:
        • Doseringsfejl
        • Medicin opbevaring for varmt/for koldt påvirker det aktive stof i tabletten
        • L-T4 malabsorption
        • Patienten kan ikke følge lægens medicin ordination.
  2. Patienter med et normalt til lavt fT4 niveau og øget TSH:
    • Detaljeret gennemgang af egen og familiens medicinske historie
      • Mave/tarm operationer
      • Graviditet
      • Rutiner ifht medicinindtagelse
    • Patientens rutiner:
      • Hvornår/Hvordan tages medicinen?
        • Tidspunkt(er)
        • Før/under/efter et måltid?
        • Væske (ikke vand)
        • Andre vaner der kan påvirke optagelsen af L-T4
      • Gennemgang og korrektion af patientens indtagelse af medicinen i forhold til faktorer, der påvirker optagelsen af L-T4 – måske særlig vigtigt i forhold til ældre patienter eller patienter, der får anden medicin.
      • Patienter med autoimmun for lavt stofskifte skal også vide om skjoldbruskkirtlen evt. producerer mindre T4/T3 og bør få korrigeret L-T4 dosis i forhold til dette.
  3. Når patientens svar ikke har kunnet afklare den nuværende tilstand, er det muligt at foretage en hel del blodprøver:
    • IgG mod parietal celler (de celler i macesækken der producerer saltsyre)
    • antistoffer fra tarmen mod endomysium – bindevæv om de enkelte muskelceller.
    • vævstransglutaminase 2 som markør for cøliaki og infektion med heliobacter pylori.
    • Et abnormt højt niveau af rT3 (som ikke måles rutinemæssigt) kan pege på at omdannelsen af T4 styres af af DIO3 – der dannes derfor rT3 i stedet for T3. Er sjælden og skyldes kræft.
    • Afføringsprøve hvor man leder efter fedt i afføringen (steatorrhoea), hvilket kan skyldes sygdom i tyndtarmen og mulig malabsorption – medicinen optages ikke i tilstrækkelige mængder.
    • Undersøge med urinstix for albumin eller protein – må ikke være kraftigt positiv (nefrotisk syndrom)
  4. Er problemet stadig uløst kan der foretages en L-T4 absorptionstest (LAT).
    • Patienten indtager medicinen i ambulatoriet og der tages blodprøver for T4 6 gange med en times mellemrum. Prøven er ikke standardiseret, hvorfor der er en vis usikkerhed om, hvordan resultaterne skal vurderes.
    • Et alternativ kan være indtagelse af 1000 mikrogram L-T4 og sammenligne med effekten af patientens standarddosis. Der er en række forhold, man skal være opmærksom på, bl.a. kontraindikationer for gennemførelsen af denne type undersøgelser.
      • Positiv test peger på patientrelaterede årsager:
        • Doseringsfejl
        • Medicin opbevaring for varmt/for koldt – påvirker det aktive stof i tabletten
        • L-T4 malabsorption
        • Patienten kan ikke følge lægens medicin ordination.
      • Derudover kan en positiv test pege på:
        • Cholestyramin kan bl.a. øge udskillelsen af T4
        • Øget deiodinase DIO 3 aktivitet
        • Medicin der kan influere: phenytoin, phenobarbital, rifampin og nicardipin
        • Stoffer der kan forstyrre skjoldbruskkirtlens funktion: plastblødgørere (bisphenol A og per/polyfluoralkyl stoffer.
          • Bisphenol ligner T4 og T3 molekylet, påvirker ud over kirtlen også deiodinaseaktivitet, der er mistanke om, at det kan påvirke transporthormonerne.
    • En unaturligt langsom eller lav stigning i T4 under absorptionstesten bør medføre en henvisning til en ekspert i mave/tarm sygdomme som vil undersøge for:
      • gastritis
        • pga H. pylori
        • pga autoimmunitet
        • cøliaki
        • laktoseintolerans
        • parasitter (giardiasis)
        • steatorrhoea
  5. Er malabsorption af L-T4 blevet udelukket, kan lægen overveje en pseudo-malabsorption (patienten tager ikke sin medicin efter vejledningen) diagnose. Den vigtigste årsag kan være psykologiske årsager. Desuden kan det være, at patienten ikke vil anerkende ikke at tage medicinen korrekt. Den sikre vej fremad her kan være reinstruktion – understrege hvor vigtigt det er at følge medicinvejledningen, understrege hvor vigtigt det er at undgå at få for lavt stofskifte, eventuelt påpege de negative konsekvenser af ikke at tage medicinen korrekt. Lægen kan eventuelt skifte medicin type (tablet, gel, flydende), vælge dosering en gang om ugen evt. hos lægen og i ekstreme tilfælde vælge at give L-T4 som injektion.
  1. Caron P, Grunenwald S, Persani L, Borson-Chazot F, Leroy R, Duntas L. Factors influencing the levothyroxine dose in the hormone replacement therapy of primary hypothyroidism in adults. Rev Endocr Metab Disord. 2021 Oct 20. doi: 10.1007/s11154-021-09691-9. Epub ahead of print. PMID: 34671932.

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.