>>>: Baggrund

Det rigtige spørgsmål?

I 2009 oprettede jeg denne blog efter i en periode at have ledt efter information om behandling af stofskiftesygdom. Sonja’s stofskifteforum var interessant at følge og her fandt jeg så bogen Stop The Thyroid Madness (STTM). Disse informationskilder blev grundlaget for stofskiftesygdom.dk.

Vreden over behandlingen som den fremstår i STTM er let at forstå – moren der langsomt sygner hen på levothyroxinbehandling og forfatteren, der selv lever et miserabelt liv på levothyroxin i 17 år. Frustrationen over enkeltstofbehandlingen kan også læses i Sonja’s Stofskifteforum.

Det er et forbløffende langt tidsinterval fra engang i 60’erne til i dag – hvor en betydende gruppe af patienter ikke har opnået at blive symptomfri, trods de er blevet farmakologisk kompenseret. Lægerne har ganske enkelt ikke i dette tidsinterval fundet ud af, hvordan de skal hjælpe denne gruppe.

Så det er værd at spørge: Stiller forskere, specialister, læger og patienter det rigtige spørgsmål?

Det vigtigste spørgsmål til patienten – Hvordan har du det?

I mere end 80% af tilfældene vil svaret være “godt”, blandt de patienter lægen behandler for for lavt stofskifte. Resten må affinde sig med et miserabelt liv på en tilsyneladende evig vandring fra den ene specialist til den anden.

Konflikten skal hyppigt findes i laboratorieværdier, der er i normalområdet og at lægen ikke lytter til patientens svar på “Hvordan har du det?”

Dansk Selskab for Almen Medicin har en god gennemgang af igangsættelse af behandling af for lavt stofskifte.
(Ref. 1). Denne foregår hos praktiserende læge, indtil der opstår tvivl om diagnose eller behandling, så bør patienten henvises til specialist. (Gravide og kvinder med ønske om graviditet med mistænkelige laboratorieværdier skal altid ses af en specialist.)

Så næste spørgsmål er “Hvad er diagnosen”. Her vil lægen arbejde på at udelukke anden sygdom og fokusere på at få slået fast, at det er for lavt stofskifte, der er udgangspunktet. Diagnosen er lægens arbejdshypotese, og bliver herefter det behandlingen rettes mod. Det betyder også, at når der ikke er en diagnose, er der heller ikke en hypotese, og i de tilfælde kommer behandlingen til at sejle uden et fast initialt mål.

Næste spørgsmål er “Hvilken behandling?” I dag vil det være levothyroxin i en eller anden form (og altid det samme fabrikat). Herefter følger en længere indstillingsfase, hvor lægen bestræber sig på, at finde den for dig korrekte dosis.

Når den er fundet, og du kan svare, at du har det godt, er alt godt, og du skal ses en gang om året for opfølgning.

Men der kan være en betydende gruppe, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte. Her er det så et spørgsmål om, hvad lægen foretager sig, når du fortæller lægen, at du ikke har det godt?

  • Dine tal ligger i normalområdet. Vi ses om 12 måneder. (Masseløsningen.)
  • Kan du fortælle mig mere om dine symptomer? Lad os se på, om der kan opnås noget ved, at vi ændrer på dosis. Gad vide hvor dit TSH, T4 og T3 lå inden du blev syg (Ref. 2)? (Den individuelle løsning). Vi ses igen om 3 måneder.
  • Du har det fortsat ikke godt – jeg vil sende dig videre til yderligere udredning.

Det sidste spørgsmål (Gad vide hvor dit TSH, T4 og T3 lå inden du blev syg (Ref. 2)?) burde være fast standard, ligesom forsøget på at finde svaret bør forfølges med alle midler.

  1. https://vejledninger.dsam.dk/thyreose/?mode=visKapitel&cid=806&gotoChapter=809
  2. Li E, Yen PM, Dietrich JW, Leow MK. Profiling retrospective thyroid function data in complete thyroidectomy patients to investigate the HPT axis set point (PREDICT-IT). J Endocrinol Invest. 2021 May;44(5):969-977. doi: 10.1007/s40618-020-01390-7. Epub 2020 Aug 17. PMID: 32808162.

Der mangler viden

I Danmark er der ifølge EFTERSYN AF TILBUD TIL PATIENTER MED LAVT STOFSKIFTE August 2018 (ref. 1), 67 pr. 100.000 nye tilfælde af for lavt stofskifte om året, dvs 2.000 danskere får hvert år stillet diagnosen hypothyreose (ref. 3) (Opdateret 26.8.2021). I alt er der pr. 2017 152.350 personer i behandling med standardbehandlingen (levothyroxin), 944 fik T3 (liothyronin), 136 fik Thyroid. Tallene er ikke sammenlignelige da T3 og Thyroid først får selvstændigt varenummer nummer i maj 2017.

En undersøgelse hvor 75 patienter er deres egen kontrol blev behandlet med L-T4, kombination L-T4+L-T3 og Thyroid. (ref. 2). Som forventet var der ingen betydende forskelle mellem resultaterne af de enkelte behandlinger – dog opgjorde forskerne resultaterne, så de tog udgangspunkt i den tredjedel af patienter, der når de blev behandlet med L-T4, scorede lavest på forskellige undersøgelsesskalaer.

Her viste det sig, at denne gruppe foretrak og reagerede positivt på kombinationsbehandling. Det er positivt og nu kan vi så blot vente på at andre forskningsgrupper underbygger dette resultat.

Skal vi tage udgangspunkt i dette resultat udviste 20 af de 75 patienter, trods farmakologisk kompenseret stofskifte, det dårligste resultat.
De svarer til ca. 26% af den udvalgte gruppe. Der er en del patienter der ikke har fået lov til at deltage i undersøgelsen og nogle der er sprunget fra under forløbet.

Selv om det ikke er muligt at påstå, at dette vil være omfanget af personer, der vil have gavn af kombinationsbehandling, står der tilbage, at vi i dag på baggrund af ovenstående tal kan anslå at ca. 1 – 2% af de patienter, der behandles for for lavt stofskifte, får kombinationsbehandling her i Danmark.

Det er noget af et spænd og giver anledning til at foreslå en større villighed til at afprøve kombinationsbehandling til den gruppe af patienter, der udviser vedvarende symptomer – eventuelt målt med artiklens skalaer?

Med dette udgangspunkt kunne samarbejdsklimaet mellem patient og læge eventuelt forbedres betydeligt.

  1. https://sum.dk/publikationer/2018/september/eftersyn-af-tilbud-til-patienter-med-lavt-stofskifte
  2. Mohamed K M Shakir, Daniel I Brooks, Elizabeth A McAninch, Tatiana De Lourdes Fonseca, Vinh Q Mai, Antonio C Bianco, Thanh D Hoang, Comparative effectiveness of levothyroxine, desiccated thyroid extract, and levothyroxine+Liothyronine in hypothyroidism, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021;, dgab478, https://doi.org/10.1210/clinem/dgab478
  3. https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/hormoner-og-stofskifte/sygdomme/skjoldbruskkirtlen/lavt-stofskifte-mistanke/

Hashimotos, vægtproblem – find maden du er overfølsom overfor.

Et polsk studie (1) undersøgte om der var fødevarer personer med Hashimotos var overfølsomme overfor. Derefter delte forskerne disse personer i to grupper – en gruppe hvor der blev taget hensyn til hvad personen kunne tåle og samtidig en kaloriereduceret kost og en anden gruppe der kun fik kaloriereduceret kost.

Resultatet var interessant – personerne i den gruppe, der fik reduceret deres kost i overensstemmelse med hvad de kunne tåle, opnåede et signifikant større vægttab end kontrolgruppen. Desuden opnåede de også signifikante positive ændringer i deres stofskiftehormoner.

Konklusionen er blandt andet at en individuelt tilpasset diæt kan medføre bedre resultater. Den bagvedliggende årsag kan eventuelt være dens antiinflammatoriske effekt.

Der kan altså være endnu en vej til at få det bedre!

  1. Ostrowska L, Gier D, Zyśk B. The Influence of Reducing Diets on Changes in Thyroid Parameters in Women Suffering from Obesity and Hashimoto’s Disease. Nutrients. 2021; 13(3):862. https://doi.org/10.3390/nu13030862

Stofskiftebehandling af ældre

Et nyt dansk oversigtsstudie (1.) gennemgår grundigt, hvilke faktorer læger og ældre patienter skal være opmærksomme på ved stofskiftebehandling.

Generelt kan det fremhæves, at behandling af ældre stofskiftepatienter kan være mere udfordrende end behandling af yngre patienter. I takt med at gruppen af ældre i samfundet øges, kan vi se frem til stadig flere patienter i denne gruppe. Følgesygdomme ses hyppigere i denne gruppe af patienter, et forhold der gør diagnosticering og behandling vanskeligere.

Hjertekomplikationer bliver mere fremherskende, og det stiller store krav til lægens dosering af levothyroxin, så hjertekomplikationer undgås eller i bedste fald minimeres. Omvendt må det ikke overses at behandling med levothyroxin styrker hjertets funktion. Det er derfor ofte en tværfaglig opgave at sikre den optimale behandling.

Det er ikke mindre vanskeligt at sikre en ordentlig behandling af subklinisk for lavt stofskifte. Igen er der mange følgesygdomme at tage hensyn til, ligesom mange af disse tilstande kan gøre sygdomsbilledet utydeligt, så det er svært at stille den helt korrekte diagnose uden et meget omhyggeligt forarbejde. Det er vigtig også at holde sig for øje, at laboratorieværdierne kan variere i forhold til metode og referenceintervaller.

Det er derfor yderst vigtigt, at stille den korrekte diagnose baseret på årsagen til sygdommen inden behandling sættes igang. Det er i denne situation vigtigt at huske på, at der ikke er lægefaglig enighed om denne gruppe af patienter overhovedet skal behandles. Endelig er det vigtigt at tage hensyn til, at ældre patienter generelt kan have svært ved at huske og at følge behandlingen. Dette kan give udfordringer i forhold til overdosering med deraf følgende kliniske problemer.

Alvorlige hjerteproblemer, osteoporose, kognitive problemer og muskelsvækkelse skal tages alvorligt. Så det slås fast at denne gruppe patienter skal følges omhyggeligt og at udvikling af et redskab, der kan registrere symptomer og livskvalitet kunne forbedre behandlingsresultaterne.

  1. Effraimidis G, Watt T and Feldt-Rasmussen U (2021) Levothyroxine Therapy in Elderly Patients With Hypothyroidism. Front. Endocrinol. 12:641560. doi: 10.3389/fendo.2021.641560

Det seneste om Hashimotos (2020)

En kort oversigtsartikel om den seneste udvikling af viden om Hashimotos er blevet udgivet. (Ref. 1.)

Artiklen gennemgår:

Genetisk disposition (risikofaktorer/sårbarhed)
Miljøfaktorer
Sygdomsfremkaldende årsager
Autoantistoffer – skjoldbruskkirtlen
Sammenhænge med for lavt stofskifte

Genetisk disposition (risikofaktorer/sårbarhed)

Der er en lavere risiko for genetisk at udvikle autoimmunsygdom, der fører til Hashimotos, når man sammenligner med f.eks diabetes. Men ligger Hashimotos i familiens gener, er der en tendens til en øget risiko for udvikling af sygdommen. Der er en del forskning i gang med henblik på at komme tættere på en genetisk afklaring, men det kræver voldsomt store studier, som gør det (økonomisk – antal forsøgspersoner) vanskeligt at organisere. Der arbejdes intensivt på at finde gener, der har ændret sig, og som derigennem er årsag til autoimmunitet. Men det kræver et stort arbejde i fremtiden for at gennemføre studier, der klart kan give de rette svar.

Miljøfaktorer

Miljømæssige faktorer omfatter især selen, mikrobiomet og medicin. Der er stor diskussion om selen har berettigelse i behandlingen af Hashimotos, og særligt når Hashimotos har følgeskab af antistoffer (TPO). Generelt er indstillingen blandt lægerne, at der mangler solid dokumentation for en sikker effekt af selen. Et dansk studie afventes med spænding (GRASS/CATALYST). Hvornår på året, man er født, har måske også en vis betydning for risikoen for at udvikle Hashimotos eller anden autoimmun sygdom. Det er uvist, hvad der kan være årsagen, men der spekuleres i infektion, D-vitamin eller en eller anden ukendt faktor for dette mønster. Tarmfloraen, som vi er ved at få et grundigt indblik i, har en betydning for udviklingen af autoimmun sygdom. Der er studier, der viser en sammenhæng mellem ændret tarmflora og udvikling af Hashimotos. Desuden er det vigtigt at se på sammenhængen mellem indtagelse af antibiotika og den følgende ændring af tarmfloraen. Dyrestudier viser at denne ændring kan medføre udvikling af autoimmun sygdom. Det viser sig, at immunmodulerende medicin kan have negativ effekt og medføre en øget risiko for udvikling af autoimmun sygdom. Det fremhæves, at denne negative effekt muligvis ville kunne være med til generelt at sige noget om hvorfor/hvordan thyroiditis udvikles.

Sygdomsfremkaldende årsager

Hvad kan være med til at udvikle sygdommen, og hvordan udvikler den sig – det er stadig et debatteret emne – har patienten struma – og så udvikler det sig med tiden til, at skjoldbruskkirtlen sygner hen og patienten har hashimotos thyroiditis? Der er flere forskellige områder, der forskes i: Immunglobulin IgG har påkaldt sig opmærksomhed, fordi det findes mere udbredt i USA i forhold til Europa, og der spekuleres i, om det har sammenhæng til jod eller metodeforskelle. Men det antydes, at når skjoldbruskkirtlen sygner hen, kan det være forårsaget af den fremadskridende sygdom. Regulerende T celler (TREG) er vigtige, fordi de er med til at forebygge autoimmun sygdom. Desværre gør en meget kompliceret sammenhæng mellem Hashimotos og TREG det vanskeligt på nuværende tidspunkt, at sige noget klart om årsagssammenhænge. Når skjoldbruskkirtelvæv ødelægges, kan der frigives celler, der er med til at sætte det autoimmune respons i gang – IL-17 (interleukin 17) er en af disse celletyper, en anden kandidat, der er ved at blive undersøgt, er IL-22. Endelig kan IL-18 også findes hos patienter med Hashimotos og man er af den mening, at disse celler kan forårsage autoimmun sygdom. Der er endelig en anden akse, der tiltrækker sig opmærksomhed PD1/PD ligand-1, idet undertrykkelse af denne akse sættes i forbindelse med udvikling af både Hashimotos og Graves. Så der er udvikling også via det autoimmune perspektiv – kan vi ved at stimulere disse forskellige gener være med til at forhindre udviklingen af stofskiftesygdomme?

Autoantistoffer – skjoldbruskkirtlen

Skjoldbruskkirtel autoantistoffer – undersøgelser peger på at disse ikke en forudsætning for at udvikle Hashimotos. Desuden viser undersøgelser at thyroglobulin(TG) antistoffer forekommer hyppigere end TPO og derfor anvendes TG antistoffer ved diagnosen. TG og TPO autoantistoffer kan desuden sige noget om patientens livskvalitet, hvilket stofskiftehormonerne ikke kan. Et overbevisende studie fandt at efter at skjoldbruskkirtlen var opereret bort faldt TPO og livskvaliteten steg. I kontrolgruppen der blev behandlet med medicin, var der ikke samme fremgang i livskvalitet. Endelig gennemføres der forsøg, hvor betydningen af TSH receptor antistoffer undersøges – der er endnu ikke entydige resultater, men der er en del flere patienter med disse antistoffer, i den gruppe der har øjensymptomer.

Sammenhænge med for lavt stofskifte

Autoimmune følgesygdomme ses i vid udtrækning sammen med Hashimotos thyroiditis. Det gælder for 20 ud af 43 andre autoimmune sygdomme og seks af disse er unikke for HT da de ikke ses blandt Graves patienter. Det er værd at nævne, at der er en vis miljømæssig påvirkning, da pårørendes HT sygdom i visse tilfælde ses hos partneren. I forhold til det vigtigste område – arveligheden – ses der forskellige mønstre hos voksne og blandt børn og unge. Hos voksne er det især led og muskelsygdomme der er fremherskende mens det hos børn/unge især er type 1 diabetes og cøliaki. Hudlidelser udviser ikke et aldersrelateret mønster og vitiligo er den fremherskende lidelse Man undersøger stadig genetiske markører der kan fastslå en sammenhæng mellem type 1 diabetes og Hashimotos og der dukker stadig flere resultater op. Vedvarende symptomer på for lavt stofskifte er et uafklaret spørgsmål, men det tyder på at en del af de reumatologiske symptomer vil kunne forklares ved at begge autoimmune sygdomme findes i den samme patient Dette understreger hvorfor der skal en bred tværfaglig indsats til for at udrede vedvarende symptomer hos patienter i behandling for for lavt stofskifte. Høfeber og Hashimotos følger også hyppigt hinanden. Dette understreger at der er en sammenhæng mellem Th1 og Th2 hos mennesker, som er forskellig fra det, der ses i dyreforsøg.

  1. Weetman, A.P. An update on the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis. J Endocrinol Invest (2020). https://doi.org/10.1007/s40618-020-01477-1

Bedre helbred når ratio fT3/fT4 nedsættes

Det er et spændende studie (Ref. 1), som har fokus på de frie hormonværdier, fordi TSH ikke kan anvendes i den sammenhæng. Når ratioen nedsættes nedsættes insulin-resistens og dermed forbedres patientens helbred.

Ingen af patienterne blev behandlet med insulin eller medicin, der kunne påvirke stofskiftetallene. Så opgørelsen afspejler ubehandlede personers værdier. Resultatet af undersøgelsen er entydig med stigende fT3/fT4 ratio set en øget insulinresistens og dermed risiko for et forringet helbred.

Undersøgelsens konklusion er tydelig: FT3/FT4 ratio bør have en mere fremtrædende plads, når diagnosen skal stilles og ved behandling af stofskiftesygdom. Patienten vil have fordel af farmakologisk reduktion af fT3/fT4 ratio, hvilket potentielt kan nedsætte insulinresistens og dermed nedsætte risikoen for udvikling af hjerte/karsygdomme.

Så opfordringen er hermed givet videre – undersøg nu fT3/fT4 ratio og reducer den, når den er høj. Men glem ikke at finde patientens oprindelige set-point.

  1. Free triiodothyronine/free thyroxine (FT3/FT4) ratio is strongly associated with insulin resistance in euthyroid and hypothyroid adults: a cross-sectional study. Ladislav Štěpánek, Dagmar Horáková, Lubomír Štěpánek, Vladimír Janout, Jana Janoutová, Kateřina Bouchalová, Karel Martiník. Endokrynologia Polska DOI: 10.5603/EP.a2020.0066. 2020-09-25

Hjernen og stofskiftehormoner

Et spændende litteraturstudie (Ref. 1) har set på studier baseret på positron
emission tomography (PET) og single-photon emission computed tomography (SPECT). Ved hjælp af disse metoder har det været muligt at sige at stofskiftehormoner påvirker glukosemetabolisme og blodgennemstrømning i de områder af hjernen, der bl.a. har med følelser og kognition at gøre.

Studierne peger desuden på, at der er klare forskelle på påvirkningen hos patienter med for lavt stofskifte og med for højt stofskifte.

Det bliver interessant at finde ud af, om det er muligt at identificere områder i hjernen, med nedsat stofskiftefunktion hos de patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt eller for højt stofskifte, og om kombinationsbehandling vil kunne afhjælpe disse symptomer.

Referencer
  1. Pak, K., Kim, M., Kim, K. et al. Cerebral glucose metabolism and Cerebral blood flow in thyroid dysfunction: An Activation Likelihood Estimation Meta-analysis. Sci Rep 10, 1335 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-58255-5

Patienter reagerer forskelligt på behandlingen

Hoermann et al. har gennemgået to tidligere studier, med henblik på at afdække, hvordan patienter behandlet med L-T4 reagerer. (Ref. 1)

Vedvarende symptomer

Udgangspunktet er den store gruppe patienter, der stadig har symptomer på trods af behandling med levothyroxin (L-T4). Ved at afdække de patientspecifikke reaktioner på L-T4 behandling kan flere patienter opnå en bedre livskvalitet. Målet, med denne analyse af tidligere studier, var at finde de forskelligartede reaktioner, uafklarede sammenhænge (confounders) og skjulte mønstre, der viser sig i (blandede) patientgrupper på L-T4 behandling.

Patientgrupper afgrænset biokemisk

Ved at anvende en række avancerede statistiske metoder, bliver forskerne i stand til at vurdere resultaterne mere professionelt, idet patientgrupperne fremstår tydeligere og resultaterne er pålidelige.

Patientgrupper reagerer biokemisk forskelligt

Ligevægten mellem serumkoncentrationerne af TSH, fT4 og fT3 blev gennemgået for hver af sygdomsgrupperne (godartet struma, autoimmun thyroidit og kræft i skjoldbruskkirtlen), hvilket viste et komplekst, interaktivt reaktionsmønster.

Personligt biokemisk mønster

I gruppen, behandlet for kræft i skjoldbruskkirtlen, viste resultaterne, at der var signifikante biokemiske forskelle blandt deltagerne. Dette indikerede, at hver patient havde et distinkt/præcist biokemisk mønster, og at der ikke kunne findes et fælles mønster blandt disse patienter. Mønstrene i patientgruppen kunne klart adskilles fra et tilfældigt mønster, og det viste sig desuden, at vedvarende symptomer kunne sættes i direkte relation til serum fT3 – men der var ingen sammenhæng til hverken fT4 eller TSH!
Blandt 25 patienter, ændrede symptombilledet sig fra “ingen symptomer” til at de fik “hyperthyroide symptomer”, mens fT3 forblev inden for referenceområdet, mens der viste sig markante biokemiske forskelle mellem konsultationerne (i forhold til udgangspunktet?)

Index of individuality

Studiet viste betragtelige intra-individuelle sammenfald, som forekom i de biokemiske og symptomatiske reaktioner på L-T4 behandling, hvilket antyder, at der statistisk set kan demonstreres sygdomsgrupper på flere niveauer. Afdækningen af de individuelle forskelle i det gennemsnitlige behandlingsrespons fremhæver herved kliniske undergrupper – inden for et vilkårligt patientpanel – der adskiller sig fra hinanden. Ved at gennemføre veltilrettelagte, større kliniske forsøg vil man kunne fokusere på de terapeutiske behov hos de enkelte patienter.

Udpluk fra artiklen:

1. L-T4 behandling blev før styret af patientens symptomer, lægen gav medicin til symptomerne forsvandt (Ref. 2). Doserne var dengang højere end de siden blev. I dag styres behandlingen af biokemiske parametre primært TSH.

Dette skift har medført en øget utilfredshed med behandlingsresultaterne blandt patienterne.

2. Det er interessant, at forskerne – i det ene af studierne – taler med patienterne om patienternes symptomer, baseret alene på patienternes input – uden indblanding fra lægen. Desuden er det interessant at symptomerne herefter kategoriseres som tegn på:

  • for lavt stofskifte,
  • for højt stofskifte eller
  • uden relation til stofskiftet.

På den måde kan lægerne afgøre om patienten er over- eller underbehandlet. Dosis blev herefter justeret i forhold til symptomerne!

3. Forskerne beskriver sammenhængene mellem TSH, fT4 og fT3 og demonstrerer, at der ses en TSH-afhængig og en fT4-justeret fT3-respons i hver behandlingskategori.

  • (L-T4 gives i dag som et prodrug*, der omsættes til det biologisk mere aktive T3. Det er vigtigt at huske på, at omsætningen af T4 til T3 kan blive begrænset, når patienten får L-T4. Det resulterer i en manglende TSH-reguleret kontrol af T3, ændring af den faste balance mellem TSH, fT4 og fT3, samtidig med en nedgang i ratio mellem fT3 og fT4. ( Ref. 3))
    * et stof der skal omdannes, inden det har en effekt

Dette betyder, at der er et tæt samspil mellem stofskiftehormonerne i de enkelte behandlingskategorier og der ses markante og individuelle forskydninger i værdierne, som vil kunne give negative reaktioner, når disse værdier fjerner sig fra den enkelte persons oprindelige set-point.
Ved at anvende en anden statistisk model kunne fT3 koncentrationerne bruges til, i forhold til de forskellige behandlingskategorier, at forudsige det kombinerede resultat for fT4 og TSH – brugt som erstatninger for setpoints.

4. Når man ser på forskellene mellem fT3 målingerne, når patienten havde symptomer eller ikke havde symptomer, viser der sig en stor mangfoldighed, når man ser på den enkelte patients start- og slutniveauer (af fT3) og de respektive afstande på de to niveauer. Se figuren her

5. Der var en klar sammenhæng mellem symptomer og koncentrationen af fT3.

6. De enkelte patienter i undersøgelsen danner ikke tilfældige behandlingskategorier og det er muligt sikkert at adskille dem. Det har stor betydning i tolkningen af resultaterne, så æbler og bananer ikke bliver blandet med det resultat, at de blandede behandlingskategoriers resultater skjuler den enkelte behandlingskategoris resultater. Det vil alt andet lige give urigtige informationer til skade for behandlingen af patienten. Her er det muligt, i figuren til venstre, at se forskellene i de tre behandlingskategorier

7. I gruppen af patienter behandlet med suppressive L-T4 doser, kunne man se, at der var en klar sammenhæng mellem fT3 og enten hypo- eller hyperthyroide symptomer. Desuden indtastede forskerne patienternes data, og der var meget stor forskel mellem stofskifteniveauerne, når de var symptomfri og når de havde symptomer – desuden var der meget stor spredning mellem disse punkter – i behandlingsgruppen.

Disse resultater understreger, at det ikke er muligt (meningsfuldt) at benytte et gennemsnitligt tal/reference interval, når den enkelte patient skal behandles. Det er nødvendigt at finde den individuelle persons helt unikke sammensætning af TSH, fT4 og fT3.

Underligt at det er så svært at forstå.

Referencer:
  1. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2019) Functional and Symptomatic Individuality in the Response to Levothyroxine Treatment. Front. Endocrinol. 10:664. doi: 10.3389/fendo.2019.00664
  2. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Hvad kan vi bruge levothyroxin til?

Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK

Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))

Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.

Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)

levothyroxin behandling
Fig. 1. Dette viser, at patienterne fjerner sig fra det oprindelige set-point og kombinationen af fT4, fT3 og TSH rykkes mod overbehandling. (Frit efter ref 1.)

Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.

Vender vi så blikket mod studier af kombinationsbehandling vil vi kunne finde studier, der viser et andet mønster.

I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).

Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.

Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.

Effekt af kombinationsbehandling
Fig. 2. En gruppe havde effekt (2/3) – den anden gruppe (1/3) havde ikke. Mønstrene for de to resultater viser, at der måske kunne opnås et resultat for gruppen uden effekt ved at behandle denne gruppe anderledes. Frit efter ref. 4.

Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)

Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).

Kombinationsbehandling effekt

Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)

Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.

Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.

Referencer:
  1. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  2. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
  4. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Luba Freja Michaelsson, Jens Oscar Faber, Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
  5. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full
  6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2017) Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 8:364. doi: 10.3389/fendo.2017.00364

Kombinationsbehandling – viden og det vi skal undersøge

En grundig oversigtsartikel (Ref. 1) er netop udkommet (oktober 2019) og den følger i fodsporene på ETA 2012 opfølgningsartiklen.

I indledningen ridses en lang række fakta op som baggrund for at skrive artiklen:
– stofskiftesygdom burde være enkel at behandle, men 10-15% af patienterne er utilfredse med behandlingen.
– TSH har fået for stor betydning, især ved vurderingen af de vanskeligt behandlelige patienter
– Den uhensigtsmæssige konfrontation mellem patienter og endokrinologer
– Den manglende dokumentation for, at kombinationsbehandling af for lavt stofskifte virker
– L-T4 behandling er standardbehandlingen, som i øvrigt virker på den største del af patienterne
– Frygten for langtidsbivirkninger ved anvendelse af L-T3. Det er et område der skal afklares.
– Det er nødvendigt for lægerne at gøre en ekstra indsats hos den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer med henblik på at undgå overbehandling.

Forfatterne gennemgår den nuværende viden og det, der er brug for at undersøge nærmere om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Med artiklen ønsker de at sikre, at fremtidige studier på området fokuserer på det, der mangler viden om, og ridser denne viden og mangler op i en række overskrifter:

Det lægerne ved
  • Serum T4, ikke serum T3 er hovedkilden til T3 inde i cellerne:
    • Det understreges, at T4 er hovedkilden til T3, både i serum og ude i cellerne. Denne konklusion har været med til at fastholde brugen af L-T4 som monoterapi og ikke supplere med L-T3. (Antagelsen har været at kroppen selv er i stand til at danne T3 nok via deiodinase – der står for omdannelsen af T4 til T3)
    • Når der er uorden i de transportsystemer, der skal bringe T4 ind i cellerne, eller der er problemer med deiodinase, er patienten i problemer. Men forskerne er ikke sikre på, hvor mange det rammer.
    • Der er teorier fremme om, at L-T4 behandling ikke er i stand til at opretholde tilstrækkelige T3 niveauer i hjernen, og at dette kan være en årsag til, at nogle patienter stadig har symptomer trods TSH i normalområdet.
  • En del patienter er utilfredse med L-T4 monoterapi af for lavt stofskifte
    • Forfatterne slår fast, at der er en gruppe patienter, der ikke er velbehandlede på L-T4. Historisk har det været et faktum, og dengang blev patienter så sat i kombinationsbehandling med L-T3 for at sikre en bedre behandling.
    • Forskerne fremhæver, at hos en gruppe af patienter (10-15%) er L-T4 utilstrækkelig behandling, når den anvendes som monoterapi.
    • De slår ligeledes fast, at patienterne udviser en signifikant svækkelse af deres psykologiske velvære, sammenlignet med kontrolpersoner af samme køn og alder.
    • De gør en del ud af, at psykiske symptomer skal udredes, og man skal finde ud af, om de stammer fra for lavt stofskifte i hjernen. Er det ikke årsagen, skal depressionen behandles.
    • Endelig lægger forskerne op til, at fremtidige undersøgelser skal anvende de bedste metoder til at undersøge patienternes livskvalitet.
  • Antallet af patienter, der får målt deres skjoldbruskkirtelfunktion, bliver stadig flere, uden de er repræsentative for hele befolkningen.
    • Psykologiske problemer er dominerende i den patientgruppe, der får undersøgt deres stofskiftetal, selv om de ikke har for lavt stofskifte hyppigere end baggrundsbefolkningen.
    • Ligeledes finder forfatterne det problematisk, at der er en øget risiko for i denne patientgruppe at finde psykologiske problemer, der ikke nødvendigvis er forårsaget af det lave stofskifte.
    • Ved fremtidige studier er det et forhold, det er nødvendigt at tage hensyn til, så det bliver den korrekte patientgruppe (dem med dokumenteret stofskiftesygdom), man undersøger.
  • Patientens data influerer på medicineringsmønster og behandlingen fremover.
    • Forfattterne fremhæver, at patienter i dag bliver sat i behandling på et stadigt lavere TSH.
    • Dette kan have en indflydelse på fremtidige studier, idet patienter måske ikke har gavn af hverken L-T4 eller kombinationsbehandling med L-T4+L-T3, når de ligger i det subkliniske område (TSH mellem 4 og 10).
    • Derfor vil det i fremtidige undersøgelser være nødvendigt at tage TSH værdierne fra den først iværksatte behandling med i betragtning for den samlede behandlingseffekt (af kombinationsbehandling).
    • Medicinpriser kan være årsag til socialt skævt fordelte undersøgelsesgrupper, i England forhindrer f.eks. L-T3 priser mange i at få denne medicin.
    • Disse forbehold er nødvendige for at sikre, at de patienter, der udvælges til undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, ikke allerede er overbehandlede.
  • Patienter behandlet med L-T4 har ikke normal stofskiftefunktion.
    • Hos patienter behandlet med L-T4, forandrer stofskifteværdierne sig fra det oprindelige udgangspunkt. T4 stiger, og T3 ligger i referenceområdet, hvilket medfører en stigende ratio mellem T4/T3.
    • Man skal være opmærksom på, at hos patienter med subklinisk for lavt stofskifte, findes en højere deiodinaseaktivitet og dermed et højere T3 niveau. Behandles denne gruppe med L-T4 falder T3 og ratio mellem T4/T3 falder.
    • Desuden forskubber forholdet mellem TSH og fT3 sig på monoterapi med L-T4. (Tallene fjerner sig fra det oprindelige udgangspunkt).
    • Hos dyr og patienter – uden fungerende skjoldbruskkirtel – ses et øget behov for tilførsel af L-T4, når de tidligere niveauer af fT3 skal opnås. Igen skabes der en ubalance i stofskiftetallene, der hypotetisk ville kunne forværrre for lavt stofskifte i cellerne. I et studie kan disse resultater vises. (LINK)
    • Patientrettede doser af L-T4 anvendes sjældent, mens det ses at variationer i doser anvendes. Nogle patienter får usædvanligt høje doser af L-T4, og her skal lægen kigge nærmere på en række forhold:
      • ringe kompliance (tager patienten medicinen uregelmæssigt?)
      • brug af forskellige mærker af stofskiftemedicin
      • nedsat optagelse (f.eks. cøliaki)
      • interaktioner med anden medicin (f.eks. jern)
      • interaktioner med mad (f.eks. kaffe)
    • Forhold der nedsætter tilfredshed med behandlingen:
      • hyppige dosisændringer
      • mangelfulde kontroller hos lægen
  • Tiltro til TSH alene kan være problemeatisk
    • Anvendelsen af TSH som udgangspunktet for at følge behandlingen, og stille diagnosen er kommet under pres.
    • Man er ikke enige fagligt om referenceintervallet for TSH
    • Det er vist (i rotter behandlet med L-T4) at hjernen, musklerne og leveren udviser tegn på for lavt stofskifte
    • I hypothalamus hos patienter behandlet med L-T4, ser det ud til at deiodinaseaktiviteten ikke påvirkes så kraftigt (der er tilstrækkeligt T3 til rådighed), og det medfører en TSH normalisering.
    • Det er dermed usandsynligt, at TSH afspejler TSH niveauerne i hele kroppen.
    • Der er forskel på befolkningens referenceinterval og den enkelte patients referenceinterval – og det er en anke fra forskerne, at patienter bliver behandlet efter befolkningens referenceinterval hvilket ikke (nødvendigvis) svarer til personens referenceinterval
    • Dette forhold bør undersøges mere i detaljer, så det er muligt at sikre en behandling, der stræber mod at ramme patientens oprindelige set-point
  • De nuværende L-T3 behandlingsstrategi genskaber ikke T3 niveauer der ses hos euthyroide personer
    • L-T3 behandling giver ufysiologiske T3 værdier og afspejler ikke raske personers T3 niveau over et døgn.
    • Forskere arbejder på at fremstille en slow-release L-T3 tablet, og den vil muligvis kunne gøre det lettere at sætte patienter i kombinationsbehandlig, med færre bivirkninger.
    • Som i Behandlingsvejledningen fra ETA 2012 tager forfatterne fat i en diskussion om forholdet mellem L-T4 og L-T3 og ender på det samme resultat. De har dog en væsentlig pointe, nemlig at det ofte vil være vanskeligt med de tabletstyrker, der er af L-T3, at ramme disse forhold nogenlunde præcist.
    • For at sikre gode undersøgelser skal man ikke gentage den fejl, der blev begået i en af de tidligere studier, nemlig at give meget høje L-T3 doser. I dette studie foretrak patienterne monoterapi fordi kombinationsbehandlingen gav mange ubehagelige bivirkninger.
  • Der ses ikke overbevisende effekt af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 sammenlignet med L-T4 monoterapi.
    • Mange studier har ikke kunnet demonstrere at kombinationsbehandling er bedre end monoterapi med L-T4.
    • MEN nogle studier viser en klar patientpræference for kombinationsbehandling.
    • Det vi ser som overbehandling, er måske et tegn på den ufysiologiske effekt L-T3 har, især når dosis gives på en gang?
    • En professionel tilgang til symptomscore og et meget stort studie, der kan håndtere specifikke patientundergrupper, ville formentlig kunne vise, at der er positive effekter af kombinationsbehandling.
Det lægerne skal undersøge
  • Serum TSH kan hovedsageligt være bestemt af cirkulerende T4 – ikke af T3
    • Lægerne har i dag en sikker viden om at stofskiftehormonerne påvirker TSH. Der mangler sikker viden om, hvor meget T4 og T3 påvirker TSH.
    • Forskerne antager, at det især er T4, der påvirker TSH, og når lægen behandler med L-T4 ændres forholdet mellem T4 og T3 på en måde så patienten lettere bliver overbehandlet.
    • Det skal undersøges, hvordan T4 og T3 påvirker TSH.
  • Måske har den korttidsvirkende L-T3 en uforholdsmæssig effekt på TSH?
    • L-T4 har en lang halveringstid og påvirker ikke variationen af T3 mærkbart.
    • Når man giver L-T3, selv fordelt tre gange dagligt, er der markante variationer i T3.
    • Disse variationer kan måske være en årsag til at TSH bliver undertrykt/supprimeret.
  • Betydningen af cirkulerende T3 er usikker.
    • T3 i blodbanen spiller måske en anden rolle end T4.
      1. Hos patienter med alvorligt for lavt stofskifte holdes T3 inden for reference intervallet.
      2. Ved akut sygdom falder T3, mens T4 bibeholdes eller stiger.
      3. Børn under 7 år har T3 værdier højere en voksnes referenceværdier men et normalt TSH.
      4. Der er sammenhæng mellem T3 og et øget BMI. Børn med højere T3 bliver hurtigere pubertetsmodne.
    • Øget fedtmasse øger T3
    • Forskerne påpeger, at på denne baggrund har T3 snarere en betydning ved at signalere om sundhed og næringstilstand til hjernen. (Og ikke en kilde til T3 for kroppen)
  • Værdien af SNPS for at forudsige hvilke patienter, der vil have gavn af kombinationsterapi, er usikker.
    • Ændringer i gener både i forbindelse med deiodinase og med transport tyder på, at der er en vis effekt, men det har været vanskeligt at gentage forsøgene, så de har givet et overbevisende resultat.
    • Et studie har vist, at mutationer i transportgener kan gøre at patienterne foretrækker kombinationsbehandling – men også disse studier har store begrænsninger.
    • Et nyt forskningsområde ser på omdannelsesstoffer (metabolitter), der udskilles til blodbanen – nogle af disse kan være med til at give en ide om stofskiftehormoners effekt ude i vævene. Effekten af fT4 er blevet undersøgt, men man ikke har set studier om effekten af fT3.
    • Dette forskningsområde bør opprioriteres, idet biomarkører for stofskiftet kan være med til at give en objektiv indsigt i behandlingseffekten.
  • Der er begrænsede data om sikkerhedsprofilen ved langtidsbehandling med L-T3.
    • Der er få studier, der ser på langtidseffekter af L-T3 behandling. Det, lægerne er bekymret for, er især hjerte/kar sygdom, osteoporose og angst. Dette er ikke vist i et stort studie – men lægerne vil gerne have disse resultater bekræftet i andre tilsvarende studier.
Referencer:
  1. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full