>>>: Baggrund

Hjernen og stofskiftehormoner

Et spændende litteraturstudie (Ref. 1) har set på studier baseret på positron
emission tomography (PET) og single-photon emission computed tomography (SPECT). Ved hjælp af disse metoder har det været muligt at sige at stofskiftehormoner påvirker glukosemetabolisme og blodgennemstrømning i de områder af hjernen, der bl.a. har med følelser og kognition at gøre.

Studierne peger desuden på, at der er klare forskelle på påvirkningen hos patienter med for lavt stofskifte og med for højt stofskifte.

Det bliver interessant at finde ud af, om det er muligt at identificere områder i hjernen, med nedsat stofskiftefunktion hos de patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt eller for højt stofskifte, og om kombinationsbehandling vil kunne afhjælpe disse symptomer.

Referencer
  1. Pak, K., Kim, M., Kim, K. et al. Cerebral glucose metabolism and Cerebral blood flow in thyroid dysfunction: An Activation Likelihood Estimation Meta-analysis. Sci Rep 10, 1335 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-58255-5

Patienter reagerer forskelligt på behandlingen

Hoermann et al. har gennemgået to tidligere studier, med henblik på at afdække, hvordan patienter behandlet med L-T4 reagerer. (Ref. 1)

Vedvarende symptomer

Udgangspunktet er den store gruppe patienter, der stadig har symptomer på trods af behandling med levothyroxin (L-T4). Ved at afdække de patientspecifikke reaktioner på L-T4 behandling kan flere patienter opnå en bedre livskvalitet. Målet, med denne analyse af tidligere studier, var at finde de forskelligartede reaktioner, uafklarede sammenhænge (confounders) og skjulte mønstre, der viser sig i (blandede) patientgrupper på L-T4 behandling.

Patientgrupper afgrænset biokemisk

Ved at anvende en række avancerede statistiske metoder, bliver forskerne i stand til at vurdere resultaterne mere professionelt, idet patientgrupperne fremstår tydeligere og resultaterne er pålidelige.

Patientgrupper reagerer biokemisk forskelligt

Ligevægten mellem serumkoncentrationerne af TSH, fT4 og fT3 blev gennemgået for hver af sygdomsgrupperne (godartet struma, autoimmun thyroidit og kræft i skjoldbruskkirtlen), hvilket viste et komplekst, interaktivt reaktionsmønster.

Personligt biokemisk mønster

I gruppen, behandlet for kræft i skjoldbruskkirtlen, viste resultaterne, at der var signifikante biokemiske forskelle blandt deltagerne. Dette indikerede, at hver patient havde et distinkt/præcist biokemisk mønster, og at der ikke kunne findes et fælles mønster blandt disse patienter. Mønstrene i patientgruppen kunne klart adskilles fra et tilfældigt mønster, og det viste sig desuden, at vedvarende symptomer kunne sættes i direkte relation til serum fT3 – men der var ingen sammenhæng til hverken fT4 eller TSH!
Blandt 25 patienter, ændrede symptombilledet sig fra “ingen symptomer” til at de fik “hyperthyroide symptomer”, mens fT3 forblev inden for referenceområdet, mens der viste sig markante biokemiske forskelle mellem konsultationerne (i forhold til udgangspunktet?)

Index of individuality

Studiet viste betragtelige intra-individuelle sammenfald, som forekom i de biokemiske og symptomatiske reaktioner på L-T4 behandling, hvilket antyder, at der statistisk set kan demonstreres sygdomsgrupper på flere niveauer. Afdækningen af de individuelle forskelle i det gennemsnitlige behandlingsrespons fremhæver herved kliniske undergrupper – inden for et vilkårligt patientpanel – der adskiller sig fra hinanden. Ved at gennemføre veltilrettelagte, større kliniske forsøg vil man kunne fokusere på de terapeutiske behov hos de enkelte patienter.

Udpluk fra artiklen:

1. L-T4 behandling blev før styret af patientens symptomer, lægen gav medicin til symptomerne forsvandt (Ref. 2). Doserne var dengang højere end de siden blev. I dag styres behandlingen af biokemiske parametre primært TSH.

Dette skift har medført en øget utilfredshed med behandlingsresultaterne blandt patienterne.

2. Det er interessant, at forskerne – i det ene af studierne – taler med patienterne om patienternes symptomer, baseret alene på patienternes input – uden indblanding fra lægen. Desuden er det interessant at symptomerne herefter kategoriseres som tegn på:

  • for lavt stofskifte,
  • for højt stofskifte eller
  • uden relation til stofskiftet.

På den måde kan lægerne afgøre om patienten er over- eller underbehandlet. Dosis blev herefter justeret i forhold til symptomerne!

3. Forskerne beskriver sammenhængene mellem TSH, fT4 og fT3 og demonstrerer, at der ses en TSH-afhængig og en fT4-justeret fT3-respons i hver behandlingskategori.

  • (L-T4 gives i dag som et prodrug*, der omsættes til det biologisk mere aktive T3. Det er vigtigt at huske på, at omsætningen af T4 til T3 kan blive begrænset, når patienten får L-T4. Det resulterer i en manglende TSH-reguleret kontrol af T3, ændring af den faste balance mellem TSH, fT4 og fT3, samtidig med en nedgang i ratio mellem fT3 og fT4. ( Ref. 3))
    * et stof der skal omdannes, inden det har en effekt

Dette betyder, at der er et tæt samspil mellem stofskiftehormonerne i de enkelte behandlingskategorier og der ses markante og individuelle forskydninger i værdierne, som vil kunne give negative reaktioner, når disse værdier fjerner sig fra den enkelte persons oprindelige set-point.
Ved at anvende en anden statistisk model kunne fT3 koncentrationerne bruges til, i forhold til de forskellige behandlingskategorier, at forudsige det kombinerede resultat for fT4 og TSH – brugt som erstatninger for setpoints.

4. Når man ser på forskellene mellem fT3 målingerne, når patienten havde symptomer eller ikke havde symptomer, viser der sig en stor mangfoldighed, når man ser på den enkelte patients start- og slutniveauer (af fT3) og de respektive afstande på de to niveauer. Se figuren her

5. Der var en klar sammenhæng mellem symptomer og koncentrationen af fT3.

6. De enkelte patienter i undersøgelsen danner ikke tilfældige behandlingskategorier og det er muligt sikkert at adskille dem. Det har stor betydning i tolkningen af resultaterne, så æbler og bananer ikke bliver blandet med det resultat, at de blandede behandlingskategoriers resultater skjuler den enkelte behandlingskategoris resultater. Det vil alt andet lige give urigtige informationer til skade for behandlingen af patienten. Her er det muligt, i figuren til venstre, at se forskellene i de tre behandlingskategorier

7. I gruppen af patienter behandlet med suppressive L-T4 doser, kunne man se, at der var en klar sammenhæng mellem fT3 og enten hypo- eller hyperthyroide symptomer. Desuden indtastede forskerne patienternes data, og der var meget stor forskel mellem stofskifteniveauerne, når de var symptomfri og når de havde symptomer – desuden var der meget stor spredning mellem disse punkter – i behandlingsgruppen.

Disse resultater understreger, at det ikke er muligt (meningsfuldt) at benytte et gennemsnitligt tal/reference interval, når den enkelte patient skal behandles. Det er nødvendigt at finde den individuelle persons helt unikke sammensætning af TSH, fT4 og fT3.

Underligt at det er så svært at forstå.

Referencer:
  1. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2019) Functional and Symptomatic Individuality in the Response to Levothyroxine Treatment. Front. Endocrinol. 10:664. doi: 10.3389/fendo.2019.00664
  2. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Hvad kan vi bruge levothyroxin til?

Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK

Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))

Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.

Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)

levothyroxin behandling
Fig. 1. Dette viser, at patienterne fjerner sig fra det oprindelige set-point og kombinationen af fT4, fT3 og TSH rykkes mod overbehandling. (Frit efter ref 1.)

Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.

Vender vi så blikket mod studier af kombinationsbehandling vil vi kunne finde studier, der viser et andet mønster.

I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).

Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.

Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.

Effekt af kombinationsbehandling
Fig. 2. En gruppe havde effekt (2/3) – den anden gruppe (1/3) havde ikke. Mønstrene for de to resultater viser, at der måske kunne opnås et resultat for gruppen uden effekt ved at behandle denne gruppe anderledes. Frit efter ref. 4.

Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)

Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).

Kombinationsbehandling effekt

Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)

Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.

Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.

Referencer:
  1. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  2. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
  4. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Luba Freja Michaelsson, Jens Oscar Faber, Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
  5. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full
  6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2017) Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 8:364. doi: 10.3389/fendo.2017.00364

Kombinationsbehandling – viden og det vi skal undersøge

En grundig oversigtsartikel (Ref. 1) er netop udkommet (oktober 2019) og den følger i fodsporene på ETA 2012 opfølgningsartiklen.

I indledningen ridses en lang række fakta op som baggrund for at skrive artiklen:
– stofskiftesygdom burde være enkel at behandle, men 10-15% af patienterne er utilfredse med behandlingen.
– TSH har fået for stor betydning, især ved vurderingen af de vanskeligt behandlelige patienter
– Den uhensigtsmæssige konfrontation mellem patienter og endokrinologer
– Den manglende dokumentation for, at kombinationsbehandling af for lavt stofskifte virker
– L-T4 behandling er standardbehandlingen, som i øvrigt virker på den største del af patienterne
– Frygten for langtidsbivirkninger ved anvendelse af L-T3. Det er et område der skal afklares.
– Det er nødvendigt for lægerne at gøre en ekstra indsats hos den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer med henblik på at undgå overbehandling.

Forfatterne gennemgår den nuværende viden og det, der er brug for at undersøge nærmere om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Med artiklen ønsker de at sikre, at fremtidige studier på området fokuserer på det, der mangler viden om, og ridser denne viden og mangler op i en række overskrifter:

Det lægerne ved
  • Serum T4, ikke serum T3 er hovedkilden til T3 inde i cellerne:
    • Det understreges, at T4 er hovedkilden til T3, både i serum og ude i cellerne. Denne konklusion har været med til at fastholde brugen af L-T4 som monoterapi og ikke supplere med L-T3. (Antagelsen har været at kroppen selv er i stand til at danne T3 nok via deiodinase – der står for omdannelsen af T4 til T3)
    • Når der er uorden i de transportsystemer, der skal bringe T4 ind i cellerne, eller der er problemer med deiodinase, er patienten i problemer. Men forskerne er ikke sikre på, hvor mange det rammer.
    • Der er teorier fremme om, at L-T4 behandling ikke er i stand til at opretholde tilstrækkelige T3 niveauer i hjernen, og at dette kan være en årsag til, at nogle patienter stadig har symptomer trods TSH i normalområdet.
  • En del patienter er utilfredse med L-T4 monoterapi af for lavt stofskifte
    • Forfatterne slår fast, at der er en gruppe patienter, der ikke er velbehandlede på L-T4. Historisk har det været et faktum, og dengang blev patienter så sat i kombinationsbehandling med L-T3 for at sikre en bedre behandling.
    • Forskerne fremhæver, at hos en gruppe af patienter (10-15%) er L-T4 utilstrækkelig behandling, når den anvendes som monoterapi.
    • De slår ligeledes fast, at patienterne udviser en signifikant svækkelse af deres psykologiske velvære, sammenlignet med kontrolpersoner af samme køn og alder.
    • De gør en del ud af, at psykiske symptomer skal udredes, og man skal finde ud af, om de stammer fra for lavt stofskifte i hjernen. Er det ikke årsagen, skal depressionen behandles.
    • Endelig lægger forskerne op til, at fremtidige undersøgelser skal anvende de bedste metoder til at undersøge patienternes livskvalitet.
  • Antallet af patienter, der får målt deres skjoldbruskkirtelfunktion, bliver stadig flere, uden de er repræsentative for hele befolkningen.
    • Psykologiske problemer er dominerende i den patientgruppe, der får undersøgt deres stofskiftetal, selv om de ikke har for lavt stofskifte hyppigere end baggrundsbefolkningen.
    • Ligeledes finder forfatterne det problematisk, at der er en øget risiko for i denne patientgruppe at finde psykologiske problemer, der ikke nødvendigvis er forårsaget af det lave stofskifte.
    • Ved fremtidige studier er det et forhold, det er nødvendigt at tage hensyn til, så det bliver den korrekte patientgruppe (dem med dokumenteret stofskiftesygdom), man undersøger.
  • Patientens data influerer på medicineringsmønster og behandlingen fremover.
    • Forfattterne fremhæver, at patienter i dag bliver sat i behandling på et stadigt lavere TSH.
    • Dette kan have en indflydelse på fremtidige studier, idet patienter måske ikke har gavn af hverken L-T4 eller kombinationsbehandling med L-T4+L-T3, når de ligger i det subkliniske område (TSH mellem 4 og 10).
    • Derfor vil det i fremtidige undersøgelser være nødvendigt at tage TSH værdierne fra den først iværksatte behandling med i betragtning for den samlede behandlingseffekt (af kombinationsbehandling).
    • Medicinpriser kan være årsag til socialt skævt fordelte undersøgelsesgrupper, i England forhindrer f.eks. L-T3 priser mange i at få denne medicin.
    • Disse forbehold er nødvendige for at sikre, at de patienter, der udvælges til undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, ikke allerede er overbehandlede.
  • Patienter behandlet med L-T4 har ikke normal stofskiftefunktion.
    • Hos patienter behandlet med L-T4, forandrer stofskifteværdierne sig fra det oprindelige udgangspunkt. T4 stiger, og T3 ligger i referenceområdet, hvilket medfører en stigende ratio mellem T4/T3.
    • Man skal være opmærksom på, at hos patienter med subklinisk for lavt stofskifte, findes en højere deiodinaseaktivitet og dermed et højere T3 niveau. Behandles denne gruppe med L-T4 falder T3 og ratio mellem T4/T3 falder.
    • Desuden forskubber forholdet mellem TSH og fT3 sig på monoterapi med L-T4. (Tallene fjerner sig fra det oprindelige udgangspunkt).
    • Hos dyr og patienter – uden fungerende skjoldbruskkirtel – ses et øget behov for tilførsel af L-T4, når de tidligere niveauer af fT3 skal opnås. Igen skabes der en ubalance i stofskiftetallene, der hypotetisk ville kunne forværrre for lavt stofskifte i cellerne. I et studie kan disse resultater vises. (LINK)
    • Patientrettede doser af L-T4 anvendes sjældent, mens det ses at variationer i doser anvendes. Nogle patienter får usædvanligt høje doser af L-T4, og her skal lægen kigge nærmere på en række forhold:
      • ringe kompliance (tager patienten medicinen uregelmæssigt?)
      • brug af forskellige mærker af stofskiftemedicin
      • nedsat optagelse (f.eks. cøliaki)
      • interaktioner med anden medicin (f.eks. jern)
      • interaktioner med mad (f.eks. kaffe)
    • Forhold der nedsætter tilfredshed med behandlingen:
      • hyppige dosisændringer
      • mangelfulde kontroller hos lægen
  • Tiltro til TSH alene kan være problemeatisk
    • Anvendelsen af TSH som udgangspunktet for at følge behandlingen, og stille diagnosen er kommet under pres.
    • Man er ikke enige fagligt om referenceintervallet for TSH
    • Det er vist (i rotter behandlet med L-T4) at hjernen, musklerne og leveren udviser tegn på for lavt stofskifte
    • I hypothalamus hos patienter behandlet med L-T4, ser det ud til at deiodinaseaktiviteten ikke påvirkes så kraftigt (der er tilstrækkeligt T3 til rådighed), og det medfører en TSH normalisering.
    • Det er dermed usandsynligt, at TSH afspejler TSH niveauerne i hele kroppen.
    • Der er forskel på befolkningens referenceinterval og den enkelte patients referenceinterval – og det er en anke fra forskerne, at patienter bliver behandlet efter befolkningens referenceinterval hvilket ikke (nødvendigvis) svarer til personens referenceinterval
    • Dette forhold bør undersøges mere i detaljer, så det er muligt at sikre en behandling, der stræber mod at ramme patientens oprindelige set-point
  • De nuværende L-T3 behandlingsstrategi genskaber ikke T3 niveauer der ses hos euthyroide personer
    • L-T3 behandling giver ufysiologiske T3 værdier og afspejler ikke raske personers T3 niveau over et døgn.
    • Forskere arbejder på at fremstille en slow-release L-T3 tablet, og den vil muligvis kunne gøre det lettere at sætte patienter i kombinationsbehandlig, med færre bivirkninger.
    • Som i Behandlingsvejledningen fra ETA 2012 tager forfatterne fat i en diskussion om forholdet mellem L-T4 og L-T3 og ender på det samme resultat. De har dog en væsentlig pointe, nemlig at det ofte vil være vanskeligt med de tabletstyrker, der er af L-T3, at ramme disse forhold nogenlunde præcist.
    • For at sikre gode undersøgelser skal man ikke gentage den fejl, der blev begået i en af de tidligere studier, nemlig at give meget høje L-T3 doser. I dette studie foretrak patienterne monoterapi fordi kombinationsbehandlingen gav mange ubehagelige bivirkninger.
  • Der ses ikke overbevisende effekt af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 sammenlignet med L-T4 monoterapi.
    • Mange studier har ikke kunnet demonstrere at kombinationsbehandling er bedre end monoterapi med L-T4.
    • MEN nogle studier viser en klar patientpræference for kombinationsbehandling.
    • Det vi ser som overbehandling, er måske et tegn på den ufysiologiske effekt L-T3 har, især når dosis gives på en gang?
    • En professionel tilgang til symptomscore og et meget stort studie, der kan håndtere specifikke patientundergrupper, ville formentlig kunne vise, at der er positive effekter af kombinationsbehandling.
Det lægerne skal undersøge
  • Serum TSH kan hovedsageligt være bestemt af cirkulerende T4 – ikke af T3
    • Lægerne har i dag en sikker viden om at stofskiftehormonerne påvirker TSH. Der mangler sikker viden om, hvor meget T4 og T3 påvirker TSH.
    • Forskerne antager, at det især er T4, der påvirker TSH, og når lægen behandler med L-T4 ændres forholdet mellem T4 og T3 på en måde så patienten lettere bliver overbehandlet.
    • Det skal undersøges, hvordan T4 og T3 påvirker TSH.
  • Måske har den korttidsvirkende L-T3 en uforholdsmæssig effekt på TSH?
    • L-T4 har en lang halveringstid og påvirker ikke variationen af T3 mærkbart.
    • Når man giver L-T3, selv fordelt tre gange dagligt, er der markante variationer i T3.
    • Disse variationer kan måske være en årsag til at TSH bliver undertrykt/supprimeret.
  • Betydningen af cirkulerende T3 er usikker.
    • T3 i blodbanen spiller måske en anden rolle end T4.
      1. Hos patienter med alvorligt for lavt stofskifte holdes T3 inden for reference intervallet.
      2. Ved akut sygdom falder T3, mens T4 bibeholdes eller stiger.
      3. Børn under 7 år har T3 værdier højere en voksnes referenceværdier men et normalt TSH.
      4. Der er sammenhæng mellem T3 og et øget BMI. Børn med højere T3 bliver hurtigere pubertetsmodne.
    • Øget fedtmasse øger T3
    • Forskerne påpeger, at på denne baggrund har T3 snarere en betydning ved at signalere om sundhed og næringstilstand til hjernen. (Og ikke en kilde til T3 for kroppen)
  • Værdien af SNPS for at forudsige hvilke patienter, der vil have gavn af kombinationsterapi, er usikker.
    • Ændringer i gener både i forbindelse med deiodinase og med transport tyder på, at der er en vis effekt, men det har været vanskeligt at gentage forsøgene, så de har givet et overbevisende resultat.
    • Et studie har vist, at mutationer i transportgener kan gøre at patienterne foretrækker kombinationsbehandling – men også disse studier har store begrænsninger.
    • Et nyt forskningsområde ser på omdannelsesstoffer (metabolitter), der udskilles til blodbanen – nogle af disse kan være med til at give en ide om stofskiftehormoners effekt ude i vævene. Effekten af fT4 er blevet undersøgt, men man ikke har set studier om effekten af fT3.
    • Dette forskningsområde bør opprioriteres, idet biomarkører for stofskiftet kan være med til at give en objektiv indsigt i behandlingseffekten.
  • Der er begrænsede data om sikkerhedsprofilen ved langtidsbehandling med L-T3.
    • Der er få studier, der ser på langtidseffekter af L-T3 behandling. Det, lægerne er bekymret for, er især hjerte/kar sygdom, osteoporose og angst. Dette er ikke vist i et stort studie – men lægerne vil gerne have disse resultater bekræftet i andre tilsvarende studier.
Referencer:
  1. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full

Kombinationsbehandling – opdatering

I 2012 udgav ETA (den europæiske stofskifteorganisation) en vejledning i brugen af kombinationsbehandling. Her 7 år efter ser en af forfatterne på, hvad der er blevet opnået siden. (Ref. 1)

Artiklen er delt op i en række afsnit, formuleret som de samme spørgsmål fra den oprindelige vejledning fra 2012, der ser på forskellige vigtige områder af kombinationsbehandling – de væsentligste citater fremhæves under hvert afsnit:

  • Er der et uopfyldt behov hos patienter behandlet med levothyroxin (L-T4)?
    • Siden 2012 (og til 2019) er der ikke offentliggjort studier, der ser på dette problem. Der er foretaget en online undersøgelse over patientpræfererencer, hvor L-T4 rangerer dårligst, Thyroid rangere bedst. Modsat finder forfatteren det bekymrende, at læger i dag er begyndt at behandle i det subkliniske område for for lavt stofskifte – uden dokumentation for positiv effekt.

      Min kommentar: Dette er en vigtig pointe idet behandling i det subkliniske område ( TSH værdier mellem 4 og 10 mU/L) kan medvirke til at give flere problemer end gode løsninger.
  • Er der en biologisk forklaring på de vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos L-T4 behandlede patienter?
    1. Ikke specifikke årsager der kan sættes i forbindelse med sygdommens kroniske natur.
      • Der er blandt patienterne en ringe forståelse af sygdommens karakter ligesom praktiserende læger og sygeplejersker har en mangelfuld faglig indsigt i behandling med L-T4. Det påpeges, at det er meget vigtigt, at der opnås en langt bedre kommunikation mellem læger og patienter. Uddannelse af patienter er et påtrængende behov.
    2. Autoimmune følgesygdomme.
      • Andre autoimmunesygdomme ses sideløbende med Hashimotos i 14% af patienterne og med Graves i 10% af patienterne. Det vides pt. ikke, hvor hyppigt denne sammenhæng til vedvarende symptomer overses.
    3. Stofskiftesygdommens autoimmunitet i sig selv.
      • Denne problemstilling er blevet belyst i et nyt studie af patienter med Hashimotos, hvor det viser sig, at ved at operere skjoldbruskkirtlen væk, øgede lægerne patienternes livskvalitet og nedsatte træthedssymptomerne. Det gjorde L-T4 behandlingen ikke. Antistofferne blev reduceret markant i gruppen, der blev opereret.
    4. Utilstrækkelig dosis af L-T4.
      • Det er vanskeligt hos nogle patienter at opnå tilstrækkelige fT3 værdier uden at undertrykke TSH med L-T4 monoterapi. Men der er ikke entydige sammenhænge mellem ændringer i L-T4 dosis og patienternes velbefindende ligesom det fremhæves, at der ikke findes overbevisende studier, der viser en klar sammenhæng til vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3. Når L-T4 dosis stiger falder T3 i serum, men ikke i hypothalamus/hypofysen – og den dosis af L-T4, der kræves for at normalisere serum TSH, er mindre end den dosis, der normaliserer serum T3.

        (Min kommentar – det kunne være interessant at se, hvad der sker, hvis lægen giver fleksible doser af L-T4 og L-T3 med henblik på at at finde patientens oprindelige set-point)
    5. L-T4 behandling er en utilstrækkelig behandling.
      • Langt hovedparten af de patienter er behandles med L-T4 er tilfredse med behandlingen.

        Men der er klare beviser på at L-T4 ikke kan skabe normale stofskifteværdier i alle væv. Mellem 5 og 15% af patienter i behandling med L-T4 har stadig vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

        Blandt patienter med for lavt stofskifte ses genændringer hos 11,3%, der gør at de ikke kan omdanne T4 til T3.
  • Er der bevis for at kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 fungerer bedre for patienten end monoterapi med L-T4.
    • Alle behandlingsvejledninger anbefaler at L-T4 behandling er førstevalgsbehandlingen af for lavt stofskifte.
      Det siger sig selv, når ca. 80% af patienter føler sig velbehandlede på L-T4.


      Der er gennem årene gennemført mange undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, men de har i vid udstrækning været kendetegnet ved betydelige fejl og mangler, men de føjer ikke ny viden til den eksisterende pulje.


      Min kommentar:Det, der er nødvendigt, er at sikre en mere stringent tilgang til undersøgelserne og en langt mere dynamisk administration af L-T4 og L-T3 medicinen, så det kan være muligt at finde frem til patientens oprindelige set-point.
  • Kunne det være at studier af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 ikke har været anvendt i den rette patientgruppe?
    • Der bør måske fokuseres mere på den gruppe af patienter, der har genændringer, der påvirker omsætningen af T4 til T3 – et lovende studie viste, at havde patienten ingen af genændringerne, foretrak patienterne kombinationsbehandling i 42% af tilfældene. Var en af genændringerne til stede, var der 63%, der foretrak kombinationsbehandling og var begge genændringer til stede foretrak 100% kombinationsbehandling.
  • Hvilke patienter bør sættes i kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
    • Her nævnes tre faktorer:
      1. At kombinaionsbehandling bruges eksperimentelt og ses ingen effekt i løbet af 3 måneder vendes tilbage til den oprindelige L-T4 behandling.
      2. Fremhævelse af det skred, der er igang i forhold til udskrivning af kombinationsbehandling. At læger lader sig påvirke af patienten i forhold til udskrivning af L-T3.
      3. At der er tegn på at anbefalingerne i ETA’s 2012 vejledning til behandling af for lavt stofskifte ikke følges. Desuden fremhæver forfatteren, at det bør være specialister, der foretager dosisændringer.

      Min kommentar: Det ser ud til på baggrund af informationer i dette afsnit, at det halter med samarbejdet mellem læge og patient.

  • Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
    • Forfatteren gennemgår en række forskellige studier, der forholder sig til forholdet mellem L-T4 og L-T3, og der er flere forskellige bud på forholdet mellem dem.
      De starter ved et forhold på 13:1, når lægen skal substituere L-T4 kan det ske i forholdet 3:1 (30 μg T4 kan udskiftes med 10 μg T3 uden at påvirke TSH). Dernæst foreslås et forhold på 20:1, endelig henvises til en undersøgelse hvor 17:1 var valgt og 65% af patienterne responderede. (Så det siges altså at lægen kan vælge i området 13:1 til 20:1)


      Min kommentar: Det er på tide at flytte behandlingsmålene fra fastlåste forhold opnået som et gennemsnit for en større eller mindre gruppe patienter. I stedet bør lægen eksperimentere med en dynamisk kombination i et forsøg på, at nå frem til patientens set-point.
  • Hvilke præparater kan anvendes til kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 og hvordan kan anvendelsen følges?
    • Forfatteren slår fast, at det er bedst at anvende L-T4 og L-T3 seperat. Dette fordi det er bedst at dele L- T3 dosen i 2-3 dele over døgnet for at undgå uhensigtsmæssigt høje plasmakoncentrationer efter indtagelsen af medicinen. Det nævnes, at der nu er en 5μg tablet i handelen, hvilket gør det enklere at ramme en hensigtsmæssig dosis. Thyroid anbefales ikke i behandlingsvejledninger ved behandling af for lavt stofskifte, men foretrækkes af patienter. Dette faktum bør der ses nærmere på i fremtiden.
  • Fremtidige forskningsområder i forbindelse med kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3.
    • Forfatteren foreslår flere studier med fokus på, hvad der er årsagen til at antallet af patienter, der er utilfredse med stofskiftebehandlingen, stiger, og hvad lægerne kan gøre. Desuden beklager forfatteren at der ikke er blevet iværksat/offentliggjort nogle af de forslag til undersøgelser ETA behandlingsvejledningen fra 2012 lagde op til.
Referencer:
  1. Wiersinga, W.M. T4 + T3 combination therapy: any progress? Endocrine (2019) 66: 70. https://doi.org/10.1007/s12020-019-02052-2
  2. S.J. Peterson, A.R. Cappola, M.R. Castro, C.M. Dayan, A.P. Farwell, J.V. Hennessey et al. An online survey of hypothyroid patients demonstrates prominent dissatisfaction. Thyroid 28, 707–721 (2018)