>>>: Grundigere udredning

Det seneste om Hashimotos (2020)

En kort oversigtsartikel om den seneste udvikling af viden om Hashimotos er blevet udgivet. (Ref. 1.)

Artiklen gennemgår:

Genetisk disposition (risikofaktorer/sårbarhed)
Miljøfaktorer
Sygdomsfremkaldende årsager
Autoantistoffer – skjoldbruskkirtlen
Sammenhænge med for lavt stofskifte

Genetisk disposition (risikofaktorer/sårbarhed)

Der er en lavere risiko for genetisk at udvikle autoimmunsygdom, der fører til Hashimotos, når man sammenligner med f.eks diabetes. Men ligger Hashimotos i familiens gener, er der en tendens til en øget risiko for udvikling af sygdommen. Der er en del forskning i gang med henblik på at komme tættere på en genetisk afklaring, men det kræver voldsomt store studier, som gør det (økonomisk – antal forsøgspersoner) vanskeligt at organisere. Der arbejdes intensivt på at finde gener, der har ændret sig, og som derigennem er årsag til autoimmunitet. Men det kræver et stort arbejde i fremtiden for at gennemføre studier, der klart kan give de rette svar.

Miljøfaktorer

Miljømæssige faktorer omfatter især selen, mikrobiomet og medicin. Der er stor diskussion om selen har berettigelse i behandlingen af Hashimotos, og særligt når Hashimotos har følgeskab af antistoffer (TPO). Generelt er indstillingen blandt lægerne, at der mangler solid dokumentation for en sikker effekt af selen. Et dansk studie afventes med spænding (GRASS/CATALYST). Hvornår på året, man er født, har måske også en vis betydning for risikoen for at udvikle Hashimotos eller anden autoimmun sygdom. Det er uvist, hvad der kan være årsagen, men der spekuleres i infektion, D-vitamin eller en eller anden ukendt faktor for dette mønster. Tarmfloraen, som vi er ved at få et grundigt indblik i, har en betydning for udviklingen af autoimmun sygdom. Der er studier, der viser en sammenhæng mellem ændret tarmflora og udvikling af Hashimotos. Desuden er det vigtigt at se på sammenhængen mellem indtagelse af antibiotika og den følgende ændring af tarmfloraen. Dyrestudier viser at denne ændring kan medføre udvikling af autoimmun sygdom. Det viser sig, at immunmodulerende medicin kan have negativ effekt og medføre en øget risiko for udvikling af autoimmun sygdom. Det fremhæves, at denne negative effekt muligvis ville kunne være med til generelt at sige noget om hvorfor/hvordan thyroiditis udvikles.

Sygdomsfremkaldende årsager

Hvad kan være med til at udvikle sygdommen, og hvordan udvikler den sig – det er stadig et debatteret emne – har patienten struma – og så udvikler det sig med tiden til, at skjoldbruskkirtlen sygner hen og patienten har hashimotos thyroiditis? Der er flere forskellige områder, der forskes i: Immunglobulin IgG har påkaldt sig opmærksomhed, fordi det findes mere udbredt i USA i forhold til Europa, og der spekuleres i, om det har sammenhæng til jod eller metodeforskelle. Men det antydes, at når skjoldbruskkirtlen sygner hen, kan det være forårsaget af den fremadskridende sygdom. Regulerende T celler (TREG) er vigtige, fordi de er med til at forebygge autoimmun sygdom. Desværre gør en meget kompliceret sammenhæng mellem Hashimotos og TREG det vanskeligt på nuværende tidspunkt, at sige noget klart om årsagssammenhænge. Når skjoldbruskkirtelvæv ødelægges, kan der frigives celler, der er med til at sætte det autoimmune respons i gang – IL-17 (interleukin 17) er en af disse celletyper, en anden kandidat, der er ved at blive undersøgt, er IL-22. Endelig kan IL-18 også findes hos patienter med Hashimotos og man er af den mening, at disse celler kan forårsage autoimmun sygdom. Der er endelig en anden akse, der tiltrækker sig opmærksomhed PD1/PD ligand-1, idet undertrykkelse af denne akse sættes i forbindelse med udvikling af både Hashimotos og Graves. Så der er udvikling også via det autoimmune perspektiv – kan vi ved at stimulere disse forskellige gener være med til at forhindre udviklingen af stofskiftesygdomme?

Autoantistoffer – skjoldbruskkirtlen

Skjoldbruskkirtel autoantistoffer – undersøgelser peger på at disse ikke en forudsætning for at udvikle Hashimotos. Desuden viser undersøgelser at thyroglobulin(TG) antistoffer forekommer hyppigere end TPO og derfor anvendes TG antistoffer ved diagnosen. TG og TPO autoantistoffer kan desuden sige noget om patientens livskvalitet, hvilket stofskiftehormonerne ikke kan. Et overbevisende studie fandt at efter at skjoldbruskkirtlen var opereret bort faldt TPO og livskvaliteten steg. I kontrolgruppen der blev behandlet med medicin, var der ikke samme fremgang i livskvalitet. Endelig gennemføres der forsøg, hvor betydningen af TSH receptor antistoffer undersøges – der er endnu ikke entydige resultater, men der er en del flere patienter med disse antistoffer, i den gruppe der har øjensymptomer.

Sammenhænge med for lavt stofskifte

Autoimmune følgesygdomme ses i vid udtrækning sammen med Hashimotos thyroiditis. Det gælder for 20 ud af 43 andre autoimmune sygdomme og seks af disse er unikke for HT da de ikke ses blandt Graves patienter. Det er værd at nævne, at der er en vis miljømæssig påvirkning, da pårørendes HT sygdom i visse tilfælde ses hos partneren. I forhold til det vigtigste område – arveligheden – ses der forskellige mønstre hos voksne og blandt børn og unge. Hos voksne er det især led og muskelsygdomme der er fremherskende mens det hos børn/unge især er type 1 diabetes og cøliaki. Hudlidelser udviser ikke et aldersrelateret mønster og vitiligo er den fremherskende lidelse Man undersøger stadig genetiske markører der kan fastslå en sammenhæng mellem type 1 diabetes og Hashimotos og der dukker stadig flere resultater op. Vedvarende symptomer på for lavt stofskifte er et uafklaret spørgsmål, men det tyder på at en del af de reumatologiske symptomer vil kunne forklares ved at begge autoimmune sygdomme findes i den samme patient Dette understreger hvorfor der skal en bred tværfaglig indsats til for at udrede vedvarende symptomer hos patienter i behandling for for lavt stofskifte. Høfeber og Hashimotos følger også hyppigt hinanden. Dette understreger at der er en sammenhæng mellem Th1 og Th2 hos mennesker, som er forskellig fra det, der ses i dyreforsøg.

  1. Weetman, A.P. An update on the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis. J Endocrinol Invest (2020). https://doi.org/10.1007/s40618-020-01477-1

Bedre helbred når ratio fT3/fT4 nedsættes

Det er et spændende studie (Ref. 1), som har fokus på de frie hormonværdier, fordi TSH ikke kan anvendes i den sammenhæng. Når ratioen nedsættes nedsættes insulin-resistens og dermed forbedres patientens helbred.

Ingen af patienterne blev behandlet med insulin eller medicin, der kunne påvirke stofskiftetallene. Så opgørelsen afspejler ubehandlede personers værdier. Resultatet af undersøgelsen er entydig med stigende fT3/fT4 ratio set en øget insulinresistens og dermed risiko for et forringet helbred.

Undersøgelsens konklusion er tydelig: FT3/FT4 ratio bør have en mere fremtrædende plads, når diagnosen skal stilles og ved behandling af stofskiftesygdom. Patienten vil have fordel af farmakologisk reduktion af fT3/fT4 ratio, hvilket potentielt kan nedsætte insulinresistens og dermed nedsætte risikoen for udvikling af hjerte/karsygdomme.

Så opfordringen er hermed givet videre – undersøg nu fT3/fT4 ratio og reducer den, når den er høj. Men glem ikke at finde patientens oprindelige set-point.

  1. Free triiodothyronine/free thyroxine (FT3/FT4) ratio is strongly associated with insulin resistance in euthyroid and hypothyroid adults: a cross-sectional study. Ladislav Štěpánek, Dagmar Horáková, Lubomír Štěpánek, Vladimír Janout, Jana Janoutová, Kateřina Bouchalová, Karel Martiník. Endokrynologia Polska DOI: 10.5603/EP.a2020.0066. 2020-09-25

Endnu en gruppe af internationale forskere slår til lyd for at finde frem til en behandling af de 10 – 20 % patienter der stadig har symptomer på for lavt stofskifte.

Det er svært at overse at der er en gruppe patienter i L-T4 behandling der stadig har problemer. Det viser sig nu at stadig flere betydende grupper af ledende endokrinologer internationalt ønsker at finde frem til årsagerne til at en så stor gruppe er utilfredsstillende behandlet.

Denne artikel der netop er offentliggjort (ref.1) gennemgår de vanskeligheder som undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling har. Det er vigtigt at få styr på alle de forskellige problemstillinger og sikre at der indgår patienter nok så der kan siges noget meningfuldt af fremtidige studier.

Celi et al fremhæver flere forskellige områder der skal være styr på for at kunne gennemføre studier der er så solide at fagfolk kan tage dem alvorligt.

Årsager til for lavt stofskifte gennemgås og det fremhæves at der er mange muligheder for design af studier, men at det også kan være vanskeligt at samle nok patienter med samme type sygdom – da det ikke er betimeligt at samle patienter med forskellige diagnoser.

At basere målene for studierne på symptomer også er vanskeligt fordi der for de flest symptomers vedkommende er et meget stort overlap til andre tilstande og sygdomme – derfor kan det være vanskeligt for forskerne at slå fast at det er symptomer på for lavt stofskifte.

Genfejl skal også tages i betragtning, men igen kan der være vanskeligheder ved at samle patientgrupper der er store nok til at kunne give konklusioner der er sikre nok.

Serum T3 niveauer kunne være med til at give et indtryk af behandlingseffekten, men det er et hormon der er påvirkeligt i lang tid efter f.eks. vægttab. Derfor kan det være et for bevægeligt mål, til at det kan anvendes meningsfuldt.

Resultaterne af fremtidige studier skal være målbare og kunne gentages af andre for at have styrke nok. Disse “endpoints” er det igen vanskeligt at gøre målbare. Men der skal findes resultater som kan være med til at give signifikante forskelle mellem de grupper man ønsker at undersøge. En af mulighederne kunne være at anvende livskvalitetsskemaer som sikkert kan beskrive den enkelte patients livskvalitet. Det er igen vanskeligt idet symptomer kan variere meget mellem de enkelte deltager i undersøgelserne. Der mangler desuden stadig laboratorieværdier der kan være med til at sige noget specifikt om den enkelte patients tilstand. Der mangler stadig sikre måleværdier der er kan sige noget om patients tilstand.

Et område der er store vanskeligheder med er dosering af L-T3 som stadig udgør en sundhedsrisiko når den gives forkert og patienten bliver overbehandlet. Det er en af de problemstillinger som er vedholdende og som en del patienter der bliver behandlet med kombinationsbehandling kan afvise, da de ikke oplever hjerte/kar problemer eller knoglepåvirkninger. Heldigvis er der bestræbelser på at udvikle L-T3 medicin der giver fysiologiske værdier – et resultat der opnås ved at forlænge L-T3s halveringstid.

Det ideele studie er det vanskeligt at definere men der kan vælges forskellige retninger enten patientcentreret eller datacentreret. Der er i artiklen en god illustration af hvilke slutmål de forskellige studietyper skal have.

Mon ikke det er på tide at inddrage patienten og patienten symptomer, så de meget ensidige datacentrede behandlingsmål kan ændres og inddrage patientens symptomer.

Uanset hvad der bliver udgangen så kan vi slå fast at der er alt for mange patienter der ikke er tilfredsstillende behandlet i dag og at fremtrædende endokrinologer i dag anbefaler at der gøres hæderlige forsøg på at få løst dette problem – i stedet for at feje det ind under gulvtæppet.

  1. Madan R and Celi FS (2020) Combination Therapy for Hypothyroidism: Rationale, Therapeutic Goals, and Design. Front. Endocrinol. 11:371. doi: 10.3389/fendo.2020.00371

Lider du af RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin)?

Det er efterhånden velkendt at T4 omdannes af deiodinase til det aktive hormon T3. Museforsøg har demonstreret at mus mangler evnen til at udnytte levothyroxin. Dette fænomen er ikke beskrevet hidtil hos mennesker. Derfor sattte denne forskregruppe sig for at undersøge hvordan det forholder sig hos mennesker. Ref. 1 Målet med undersøgelsen var at identificere patienter, der ikke udnytter på levothyroxin. Desuden ønskede forskerne at finde laboratorieværdier der kunne vise at patienten har dette problem.

Forskerne udvalgte patienter med for lavt stofskifte, der havde forhøjede TSH værdier på trods af levothyroxindoser der var ved at give enten kliniske eller biokemiske tegn på for højt stofskifte. De målte følgendende værdier:

  • Ved starten af studiet blev ratio for
  • TSH/fT4 målt,
  • Ved opfølgningen blev følgende ratioer målt:
  • T3/T4,
  • rT3/T4
  • T3/rT3 og sammenlignet med ratioer fra patienter, der havde stofskiftehormonreceptor (THRB) mutationer.
18 patienterNiveauReferenceområde
TSH15,5 +/- 4,7 mU/l0,4 – 4,5 mU/l
fT420,8 +/- 2,4 pmol/L9 – 20,6 pmol/L
TSH/fT4 ratio0,74 +/-0,250,03 – 0,13
  • Selv om forskerne øgede levothyroxindosis forblev TSH forhøjet. Da forskerne nedsatte dosis, for at undgå symptomer på for højt stofskifte, steg TSH igen.
Euthyroid/øget TSH stadie
RatioNiveauReferenceområde
T3/T49,2 +/- 2,411,3 – 15,3
T3/rT32,5 +/- 1,47,5 – 8,5 
rT3/T40,6 +/- 0,20,43 – 0,49
  • Tallene indikerer at der er en nedsat omsætning af T4 til det aktive T3
  • Disse tal havde hverken forbindelset til serum – T4 eller RTH patienter.Ligesom de genetiske tests var normale!

Derfor konkluderer forskerne at hos mennesker karakteriseres RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin) af påført for højt stofskifte (thyrotoksikose) OG en FORHØJET TSH/fT4 ratio. I gruppen Euthyroid/øget TSH stadie, afsløres dette af den nedsatte T3/T4 og T3/rT3 og den øgede rT3/T4.

Med dette redskab vil lægerne være i stand til på et bedre grundlag at overveje at give kombinationsbehandling (levothyroxin og liothyronin, eller thyroid) målrettet disse patienter.

Reference:
  1. Mrs. Nerea Lacámara, Dr. Beatriz Lecumberri, Dr. Beatriz Barquiel, Dr. Arancha Escribano Muñoz, Ms. Isabel González-Casado, Dr. Cristina Alvarez-Escolá, Mr. Fernando Aleixandre, Mr. Francisco Morales, Mrs. Rocío Alfayate, Mrs. MariaCarmen Bernal, Mrs. Raquel Miralles, Ms. Ilgin Yildirim, Dr. Ahmet Gökhan Özgen, Dr. Juan Bernal, Prof. Pere Berbel, and Dr. Jose Carlos Moreno.Thyroid.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2019.0825

Hjernen og stofskiftehormoner

Et spændende litteraturstudie (Ref. 1) har set på studier baseret på positron
emission tomography (PET) og single-photon emission computed tomography (SPECT). Ved hjælp af disse metoder har det været muligt at sige at stofskiftehormoner påvirker glukosemetabolisme og blodgennemstrømning i de områder af hjernen, der bl.a. har med følelser og kognition at gøre.

Studierne peger desuden på, at der er klare forskelle på påvirkningen hos patienter med for lavt stofskifte og med for højt stofskifte.

Det bliver interessant at finde ud af, om det er muligt at identificere områder i hjernen, med nedsat stofskiftefunktion hos de patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt eller for højt stofskifte, og om kombinationsbehandling vil kunne afhjælpe disse symptomer.

Referencer
  1. Pak, K., Kim, M., Kim, K. et al. Cerebral glucose metabolism and Cerebral blood flow in thyroid dysfunction: An Activation Likelihood Estimation Meta-analysis. Sci Rep 10, 1335 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-58255-5

Diagnosen

Det er vigtigt at lægen stiller den rigtige diagnose, ellers kan det være vanskeligt/umuligt at finde den rigtige behandling. En artikel i Ugeskrift for Læger gennemgår nogle af de dilemmaer, denne proces medfører.

Dette kommer til at fremstå som en »sandhed« og tilstanden som en »sygdom«, der er løsrevet fra det konkrete menneske med sin eksistentielle narrativ og kultur. (Ref. 1)

Hvilket medfører at lægen kommer til at lytte stadig mindre til patienten og fokuserer på ydre omstændigheder – en simplificering

Diagnoser er altid kategoriseringer og forenklinger, og de er ofte gjort konkrete og operationelle. Prisen for denne klassifikation er tab af helhed og kompleksitet. (Ref. 1)

De (diagnoser) refererer til en kompleks samling af tanker og ideer om en tilstand med store gråzoneområder, som vi har sat arbitrære grænser for (fx grænseværdier for blodprøveværdier). (Ref. 1)

Dette er en del af hverdagen for patienter med for lavt stofskifte, hvor vedvarende symptomer på for lavt stofskifte negligeres/overses, og hvor det er laboratorieværdierne, der på trods af deres middelmådighed, anvendes som sandheden (Ref 2.) Dette dilemma fokuserer forfatterne til artiklen i UfL også på.

lægen befaler (stiller en diagnose), og patienten adlyder (følger behandlingen). I Parsons’ optik har denne arbejdsdeling en række positive konsekvenser. Lægen forstærker sin medicinske autoritet, og patienten får en legitim grund til at indordne sig den rolle, der hører med til at være syg, fx at tage fri fra arbejde. Men Parsons’ analyse var muligvis for unuanceret. (Ref. 1)

Lægens og patientens forståelser af situationen kan således stå i modsætning til hinanden, hvorved interaktionen (og dermed intentionen om at komme frem til et fælles resultat) risikerer at slå knuder. At stille en diagnose er således sjældent ukompliceret. (Ref. 1)

Dette er en meget klog pointe og den rummer et gensidigt krav om, at både patient og læge bidrager positivt med viden og indsigt, med det formål at behandlingen bliver bedst mulig. Anvendelsen af behandlingsvejledninger, der er meget restriktive, vil bidrage til uddybning af kløften. (Vil ofte medføre at patientens symptomer og velbefindende skubbes til side)

På den måde fører diagnosen til dannelsen af en »klub«, der skaber et fællesskab, som både er helbredsmæssigt, socialt og kommercielt. (Ref. 1)

Når vi etablerer den udbredte “vi og dem – distancering”, skal vi en tur op i helikopteren, så det er muligt at finde frem til hvilke blokeringer, vi gensidigt har fået skabt i det nødvendige samarbejde.

Omkostningen ved at fjerne den personorienterede (praktiserende) læge er, at blikket for kompleksiteten og helheden risikerer at forsvinde. Det bliver diagnosen og ikke mennesket, som står i centrum. (Ref. 1)

at diagnoser også forhandles mellem læge og patient.

Lægernes diagnoser tages ikke uden videre for gode varer, men bliver betragtet som en mulighed på en hylde med flere varer. (Ref. 1)

Hvilket igen understreger kravet om et tillidsfuldt samarbejde mellem læge og patient.

Eftersom grundlaget for at kunne forstå en diagnoses indhold og konsekvenser kræver lang lægelig skoling, er der oplagte risici, når ikkelæger på grundlag af diagnoser skal tage stilling til fx indplacering af børn i et skoletilbud, tildeling af erstatning eller størrelsen af en social ydelse. (Ref. 1)

Som patient er det vigtigt at kunne forholde sig til sin diagnosticerede sygdom, og jo mere præcis en diagnose lægen har stillet, desto bedre kan patienten samarbejde om at forklare tegn og symptomer fra sygdommen. Det er derfor vigtigt, at du som patient har fået din diagnose og at den er så præcis som muligt.

Normalt vil lægen anvende en af kategorierne fra ICD 10 eller 11 – du kan se et eksempel fra ICD 11 her. ICD er et sygdomsklassificeringsredskab udviklet af WHO og anvendt internationalt.

Det er derfor meget vigtigt, at lægen har stillet den mest sandsynlige diagnose – og igangsætter en behandling, der lindrer symptomerne fra denne sygdom. Og er søgende, empatisk og spørgende i det videre behandlingsforløb. Patienten har også et stort ansvar for selv at forsøge at leve efter de krav diagnosen stiller.

Undersøgelser har desuden vist, at er diagnosen uspecifik og behandlingen dermed er sat i gang på et løst grundlag er der en del patienter der ikke har brug for den medicin de er blevet sat i behandling med. Læs mere her

Derfor kan det også ses som en oplagt mulighed for større synlighed om stofskiftesygdom at alle foreningerne på stofskifteområdet samles og indleder et formelt, landsdækkende samarbejde om patientuddannelse som sundhedsministeren omtalte i denne artikel. Det ville sikkert kunne modtage støtte fra mange forskellige sider?

Se eventuelt Peter Qvortrup Geislings udsendelse om en meget sjælden bindevævssygdom på dktv, hvor vanskelighederne, ved at udrede en sjælden autoimmun sygdom, fremstår tydeligt. Det er ikke altid enkelt at stille den korrekte diagnose. Ref. 3

  1. Hvem ejer diagnosen? Lægens værktøj på rejse. 07/09 2018 KL. 11:00 Speciallæge i almen medicin og praktiserende læge Niels Saxtrup, Forskningsenheden for Almen Praksis og Afdeling for Almen Medicin, Københavns Universitet, E-mail: saxtrup@dadlnet.dk, Lektor, ph.d. Anders Petersen, Institut for Sociologi og Socialt Arbejde, Aalborg Universitet, E-mail: apt@socsci.aau.dk. https://ugeskriftet.dk/bfl/hvem-ejer-diagnosen
  2. Stig Andersen, Klaus Michael Pedersen, Niels Henrik Bruun, Peter Laurberg, Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 3, 1 March 2002, Pages 1068–1072, https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
  3. Kampen for et bedre liv – Min krop angriber mig. dr.dk/dktv

Patientens komplekse behov og de begrænsede muligheder

Med udgangspunkt i, at der stadig er en gruppe patienter, der ikke er tilfredse med deres levothyroxin (L-T4) monoterapi, leverer Hoermann et al. en grundig og præcis oversigtsartikel om udfordringerne ved dagens behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)

Omdannelsen af T4 til T3 ændres når patienten får L-T4 behandling.

  • Dette bevirker et tab af den TSH-styrede kontrol af T3,
  • ændring af den forbundne balance mellem serumkoncentrationer af TSH, fT4 og fT3 og
  • en reduceret fT3:fT4 ratio.

Derfor kan TSH ikke sikkert anvendes til at styre stofskiftebehandlingen.

Hvad skal ændres fremover i undersøgelser:

  • Individuelle set points, defineret på særlige betingelser, bør udgøre nødvendige biokemiske mål, der skal testes klinisk,
  • desuden skal der være et øget fokus på patientens kliniske symptomer
  • der skal findes markører for stofskiftehormonstatus i vævene.
  • Det er vigtigt at være opmærksom på, at når man anvender statistiske data, der er etableret ved at sammenlægge resultater fra forskellige behandlingsgrupper, kan man ikke uden videre anvende disse data når man behandler individuelle patienter. (Det er nødvendigt at separere de forskellige behandlingsgruppers resultater og sammenligne disse med den enkelte patients data)

I indledningen stilles tre centrale spørgsmål :

  • Hvornår har en person behandlingskrævende for lavt stofskifte?
  • Hvilken dosis er passende? ( – hormoner kræver variable doser tilpasset den enkelte patients behov.)
  • Hvilken behandling er den bedste? (L-T4 substituerer ikke T3)

Desuden er det vigtigt at fastslå hvilken præcis diagnose patienten har og om det lykkes at genetablere patientens oprindelige set point.

Studiet bygger på en gennemgang af studier offentligjort inden for de seneste 5 år (Op til 2019). Studierne blev udvalgt, så de bidrager med ny viden om farmakologiske egenskaber, effektivitet, anvendelighed i det daglige og bivirkninger.

Stødte forfatterne på kendte dilemmaer eller ikke løste problemer anvendte de matematiske principper, metodisk stringens og subjektiv vurdering til at træffe en afgørelse.

Gennemgangen af de farmakologiske egenskaber ved L-T4 er en tæt pakket opremsning af fakta og praktiske bemærkninger bl.a. om tarmsygdom/anden medicin og deraf følgende forringet optagelse af L-T4. Mange læger kunne med fordel bruge de 2 minutter, det tager at læse afsnittet igennem – det er en god repetition.

For lavt stofskifte

For lavt stofskifte beskrives bedst ved en krop, der er underforsynet med stofskiftehormoner eller som ikke reagerer på stofskiftehormonerne. Kliniske tegn på for lavt stofskifte er ikke særligt anvendelige når diagnosen skal stilles. Hyppigst (når der er jod nok tilstede) ses autoimmun thyroiditis eller Hashimotos med forstørret skjoldbruskkirtel – herefter følger fjernelse/jodbehandling af skjoldbruskkirtlen med efterfølgende for lavt stofskifte.
– Det er meget vigtigt at lægen diagnosticerer stofskiftesygdommen præcist. – Det er vigtigt at holde sig for øje, at visse typer ikke nødvendigvis kræver livslang stofskiftebehandling.

Det meget brede TSH reference område

Bestemmelsen af for lavt stofskifte – alene baseret på TSH måling – har et indbygget dilemma, da det ikke anbefales at behandle nye stofskiftepatienter med mindre deres TSH er > 10 mIU/L. Det giver et subklinisk rum fra ca. 4 mIU/L til 10 mIU/L TSH.
Dette skulle sikre, at der ikke indtræffer en for tidlig behandling af patienten.
Dette dilemma stiller krav om en revurdering.

Velkendte stofskiftesymptomer

Patienten med for lavt stofskifte har en række karakteristiske symptomer:

  • træthed
  • mangel på energi
  • kuldeintolerance
  • nedsat kropstemperatur
  • vægtøgning
  • mangel på appetit
  • hårtab
  • langsom puls
  • muskelsmerter
  • forstoppelse
  • menstruationsuregelmæssigheder
  • ændring i sex-lyst og “funktion”??
  • depressivt humør

Ved en nærmere fysisk undersøgelse kan man finde følgende:

  • hævede øjenlåg
  • opdunstet ansigt
  • nedsat ansigtsudtryk
  • bleg, tør hud
  • ru/tørt hår
  • hæs stemme
  • forstørret tunge
  • langsom tale
  • langsom puls
  • afkræftede muskler
  • langsomme reflekser
Patientens symptomer overses

Mange patienter har usikre og få symptomer (på for lavt stofskifte) og hos 50% er tydelige tegn på sygdommen helt fraværende. At symptomerne i visse tilfælde også kan pege på andre sygdomme, gør det vanskeligt at fokusere. Dette har bevirket, at lægerne foretrækker et TSH mål frem for et favorabelt klinisk resultat (i form af at patienten bliver symptomfri). Man ved, at gennemsnitligt TSH alene er et usikkert mål for den individuelle patient. Det er nødvendigt at inddrage patientens fulde historie og fremtræden. Referenceværdien for TSH er baseret på et gennemsnitstal beregnet på 95% af en sund befolkning – dette sammenholdt med den individuelle TSH-referenceværdi er snæver og veldefineret (idet fT4 bliver stimuleret (øget til et sundt niveau) af TSH) – altså helt unik for hver enkel person.

De slørede stofskiftetal

I behandlingen af stofskiftepatienten med for lavt stofskifte er der flere forhold, der kan medvirke til at patientens stofskiftetal bliver set i et helt forkert lys:

  • Studier, hvor flere behandlingsgruppers stofskiftetal er blandet, danner grundlag for at fortolke een veldefineret stofskiftesygdom.
    • De historiske data forplumrer udredningen og behandlingsmålet, fordi data blandet på denne måde trækker i forskellige retninger og giver et helt forkert gennemsnitstal, som er uanvendeligt i udredningen og målsætningen for den enkelte patient.
  • Set-point
    • Det faktum at lægen overser nødvendigheden af at finde den korrekte balancerede sammenhæng mellem TSH, fT4 og fT3
  • Index of individuality
    • Når laboratorieværdierne har et lavt index of individuality er værdien usensitiv og kan ikke anvendes som behandlingsmålsætning hos hovedparten af patienterne. Alle værdierne for TSH, fT4 og fT3 har et lavt index of individuality. Det sætter måden vi i dag fortolker TSH i relief.
  • Komplekst samspil mellem TSH, deiodinase 1 og 2 og omdannelse af T4 til T3.
    • Når vi er raske sørger systemet for, at TSH ved hjælp af en feed-forward mekanisme stimulerer deiodinase 1 og 2 til at levere netop den rette (genetisk bestemte) mængde T3 fra T4. Dette holder T3 stabilt nærmest uafhængigt af T4. Denne individuelle balance sættes ud af funktion ved behandling med L-T4. Kroppen forsøger under sygdom, at bibeholde et stabilt T3 niveau, dette sker på bekostning af ændringer i forholdet mellem T3 og T4 – hvilket påvirker TSH. Der ses to forskellige billeder alt efter om patienten har fået bortopereret sin skjoldbrusskkirtel eller om patienten har autoimmun thyroiditis. Endemålet bliver dog, at der ikke er en fungerende skjoldbruskkirtel i begge tilfælde.
  • Derfor er det ikke muligt at anvende TSH reference værdier – som er tilvejebragt fra en sund befolkning – som en troværdig indikator for en enkelt persons sande skjoldbruskkirtel-status.
    • TSH kan heller ikke definere behandlingsbehovet alene eller tjene som et præcist mål for L-T4 behandling.
Man kan ikke generalisere, men der mangler individuelt patientfokus

Fordi patienternes genetisk udgangspunkt er vidt forskellige er det ikke muligt at generalisere ud fra data, der ikke er behandlet med helt nye og vigtige statistiske metoder. Når lægerne alligevel gør det, sker det mod bedre viden og det giver hos ca 20% af patienterne elendige behandlingsresultater. Det ses af den meget fastlåste situation der udspiller sig mellem patienter der stadig har symptomer på for lavt stofskifte og lægerne der behandler dem. Det er disse forventelige resultater, der kommer af at anvende uforarbejdede data. Det er på tide at gentænke udgangspunktet:

Det er blevet stadig tydeligere at et historisk eksperiment, der bygger på en dårligt funderet “one size fits all” tilgang og en overforenklet TSH-centreret metode, der anvendes til at definere en udbredt sygdom som for lavt stofskifte, har fejlet.

Det er nødvendigt at vurdere alle data på baggrund af patientens fremtoning – laboratorieværdier kan ikke bruges uden de sættes i forbindelse med patientens symptomer. At ville bagatelisere patientens symptomer og forsøge at kategorisere symptomerne som hørende til en anden gruppe sygdomme ( eller måske som en funktionel lidelse), siger en hel del om lægens oprindelige diagnose. Forarbejdet har ikke været grundigt nok!

Hvilken medicin skal vælges ved behandling af for lavt stofskifte

Hovedparten af patienterne er velbehandledet med levothyroxin, men der er omkring 20%, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Der er et problem ved kombinationsbehandling og det er L-T3’s korte halveringstid – med den følger, når man giver dagsdosis på en gang, så stiger koncentrationerne af T3 til et ufysiologisk niveau. Hvilket giver bivirkninger.
– Det er nødvendigt at lægerne anerkender, at der opstår betydelige ændringer i samspillet mellem stofskiftehormonerne, når patienten behandles med L-T4. Hvilket – hos en betydende del af patienterne – giver vedvarende negative symptomer.
– I denne gruppe patienter kan det være nødvendigt at følge en eksperimenterende kombinationsbehandling indtil patientens oprindelige set-point er fundet. (Her er det ikke nødvendigt med blodprøver, men at lytte til patienten.)

Dosis

En lang række forhold påvirker den dosis af L-T4 som patienten har behov for:

  • sygdommens årsager (ætiologi)
  • kropsvægt
  • tidspunkt for indtagelse af medicinen
  • afstand til indtagelse af måltider (nødvendig da mad påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • graviditet
  • anden medicin (- påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • hvor god er man til at passe sin medicin (compliance)
  • individuel påvirkning af medicinen – hvordan reagerer den individuelle patient på medicinen.
  • Se i øvrigt den fulde liste i artiklen – der er mange detaljer at tage i betragtning.

Der er desuden – igen – diagnosen at tage med i overvejelserne. (Hvad er udgangspunktet for behandlingen)
– Hashimotos
– Graves
– Cancer
– Alder
Desuden kan alle de forskellige underdiagnoser være med til at give forskellige reaktioner på L-T4 behandlingen.

Hvis der er et mål, der har betydning for patienten med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, er fT3 (og ikke TSH) den biokemiske indikator, der giver det bedste mål for om patienten vil opleve symptomlindring på L-T4 behandling

If anything, serum FT3 serum concentrations, but not TSH, appear to be the most useful single biochemical indicator for symptom relief in patients treated with LT4,

Derfor er det vigtigt at holde sig for øje at den nyeste forskning peger på at subklinisk for lavt stofskifte kan være et tegn på flere også positive reaktioner på patientens nuværende livssituation. Det betyder at definitionen på subklinisk for lavt stofskifte skal tolkes meget omhyggeligt. Det er nødvendigt at se på set-point og dermed det balancerede forhold mellem fT4 og TSH – referenceværdierne for TSH alene kan ikke anvendes – som er det eneste anvendelige udtryk for patientens tilstand. Der ud over vil fT3 kunne anvendes, som et udtryk for hvor effektiv patientens deiodinase aktivitet er (og dermed pege på vejen til symptomfrihed).

Hermed er vi nået til at behandlingen nu vil bevæge sig mellem over- og underbehandling indtil patientens optimale set-point er fundet (fT3 kan være en hjælpsom prøve.)

Patientens symptomer er et kapitel for sig, idet disse ofte er uspecifikke – det vil sige, de peger ikke entydigt på for lavt eller for højt stofskifte og både læge og patient skal være opmærksom på dette.
– den autoimmune proces i sig selv
– hvor ondartet er sygdommen
– sygdommen påvirker patienten (frygt for cancer)
– desuden er for lavt stofskifte belastet af en lang række symptomer som træthed og vægtøgning – som også kan være med til at pege på anden sygdom. Årsagen er vel – når lægen er sikker på diagnosen – at stofskiftehormonerne påvirker alle celler i kroppen, hvorfor over- eller underbehandling kan medføre alle mulige uspecifikke symptomer.

Bivirkninger

L-T4 behandling er et sikkert stof der ikke giver mange problemer i behandlingen af for lavt stofskifte.

L-T3 giver bivirkninger, når det gives som engangsdosis. Gives det f.eks over 3 doser på et døgn, kan man holde sig under grænsen for bivirkninger.

Fig. 1 Forskel på L-T3 givet en gang daglig (blå) og givet 3 gange daglig (grøn) (simuleret med Thyrosim). Teoretisk kan den røde linje vise grænsen mellem bivirkninger (over) og ingen bivirkninger (under)

Der foregår i dag en voldsom debat i videnskabelige kredse om hvor farligt, det er at anvende kombinationsbehandling. Det er en meget rodet diskussion, der bygger på studier, der blander forskellige diagnoser ligesom lægerne blander endogen thyrotoksikose og thyrotoksikose forårsaget af L-T4 behandling. Disse tilstande kan ikke sidestilles, idet de biokemiske billeder er forskellige. Igen kan symptomer på overbehandling indikere at dosis er for høj/ikke på vej mod patientens genetiske, unikke set-point. Det understreges at tidligere studier af kombinationsbehandling ikke er i stand til styre/guide behandlingen af den enkelte patients stofskifte.

Det er også forfatternes udgangsreplik, at behandlingen skal bringe patienten i fokus. Ligesom de peger på, at der bør udvikles en langtidsvirkende L-T3 medicin.

Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Patienter reagerer forskelligt på behandlingen

Hoermann et al. har gennemgået to tidligere studier, med henblik på at afdække, hvordan patienter behandlet med L-T4 reagerer. (Ref. 1)

Vedvarende symptomer

Udgangspunktet er den store gruppe patienter, der stadig har symptomer på trods af behandling med levothyroxin (L-T4). Ved at afdække de patientspecifikke reaktioner på L-T4 behandling kan flere patienter opnå en bedre livskvalitet. Målet, med denne analyse af tidligere studier, var at finde de forskelligartede reaktioner, uafklarede sammenhænge (confounders) og skjulte mønstre, der viser sig i (blandede) patientgrupper på L-T4 behandling.

Patientgrupper afgrænset biokemisk

Ved at anvende en række avancerede statistiske metoder, bliver forskerne i stand til at vurdere resultaterne mere professionelt, idet patientgrupperne fremstår tydeligere og resultaterne er pålidelige.

Patientgrupper reagerer biokemisk forskelligt

Ligevægten mellem serumkoncentrationerne af TSH, fT4 og fT3 blev gennemgået for hver af sygdomsgrupperne (godartet struma, autoimmun thyroidit og kræft i skjoldbruskkirtlen), hvilket viste et komplekst, interaktivt reaktionsmønster.

Personligt biokemisk mønster

I gruppen, behandlet for kræft i skjoldbruskkirtlen, viste resultaterne, at der var signifikante biokemiske forskelle blandt deltagerne. Dette indikerede, at hver patient havde et distinkt/præcist biokemisk mønster, og at der ikke kunne findes et fælles mønster blandt disse patienter. Mønstrene i patientgruppen kunne klart adskilles fra et tilfældigt mønster, og det viste sig desuden, at vedvarende symptomer kunne sættes i direkte relation til serum fT3 – men der var ingen sammenhæng til hverken fT4 eller TSH!
Blandt 25 patienter, ændrede symptombilledet sig fra “ingen symptomer” til at de fik “hyperthyroide symptomer”, mens fT3 forblev inden for referenceområdet, mens der viste sig markante biokemiske forskelle mellem konsultationerne (i forhold til udgangspunktet?)

Index of individuality

Studiet viste betragtelige intra-individuelle sammenfald, som forekom i de biokemiske og symptomatiske reaktioner på L-T4 behandling, hvilket antyder, at der statistisk set kan demonstreres sygdomsgrupper på flere niveauer. Afdækningen af de individuelle forskelle i det gennemsnitlige behandlingsrespons fremhæver herved kliniske undergrupper – inden for et vilkårligt patientpanel – der adskiller sig fra hinanden. Ved at gennemføre veltilrettelagte, større kliniske forsøg vil man kunne fokusere på de terapeutiske behov hos de enkelte patienter.

Udpluk fra artiklen:

1. L-T4 behandling blev før styret af patientens symptomer, lægen gav medicin til symptomerne forsvandt (Ref. 2). Doserne var dengang højere end de siden blev. I dag styres behandlingen af biokemiske parametre primært TSH.

Dette skift har medført en øget utilfredshed med behandlingsresultaterne blandt patienterne.

2. Det er interessant, at forskerne – i det ene af studierne – taler med patienterne om patienternes symptomer, baseret alene på patienternes input – uden indblanding fra lægen. Desuden er det interessant at symptomerne herefter kategoriseres som tegn på:

  • for lavt stofskifte,
  • for højt stofskifte eller
  • uden relation til stofskiftet.

På den måde kan lægerne afgøre om patienten er over- eller underbehandlet. Dosis blev herefter justeret i forhold til symptomerne!

3. Forskerne beskriver sammenhængene mellem TSH, fT4 og fT3 og demonstrerer, at der ses en TSH-afhængig og en fT4-justeret fT3-respons i hver behandlingskategori.

  • (L-T4 gives i dag som et prodrug*, der omsættes til det biologisk mere aktive T3. Det er vigtigt at huske på, at omsætningen af T4 til T3 kan blive begrænset, når patienten får L-T4. Det resulterer i en manglende TSH-reguleret kontrol af T3, ændring af den faste balance mellem TSH, fT4 og fT3, samtidig med en nedgang i ratio mellem fT3 og fT4. ( Ref. 3))
    * et stof der skal omdannes, inden det har en effekt

Dette betyder, at der er et tæt samspil mellem stofskiftehormonerne i de enkelte behandlingskategorier og der ses markante og individuelle forskydninger i værdierne, som vil kunne give negative reaktioner, når disse værdier fjerner sig fra den enkelte persons oprindelige set-point.
Ved at anvende en anden statistisk model kunne fT3 koncentrationerne bruges til, i forhold til de forskellige behandlingskategorier, at forudsige det kombinerede resultat for fT4 og TSH – brugt som erstatninger for setpoints.

4. Når man ser på forskellene mellem fT3 målingerne, når patienten havde symptomer eller ikke havde symptomer, viser der sig en stor mangfoldighed, når man ser på den enkelte patients start- og slutniveauer (af fT3) og de respektive afstande på de to niveauer. Se figuren her

5. Der var en klar sammenhæng mellem symptomer og koncentrationen af fT3.

6. De enkelte patienter i undersøgelsen danner ikke tilfældige behandlingskategorier og det er muligt sikkert at adskille dem. Det har stor betydning i tolkningen af resultaterne, så æbler og bananer ikke bliver blandet med det resultat, at de blandede behandlingskategoriers resultater skjuler den enkelte behandlingskategoris resultater. Det vil alt andet lige give urigtige informationer til skade for behandlingen af patienten. Her er det muligt, i figuren til venstre, at se forskellene i de tre behandlingskategorier

7. I gruppen af patienter behandlet med suppressive L-T4 doser, kunne man se, at der var en klar sammenhæng mellem fT3 og enten hypo- eller hyperthyroide symptomer. Desuden indtastede forskerne patienternes data, og der var meget stor forskel mellem stofskifteniveauerne, når de var symptomfri og når de havde symptomer – desuden var der meget stor spredning mellem disse punkter – i behandlingsgruppen.

Disse resultater understreger, at det ikke er muligt (meningsfuldt) at benytte et gennemsnitligt tal/reference interval, når den enkelte patient skal behandles. Det er nødvendigt at finde den individuelle persons helt unikke sammensætning af TSH, fT4 og fT3.

Underligt at det er så svært at forstå.

Referencer:
  1. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2019) Functional and Symptomatic Individuality in the Response to Levothyroxine Treatment. Front. Endocrinol. 10:664. doi: 10.3389/fendo.2019.00664
  2. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Hvad kan vi bruge levothyroxin til?

Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK

Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))

Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.

Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)

levothyroxin behandling
Fig. 1. Dette viser, at patienterne fjerner sig fra det oprindelige set-point og kombinationen af fT4, fT3 og TSH rykkes mod overbehandling. (Frit efter ref 1.)

Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.

Vender vi så blikket mod studier af kombinationsbehandling vil vi kunne finde studier, der viser et andet mønster.

I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).

Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.

Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.

Effekt af kombinationsbehandling
Fig. 2. En gruppe havde effekt (2/3) – den anden gruppe (1/3) havde ikke. Mønstrene for de to resultater viser, at der måske kunne opnås et resultat for gruppen uden effekt ved at behandle denne gruppe anderledes. Frit efter ref. 4.

Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)

Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).

Kombinationsbehandling effekt

Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)

Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.

Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.

Referencer:
  1. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  2. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
  4. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Luba Freja Michaelsson, Jens Oscar Faber, Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
  5. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full
  6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2017) Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 8:364. doi: 10.3389/fendo.2017.00364

Kombinationsbehandling – viden og det vi skal undersøge

En grundig oversigtsartikel (Ref. 1) er netop udkommet (oktober 2019) og den følger i fodsporene på ETA 2012 opfølgningsartiklen.

I indledningen ridses en lang række fakta op som baggrund for at skrive artiklen:
– stofskiftesygdom burde være enkel at behandle, men 10-15% af patienterne er utilfredse med behandlingen.
– TSH har fået for stor betydning, især ved vurderingen af de vanskeligt behandlelige patienter
– Den uhensigtsmæssige konfrontation mellem patienter og endokrinologer
– Den manglende dokumentation for, at kombinationsbehandling af for lavt stofskifte virker
– L-T4 behandling er standardbehandlingen, som i øvrigt virker på den største del af patienterne
– Frygten for langtidsbivirkninger ved anvendelse af L-T3. Det er et område der skal afklares.
– Det er nødvendigt for lægerne at gøre en ekstra indsats hos den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer med henblik på at undgå overbehandling.

Forfatterne gennemgår den nuværende viden og det, der er brug for at undersøge nærmere om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Med artiklen ønsker de at sikre, at fremtidige studier på området fokuserer på det, der mangler viden om, og ridser denne viden og mangler op i en række overskrifter:

Det lægerne ved
  • Serum T4, ikke serum T3 er hovedkilden til T3 inde i cellerne:
    • Det understreges, at T4 er hovedkilden til T3, både i serum og ude i cellerne. Denne konklusion har været med til at fastholde brugen af L-T4 som monoterapi og ikke supplere med L-T3. (Antagelsen har været at kroppen selv er i stand til at danne T3 nok via deiodinase – der står for omdannelsen af T4 til T3)
    • Når der er uorden i de transportsystemer, der skal bringe T4 ind i cellerne, eller der er problemer med deiodinase, er patienten i problemer. Men forskerne er ikke sikre på, hvor mange det rammer.
    • Der er teorier fremme om, at L-T4 behandling ikke er i stand til at opretholde tilstrækkelige T3 niveauer i hjernen, og at dette kan være en årsag til, at nogle patienter stadig har symptomer trods TSH i normalområdet.
  • En del patienter er utilfredse med L-T4 monoterapi af for lavt stofskifte
    • Forfatterne slår fast, at der er en gruppe patienter, der ikke er velbehandlede på L-T4. Historisk har det været et faktum, og dengang blev patienter så sat i kombinationsbehandling med L-T3 for at sikre en bedre behandling.
    • Forskerne fremhæver, at hos en gruppe af patienter (10-15%) er L-T4 utilstrækkelig behandling, når den anvendes som monoterapi.
    • De slår ligeledes fast, at patienterne udviser en signifikant svækkelse af deres psykologiske velvære, sammenlignet med kontrolpersoner af samme køn og alder.
    • De gør en del ud af, at psykiske symptomer skal udredes, og man skal finde ud af, om de stammer fra for lavt stofskifte i hjernen. Er det ikke årsagen, skal depressionen behandles.
    • Endelig lægger forskerne op til, at fremtidige undersøgelser skal anvende de bedste metoder til at undersøge patienternes livskvalitet.
  • Antallet af patienter, der får målt deres skjoldbruskkirtelfunktion, bliver stadig flere, uden de er repræsentative for hele befolkningen.
    • Psykologiske problemer er dominerende i den patientgruppe, der får undersøgt deres stofskiftetal, selv om de ikke har for lavt stofskifte hyppigere end baggrundsbefolkningen.
    • Ligeledes finder forfatterne det problematisk, at der er en øget risiko for i denne patientgruppe at finde psykologiske problemer, der ikke nødvendigvis er forårsaget af det lave stofskifte.
    • Ved fremtidige studier er det et forhold, det er nødvendigt at tage hensyn til, så det bliver den korrekte patientgruppe (dem med dokumenteret stofskiftesygdom), man undersøger.
  • Patientens data influerer på medicineringsmønster og behandlingen fremover.
    • Forfattterne fremhæver, at patienter i dag bliver sat i behandling på et stadigt lavere TSH.
    • Dette kan have en indflydelse på fremtidige studier, idet patienter måske ikke har gavn af hverken L-T4 eller kombinationsbehandling med L-T4+L-T3, når de ligger i det subkliniske område (TSH mellem 4 og 10).
    • Derfor vil det i fremtidige undersøgelser være nødvendigt at tage TSH værdierne fra den først iværksatte behandling med i betragtning for den samlede behandlingseffekt (af kombinationsbehandling).
    • Medicinpriser kan være årsag til socialt skævt fordelte undersøgelsesgrupper, i England forhindrer f.eks. L-T3 priser mange i at få denne medicin.
    • Disse forbehold er nødvendige for at sikre, at de patienter, der udvælges til undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, ikke allerede er overbehandlede.
  • Patienter behandlet med L-T4 har ikke normal stofskiftefunktion.
    • Hos patienter behandlet med L-T4, forandrer stofskifteværdierne sig fra det oprindelige udgangspunkt. T4 stiger, og T3 ligger i referenceområdet, hvilket medfører en stigende ratio mellem T4/T3.
    • Man skal være opmærksom på, at hos patienter med subklinisk for lavt stofskifte, findes en højere deiodinaseaktivitet og dermed et højere T3 niveau. Behandles denne gruppe med L-T4 falder T3 og ratio mellem T4/T3 falder.
    • Desuden forskubber forholdet mellem TSH og fT3 sig på monoterapi med L-T4. (Tallene fjerner sig fra det oprindelige udgangspunkt).
    • Hos dyr og patienter – uden fungerende skjoldbruskkirtel – ses et øget behov for tilførsel af L-T4, når de tidligere niveauer af fT3 skal opnås. Igen skabes der en ubalance i stofskiftetallene, der hypotetisk ville kunne forværrre for lavt stofskifte i cellerne. I et studie kan disse resultater vises. (LINK)
    • Patientrettede doser af L-T4 anvendes sjældent, mens det ses at variationer i doser anvendes. Nogle patienter får usædvanligt høje doser af L-T4, og her skal lægen kigge nærmere på en række forhold:
      • ringe kompliance (tager patienten medicinen uregelmæssigt?)
      • brug af forskellige mærker af stofskiftemedicin
      • nedsat optagelse (f.eks. cøliaki)
      • interaktioner med anden medicin (f.eks. jern)
      • interaktioner med mad (f.eks. kaffe)
    • Forhold der nedsætter tilfredshed med behandlingen:
      • hyppige dosisændringer
      • mangelfulde kontroller hos lægen
  • Tiltro til TSH alene kan være problemeatisk
    • Anvendelsen af TSH som udgangspunktet for at følge behandlingen, og stille diagnosen er kommet under pres.
    • Man er ikke enige fagligt om referenceintervallet for TSH
    • Det er vist (i rotter behandlet med L-T4) at hjernen, musklerne og leveren udviser tegn på for lavt stofskifte
    • I hypothalamus hos patienter behandlet med L-T4, ser det ud til at deiodinaseaktiviteten ikke påvirkes så kraftigt (der er tilstrækkeligt T3 til rådighed), og det medfører en TSH normalisering.
    • Det er dermed usandsynligt, at TSH afspejler TSH niveauerne i hele kroppen.
    • Der er forskel på befolkningens referenceinterval og den enkelte patients referenceinterval – og det er en anke fra forskerne, at patienter bliver behandlet efter befolkningens referenceinterval hvilket ikke (nødvendigvis) svarer til personens referenceinterval
    • Dette forhold bør undersøges mere i detaljer, så det er muligt at sikre en behandling, der stræber mod at ramme patientens oprindelige set-point
  • De nuværende L-T3 behandlingsstrategi genskaber ikke T3 niveauer der ses hos euthyroide personer
    • L-T3 behandling giver ufysiologiske T3 værdier og afspejler ikke raske personers T3 niveau over et døgn.
    • Forskere arbejder på at fremstille en slow-release L-T3 tablet, og den vil muligvis kunne gøre det lettere at sætte patienter i kombinationsbehandlig, med færre bivirkninger.
    • Som i Behandlingsvejledningen fra ETA 2012 tager forfatterne fat i en diskussion om forholdet mellem L-T4 og L-T3 og ender på det samme resultat. De har dog en væsentlig pointe, nemlig at det ofte vil være vanskeligt med de tabletstyrker, der er af L-T3, at ramme disse forhold nogenlunde præcist.
    • For at sikre gode undersøgelser skal man ikke gentage den fejl, der blev begået i en af de tidligere studier, nemlig at give meget høje L-T3 doser. I dette studie foretrak patienterne monoterapi fordi kombinationsbehandlingen gav mange ubehagelige bivirkninger.
  • Der ses ikke overbevisende effekt af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 sammenlignet med L-T4 monoterapi.
    • Mange studier har ikke kunnet demonstrere at kombinationsbehandling er bedre end monoterapi med L-T4.
    • MEN nogle studier viser en klar patientpræference for kombinationsbehandling.
    • Det vi ser som overbehandling, er måske et tegn på den ufysiologiske effekt L-T3 har, især når dosis gives på en gang?
    • En professionel tilgang til symptomscore og et meget stort studie, der kan håndtere specifikke patientundergrupper, ville formentlig kunne vise, at der er positive effekter af kombinationsbehandling.
Det lægerne skal undersøge
  • Serum TSH kan hovedsageligt være bestemt af cirkulerende T4 – ikke af T3
    • Lægerne har i dag en sikker viden om at stofskiftehormonerne påvirker TSH. Der mangler sikker viden om, hvor meget T4 og T3 påvirker TSH.
    • Forskerne antager, at det især er T4, der påvirker TSH, og når lægen behandler med L-T4 ændres forholdet mellem T4 og T3 på en måde så patienten lettere bliver overbehandlet.
    • Det skal undersøges, hvordan T4 og T3 påvirker TSH.
  • Måske har den korttidsvirkende L-T3 en uforholdsmæssig effekt på TSH?
    • L-T4 har en lang halveringstid og påvirker ikke variationen af T3 mærkbart.
    • Når man giver L-T3, selv fordelt tre gange dagligt, er der markante variationer i T3.
    • Disse variationer kan måske være en årsag til at TSH bliver undertrykt/supprimeret.
  • Betydningen af cirkulerende T3 er usikker.
    • T3 i blodbanen spiller måske en anden rolle end T4.
      1. Hos patienter med alvorligt for lavt stofskifte holdes T3 inden for reference intervallet.
      2. Ved akut sygdom falder T3, mens T4 bibeholdes eller stiger.
      3. Børn under 7 år har T3 værdier højere en voksnes referenceværdier men et normalt TSH.
      4. Der er sammenhæng mellem T3 og et øget BMI. Børn med højere T3 bliver hurtigere pubertetsmodne.
    • Øget fedtmasse øger T3
    • Forskerne påpeger, at på denne baggrund har T3 snarere en betydning ved at signalere om sundhed og næringstilstand til hjernen. (Og ikke en kilde til T3 for kroppen)
  • Værdien af SNPS for at forudsige hvilke patienter, der vil have gavn af kombinationsterapi, er usikker.
    • Ændringer i gener både i forbindelse med deiodinase og med transport tyder på, at der er en vis effekt, men det har været vanskeligt at gentage forsøgene, så de har givet et overbevisende resultat.
    • Et studie har vist, at mutationer i transportgener kan gøre at patienterne foretrækker kombinationsbehandling – men også disse studier har store begrænsninger.
    • Et nyt forskningsområde ser på omdannelsesstoffer (metabolitter), der udskilles til blodbanen – nogle af disse kan være med til at give en ide om stofskiftehormoners effekt ude i vævene. Effekten af fT4 er blevet undersøgt, men man ikke har set studier om effekten af fT3.
    • Dette forskningsområde bør opprioriteres, idet biomarkører for stofskiftet kan være med til at give en objektiv indsigt i behandlingseffekten.
  • Der er begrænsede data om sikkerhedsprofilen ved langtidsbehandling med L-T3.
    • Der er få studier, der ser på langtidseffekter af L-T3 behandling. Det, lægerne er bekymret for, er især hjerte/kar sygdom, osteoporose og angst. Dette er ikke vist i et stort studie – men lægerne vil gerne have disse resultater bekræftet i andre tilsvarende studier.
Referencer:
  1. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full