>>>: Grundigere udredning

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 12

Anvende ETAs vejledning om brug af kombinationsbehandling i hverdagen baseret på den nuværende viden om L-T4/L-T3.

Hvilke patienter skal inkluderes i fremtidige studier og hvem skal ikke inkluderes? (Ikke: gravide eller kvinder der ønsker at blive gravide, patienter med arytmier eller anden alvorlig hjerte/kar sygdom.

Forberedelser inden en ny undersøgelse sættes i gang. (Det oplyste grundlag – eventuelle negative konsekvenser af kombinationsbehandling, omkostninger og udfordringerne ved at skulle tage medicin flere gange om dagen.)

Hvilken medicin? Eller mere præcist i hvilket forhold skal L-T4 og L-T3 tages. I forhold til thyroid kan det også tages i betragtning at der evt. kan suppleres med L-T4 for at opnå et mere fysiologisk forhold mellem L-T3 og L-T4.

Monitorering – puls, hjertekardiogram og tegn på osteoporose – det understreges at disse undersøgelser er en ekspertanbefaling da det ikke kan understøttes af dokumentation på nuværende tidspunkt.

Vurdering af effekten af behandlingen og langtidsopfølgning. (Er der ikke opnået resultater efter et halvt år bør kombinationsbehandlingen afsluttes.) Af hensyn til det eksperimentelle i denne type behandling vil det være vigtigt at kontrollere livskvalitet (fortsætter den positive effekt over lang tid?) og risikofaktorer i forhold til udvikling af hjerte/kar sygdom, osteoporose og cancer.

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 11

Patienterfaringer skal indarbejdes i fremtidige undersøgelser.

Hvordan beskriver patienterne deres oplevelser?

Hvilken behandling ønsker patienten – valg på et oplyst grundlag.

Patientens foretrukne valg som resultat. (I kryds-over undersøgelser kan patienten få demonstreret forskellene)

Fysisk aktivitet, træthed, kognition og vægt. (Dette punkt lægger op til, at der stadig skal laves monoterapiundersøgelser, hvor livsstilsændringer er udgangspunktet.)

Tilfredsheden med behandlingen af for lavt stofskifte påvirkes af mange patient-specifikke faktorer (tilstrækkelig søvn, regelmæssig motion, og vedligeholdelse af vægten) desuden dosis og type af stofskiftebehandlingen.
Patientuddannelse er nødvendig set i lyset af risici, fordele og usikkerhed forbundet med forskellige stofskiftebehandlingers virkninger, baseret på eksisterende publicerede studier. (Som i parentes bemærket ikke er tilstrækkelige!)
Patienter understreger, at det er nødvendigt med en åben kommunikation med lægen om deres symptomer.

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 10

Hvordan skal de kliniske undersøgelser designes?

Randomisering, placebo kontrol, blinding og standardisering af laboratorieanalysemetoder.

De kliniske undersøgelsers varighed.

Crossover i modsætning til parallelt design.

Hvilke typer (kombinations)behandling skal undersøges og den relative L-T3 dosis.

Undersøgelse af overlegenhed i forhold til undersøgelser der skal vise at den nye behandling ikke er ringere end behandlingen der sammenlignes med.

Baggrunden for udviklingen af for lavt stofskifte ( særligt fokus på patienter der ikke længere har en fungerende skjoldbruskkirtel ).

Pragmatiske undersøgelser (Følgesygdomme udgør en udfordring og det skal grundigt overvejes hvordan disse skal inkluderes i fremtidige studier).

Undergruppe analyser – køn, alder osv skal der tages stilling til på forhånd, så det er muligt at gøre undersøgelsen og undergruppeanalyserne statistisk stærke nok.

Der er lige mange i gruppen, der mener, at det er nødvendigt med nye tilstrækkeligt stærke studier af kombinationsbehandling.

Fremtidige studier skal vare længere end de hidtidigt gennemførte studier.

Der er fordele og ulemper i forhold til at vælge enten parallelle eller kryds-over (patienter er sin egen kontrol) studier

Baggrunden for udviklingen af for lavt stofskifte og tilstedeværelse af følgesygdomme skal tages med i betragtning ved tilrettelæggelse af nye undersøgelser.

I fremtidige studier bør det være muligt at kunne gennemføre undergruppe analyser.

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 9

Biologiske resultater, biomarkører og sikkerhedsaspekter.

Hvad er tidligere målt i kombinationsbehandling af for lavt stofskifte?

Hvad bør måles i fremtidige undersøgelser af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte?

Mulige sekundære resultater af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte.

Stofskiftehormoner påvirker metaboliske, hjerte/kar, kognitive og muskel/knogle parametre.
Stofskiftehormonerne i blodet er blot surrogatmarkører og viser ikke (præcist) hvad der foregår i cellerne.
Fysiologisk målbare parametre (puls, kropsvægt og REE (hvile energi anvendelse) er de ultimative reflektioner af stofskiftehormonerne i aktion i celler og medvirker til at beskrive den euthyroide tilstand.
Vurdering af metaboliske, hjerte/kar, kognitive og muskel/knogle parametre bør inkluderes i fremtidige kliniske undersøgelser af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte.

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 8

Vurdering af psykologiske symptomer og livskvalitet.

Skal der vælges generiske eller sygdomsspecifikke vurderingsmetoder, når livskvalitet skal bedømmes?

Hvordan kan en god livskvalitets undersøgelse defineres. Hvor validt er indholdet og hvor præcist rammer det patientens livskvalitet.

Tidligere anvendte sygdomsspecifikke undersøgelser i vurderingen af effekten af L-T4 og kombinationsbehandling med L-T4/L-T3.

Det er nødvendigt med et tilstrækkeligt antal patienter, når sygdomsspecifikke undersøgelser skal tilrettelægges. (Tidligere undersøgelser har i vid udstrækning ikke haft inkluderet patienter nok.)

Hvilken behandling foretrækker patienten? Dette er et vigtigt parameter ud over sygdomsspecifikke undersøgelser.

Nøgleelementer forbundet med livskvalitet ved skjoldbruskkirtelsygdom er typisk træthed og følelsesmæssig sårbarhed ikke klassisk angst eller depression. Det kan medføre at symptomerne ikke registreres i de klassiske livskvalitets-undersøgelser.
Der bør anvendes sygdomsspecifikke undersøgelser af patientens livskvalitet.
De sygdomsspecifikke undersøgelser skal være specifikke og indeholde de væsentligste symptomer.
Den valgte sygdomsspecifikke undersøgelse skal kunne registrere ændringer i livskvalitets-symptomerne.
Den sygdomsspecifikke undersøgelser bør være undersøgelsens mål.
Der skal være patienter nok i studiet til at kunne drage statistiske konklusioner i forhold til undersøgelsens mål.

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 7

Hvilket niveau skal T3 og TSH have og udvikling af slow-release T3?

Ratio mellem fT3:fT4 ratio ændres ved L-T4 monoterapi, selv når TSH niveauet er det samme.

Serum T3 og T4 kan ikke med sikkerhed udskiftes med hinanden. Der mangler viden om det komplekse sammenspil mellem T4, T3 og TSH.

Kroppen doserer – når skjoldbruskkirtlen fungerer normalt – den nødvendige dosis T3 – dette er ikke nødvendigvis muligt at genskabe på L-T3 behandling (Selv ikke med en slow-release tablet?).

Hvad skal der til for at kunne anvende en slow-release L-T3 tablet i fremtidige kliniske undersøgelser af kombinationsbehandling.

Det er vanskeligt at vurdere T3 og fT3/fT4 ratio når patienten behandles med konventionel L-T3 behandling, fordi niveauerne varierer over døgnet.
Fysiologisk (naturlig) dosering af L-T3 er vanskelig at gennemføre med konventionelle T3 tabletter.
Skal der opnås fysiologiske værdier for fT3 og fT4, er det nødvendigt, at der bliver udviklet slow release præparater.
Skal der opnås fysiologiske værdier for TSH i kombination med fysiologiske værdier for fT3 og fT4 er det nødvendigt, at der bliver udviklet slow release præparater.

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 6

Dosering af T4 og T3 i kombinationsbehandling – hvordan kan det gøres, så det afspejler det komplekse samspil i den individuelle patient.

T3 niveauer ved behandling med monoterapi og kombinationsbehandling. (Fysiologisk er peak koncentrationerne ved engangsdosering ikke acceptable og dosering 3 gange dagligt kan være en udfordring)

T3 niveauer ved behandling med L-T3. (Peak koncentrationer muligvis et problem?)

T3 farmakokinetik (Den korte halveringstid er et problem? Især for lægerne?)

Hvilken dosis af L-T3 og L-T4 skal patienten have ved kombinationsbehandling? Det er et interessant spørgsmål hvilket også ses af oplæggets sværmen om ratio mellem T3 og T4 i det normale menneske.

Bemærk at det normale er et gennemsnit af mange patienters målinger og ikke den enkelte persons tal.

  • Monoterapi med L-T4 givet som engangsdosis giver normalt stabile lave-normale T3 niveauer, hvor lave niveauer ses i nogle patienter, der har fået opereret skjoldbruskkirtlen væk.
  • Monoterapi med L-T4 givet som engangsdosis giver normalt en øget ratio for T4/T3 sammenlignet med raske euthyroide personer.
  • Det farmakologiske forhold (ækvivalens) mellem L-T3 til L-T4 har en ratio på 1:3.
  • Kombinationsbehandling med L-T4/L-T3 med L-T3 givet een gang daglig giver 40% øgning i T3 serum niveauerne.
  • Kombinationsbehandling med L-T4/L-T3 forventes at give følgende variationer i T-3 niveauer
    • 17% efter behandling med 3,25 mikrogram L-T3 to gange dagligt
    • 44% efter behandling med 5 mikrogram L-T3 to gange dagligt
    • 88% efter behandling med 10 mikrogram L-T3 to gange dagligt

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 5

Hvordan skal patienter udvælges til kliniske undersøgelser af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte.

Hvad ville du foreslå?

Undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling har ikke vist markante forskelle i forhold til monoterapi. Men er det det korrekte udgangspunkt? Skulle der ikke hellere (som det antydes) tages udgangspunkt i den patientgruppe, der fortsat har hypothyroide symptomer?

  • De randomiserede kontrollerede studier der sammenlignede kombinationsbehandling med monoterapi inddrog ikke specifikt patienter der fokuserede på vedvarende symptomer på for lavt stofskifte eller utilfredshed med behandlingen
  • Det kan tænkes, at de personer der har den største sandsynlighed for at have glæde af kombinationsterapi, endnu ikke er blevet inkluderet i undersøgelser i tilstrækkeligt antal så det vil være muligt at vise en effekt.

Dette tema er det vigtigt fordi de understreger at der i tidligere studier har været valgt mange patienter fra der ville have kunnet fortælle mere om hvilken behandling der ville være effektiv. Eksklusionskriterier bør fremover have mere opmærksomhed.

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 4

Hormontransportsystemer og stofskiftehormonniveauer i hjernen.
Et vigtigt område – nemlig at stofskiftehormonerne overhovedet kan komme frem til de celler i hjernen, der har brug for dem. Mangler disse systemer kan det have alvorlige konsekvenser, så små ændringer i deres effekt skal undersøges nærmere.

  • Ændringer i hormontransportsystemerne i hjernen eller hypofysen kan ændre den funktionelle feedback i HPT aksen ligesom genændringer kan påvirke målinger af stofskiftehormonerne, når patienten er i kombinationsbehandling.
  • Ændrede stofskiftehormon transportsystemer kan påvirke hjernens funktion og genændringer kan påvirke hjernens reaktion på kombinatiosbehandling.

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.

Kombinationsbehandling. Forslag til fremtidige kliniske undersøgelser. 3

Stofskiftehormonerne har også virkninger, der ligger ud over det, vi normalt forventer.
Dette vil i fremtiden blive tydeligere efterhånden som flere studier bliver publiceret på området.

  • Stofskiftehormoner udøver effekter gennem stofskiftereceptorer, men ad nye og ikke tidligere kendte veje, som f.eks. effekter på triglycerider og nogle hjerte/kar funktioner.
  • Stofskiftehormoner kan også udøve effekt gennem ikke-stofskiftehormonreceptorveje som modification af cancer-vækst.
  • Det er nødvendigt at gennemføre yderligere studier af stofskiftereceptorernes effekt via veje, som ikke er de gængse og heller ikke er styret af stofskifte-receptorer (f.eks cancer udvikling.)

Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.