>>>: Grundigere udredning

Samarbejde II. Argument 8.

Baseret på erfaringer fra andre terapiområder anbefaler forskerne at foretage reanalyse af de tidligere studier. Igen er det vigtigt at identificere grupper, der er ensartede, og sikre at se på den individuelle behandlingseffekt. Der er et påtrængende behov for nye studier, der afspejler kompleksiteten i behandlingen af for lavt stofskifte. Ref. 1.

Argumentet er, at lægerne skal revurdere tidligere studier ud fra den nye viden, lægerne har erhvervet, efter de studier, lægerne bygger deres behandlingsvejledninger på, blev publiceret. Dette er gjort på andre terapiområde med betydelig succes.

Dette kræver også en ændring af opbygningen af fremtidige studier, hvor fokus bør være på patientens udsagn og en individualiseret behandlingsplan, derpå skal der anvendes moderne og sofistikerede statistiske metoder til at analysere sig frem til effekterne af behandlingen.

Selv om laboratorieværdier er gode at læne sig op ad og er vigtige, må de aldrig fjerne lægens fokus fra patientens historie eller markører for vævseffekt af T3. Igen lægges der op til et samarbejde mellem læge og patient, hvor lægen skal være langt mere lydhør overfor og fokuseret på patientens symptombillede.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Samarbejde II. Argument 7

Overbehandling bekymrer alle endokrinologer især i forhold til atrial fibrillation og osteoporose. Men det er vigtigt at holde sig for øje, at der er væsensforskel på overbehandling med L-T4 og endogent for højt stofskifte. TSH alene kan ikke anvendes i disse vurderinger – både fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen. (efter Ref. 1)

Dette argument er et af de vigtigste i debatten om overbehandling eller underbehandling af for lavt stofskifte. Der er udgivet mange studier, der omhandler to vigtige temaer – hjerteflimmer og osteoporose – i behandlingen af for lavt stofskifte. Der er i de fleste studier ingen tvivl om at meget lavt TSH (under nederste referenceværdi) påvirker hjertet og knoglerne. Men…..

Hvor blev målingen og vurderingen af fT3 af? (T3 er det aktive hormon, der virker i vores celler) TSH er et signalhormon, der fortæller hvor meget T4 og T3, der er i vores blod. T3 udøver effekten.

Derfor er det paradoksalt at mange studier stadig fremhæver alle mulige grunde til at lade være med at måle fT3 og T3. Der er troværdige metoder til at måle T3 og fT3. (Læs eventuelt mere her: https://www.stofskiftesygdom.dk/derfor-anbefales-det-ikke-at-maale-frit-t3-i-danmark/)

Et af de helt store problemer i debatten blandt endokrinologer er fortolkningen af tallene. Måske er det selvskabt plage, fordi man ikke har fokuseret på den enkelte patients velbefindende, i stedet har lægerne fokuseret på gruppers gennemsnitstal for alle stofskiftehormonerne. Når man så ser på Index of Individuality, viser det sig, hvor uanvendelige disse gennemsnitstal er. Helt skævt går det, når lægen alene fokuserer på TSH for at påvise om patienten er syg eller rask.

Det er ikke nok at sige, at TSH ligger fint (inden for referenceværdierne). Lægen og patienten skal finde frem til den sammensætning af fT3, fT4 og TSH, der ligger tættest på patientens oprindelige set-point. For patienter behandlet med L-T4 alene (husk 80% af patienterne har det godt på denne behandling), kan et let undertrykt TSH være ideelt, ellers må lægerne ty til kombinationsbehandling med L-T3, variere dosis af L-T4 og L-T3 og på den måde finde frem til patientens set-point. Det burde være vejen frem når patienten stadig har symptomer på for lavt stofskifte.

Det er vist, at de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH er forskellige, når man sammenligner patienter behandlet med L-T4 og raske personer. Endnu en understregning af, at det er nødvendigt for lægen – i samarbejde med patienten – at finde det rette forhold mellem stofskiftehormonerne hos den individuelle patient. Det er ikke muligt at sige noget meningsfuldt om patientens tilstand alene på baggrund af TSH.

Hjerteflimmer (Atrial fibrillation) og risikoen for at den opstår kan ikke afsløres alene ved hjælp af en TSH måling.
Både for lavt og for højt fT3 kan til gengæld knyttes til hjerteflimmer.
I en befolkningsundersøgelse (Rotterdam studiet) øger et fT4 højt i normalområdet risikoen for udvikling af hjerteflimmer.

TSH værdier kan ikke sige noget om risikoen for at udvikle hjerteflimmer.

Læger er begyndt at sætte procenter på hvor meget T4 og T3 påvirker TSH. Det vil være medvirkende til at skabe forståelse for, hvad der skal til i behandlingen af for lavt stofskifte. Hvor meget L-T4 og hvor meget L-T3 skal patienten have for at nå det set-point patienten havde inden stofskiftesygdommen brød ud. Måske endda uden at undertrykke TSH?

Det er hverken ønskværdigt eller uden risiko at undertrykke TSH. Men det er nødvendigt at måle fT4 og fT3, når TSH ligger omkring den nederste referenceværdi – kun med de to tal, vil det være muligt kvalificeret at sige om patienten er overbehandlet.

Hvad er det, der sker, når lægen giver kombinationsbehandling? Patientens TSH falder – måske også under referenceværdien. Grunden er L-T3s korte halveringstid. Kort tid efter tabletten (fuld dagsdosis) er spist, oplever patienten hyppigt hurtig puls, ekstrasystoler eller ligefrem hjerteflimmer (alle tegn på overdosering). Det er det første væsentlige problem ved L-T3 behandling. Det næste er, at lægerne forsøger at undgå denne voldsomme påvirkning, ved at dele dosis over to til tre gange på en dag. Det leder til det næste problem – at det er svært at huske og indpasse medicinen i hverdagen.

Problemet med osteoporose er langt mere sammensat og der bliver jævnligt offentliggjort studier der peger i modsatte retninger så det er her som ved anden behandling nødvendigt for lægen at holde et vågent øje med om tallene ændrer sig hos den enkelte patient. Gennemsnitstallene kan ikke bruges til noget meningsfuldt.

Derfor er det vigtigt at lægen også inddrager patientens symptombillede i vurderingen af behandlingen. Det er nødvendigt at udvikle et et effektivt samarbejde hvor begge sider lytter – både patient og læge, og begge bidrager med viden og indsigt i sygdommen.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Samarbejde. Argument 6.

Metaanalyser af effekten af kombinationsbehandling viser ingen effekt. Årsagen skal findes i opbygningen af undersøgelserne, ofte er der mange grupper (athyrotiske, Hashimotos og andre med lavt stofskifte) af sygdommen med i undersøgelsen. Det kan give et mudret billede og skjule både behandlingssucces eller behandlingsfejl. Derfor anbefales det, at bygge nye undersøgelser op, så de afspejler behandlingseffekt både på gruppeniveau og på det individuelle niveau. Ref. 1.

Det viser sig, at vi nu har nået et nyt niveau af indsigt på det statistiske område. Så hvad vi før troede var rigtigt, viser sig at være forkert fortolket. Hvilket betyder at tidligere tiders studier skal fortolkes med meget stor forsigtighed eller helt omfortolkes.

Studierne har forskellige skønhedsfejl:

  • vurdering af livskvalitet bygger på forskellige og mindre egnede metoder, (der er nu udviklet et nyt instrument, som kan være en mulighed ved vurderingen i fremtidige studier).
  • Index of individuality – et udtryk for en ringe overensstemmelse mellem gruppereferenceintervaller og personlige laboratorieværdier. Dette tages der ikke hensyn til.
  • Simpsons paradoks kan opstå, når resultater fra forskellige patientgrupper blandes (Hashimotos, kræftopererede og jodbehandlede Graves). Her er det vigtigt, at der redegøres for behandlingseffekten for hver af grupperne.

En af grundene til at blande patientgrupper kan være at skaffe patienter nok til at opnå statistisk sikre resultater. Men det burde være logisk at dette giver utilfredsstillende resultater for alle tre grupper af patienter. (Læs eventuelt videre i ref. 2.)

Middelmådige studier danner grundlag for en middelmådig behandling af patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Dette er ikke blot et dansk, men et internationalt fænomen. Stadig flere studier baseret på nye og professionelle metoder vil forhåbentlig kunne øge interessen for en individuel behandling i denne patientgruppe fremover.

På andre områder indenfor lægevidenskaben er man et stykke videre, idet man har indset, at det kan være et stort problem, når læger generaliserer baseret på gruppereferenceintervaller, når der beviseligt er et snævert personligt referenceinterval.

Dette er endnu et godt argument for, at patientens vedvarende symptomer på for lavt stofskifte tages med i samarbejdet om udarbejdelsen af en realistisk behandlingsplan.

Referencer:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Rudolf Hoermann, John E. M. Midgley, Rolf Larisch, and Johannes W. Dietrich, “Lessons from Randomised Clinical Trials for Triiodothyronine Treatment of Hypothyroidism: Have They Achieved Their Objectives?,” Journal of Thyroid Research, vol. 2018, Article ID 3239197, 9 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/3239197.

Stofskiftebehandling – find patientens set-point*.

De fleste kan blive enige om, at TSH er et godt mål for, om der er noget galt med stofskiftet.

Laboratorieværdier

Herefter er det normalt enkelt, at sætte de fleste patienter i behandling for for lavt stofskifte – det lykkes i omkring 80% af tilfældene. For de resterende patienter er der hyppigt problemer med at finde den korrekte behandling.

Hvis vi forudsætter at anden sygdom er udelukket, så vælger nogle læger at undersøge så lidt som muligt (TSH og måske fT4) og andre kigger mere bredt på laboratorieværdier (TSH, fT4 og fT3).

Men spørgsmålet er, om dette kan være skønne spildte laboratorieomkostninger? Det er konstateret, at der er noget galt med stofskiftet, men hos de 20% med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, burde der i stedet starte et detektivarbejde, hvor det gælder om at finde nålen i høstakken.

Set-point

I sin enkelhed gælder det om at finde det punkt, hvor TSH ligger rigtigt, og hvor T3 og T4 samtidig ligger i den korrekte afstand fra hinanden.

Stig Andersen et al. udgav i 2002 et studie, hvor lægerne over et år fulgte og målte 16 raske mænds stofskiftefunktion (Ref. 1). De målte bl.a. på TSH, T4 og T3.

I dette studie slår de fast, at det er vanskeligt at anvende stofskiftereferenceværdier, når det gælder om at fastsætte individuelle behandlingsmål. Med andre ord – det er først når patientens set-point er fundet, at patienten er velbehandlet. Det er denne kliniske udfordring lægerne står overfor, når de skal behandle de 20%, der stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

Set-point og referenceinterval

Hvor komplekst dette problem er kan du læse mere om i artiklen og det kan også ses af figuren nedenfor. Figuren viser TSH, T4 og T3 værdier (set-points) hos 16 raske personer. Dette billede viser klart, hvor kompliceret det kan være for lægen at finde lige præcis dette punkt. (Det store tomme område til højre i figuren, gør det ikke nemmere.) Ligger dine værdier inden for det grønne område er du rask!

Fig. 1. Grov afmærkning af 16 personers TSH, T4 og T3. Det grønne område markerer referenceintervallerne for hhv TSH, T4 og T3. (Ref. 1.)
Index of individuality

Hvad er “Index of individuality”? Det er en beskrivelse af, hvor nyttige referenceintervaller er, når man udregner et index mellem intra-individuel (person) og inter-individuel (gruppe) variation. Er indexet under 0,6, er det ikke nyttigt at anvende referenceintervallerne til at udrede en specifik patient. Forfatterne til artiklen påpeger, at Index of Individuality er lav for stofskiftereferenceværdierne og som følge af det, er de gældende referenceintervaller ikke nyttige i forbindelse med udredning af patienter med stofskifteproblemer.

Målrettet anvendelse af L-T4 og L-T3

En ide til at arbejde sig frem til personens set-point kunne være at anvende viden fra “Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers” (Ref. 2). Det fremgår af studiet, at L-T4 øger fT4 men ikke T3, og L-T3 øger T3 men ikke fT4. Det kunne lægen anvende i samarbejdet med patienten om at finde patientens set-point. Men det kræver, at man anvender begge typer stofskiftemedicin L-T4 og L-T3, så afstanden mellem T3 og T4 justeres, så det rammer personens set-point og ikke en kunstig – og som Index of Individuality viser – uanvendelig referenceværdi.

TSH vil ændre sig svarende til påvirkningen fra L-T4 og L-T3. At udvikle en metode til at finde frem til personens set-point vil være en indlysende og naturlig arbejdsopgave for de endokrinologiske afdelinger.

Reference 2 og reference 3 påpeger at fT4 og fT3/T3 påvirker TSH. Hoermann et al har regnet sig frem til, at fT4 og fT3 reducerer TSH. fT4 påvirker med ca 52% og fT3 med ca. 38% – samtidig effekt (interaktion) udgør de sidste 10%. (Ref. 3)

Kombinationsbehandling

Dette kunne også være en forklaring på, hvorfor tidligere studier af kombinationsbehandling har vist tvivlsom effekt. Set-pointet er individuelt, men studierne af kombinationsbehandling har anvendt fælles ensartede doser eller fælles behandlingsmål og dette er dømt til at mislykkes.

Fig. 2. Anvendelse af både L-T4 og L-T3 i behandling af vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Ved at ændre på forholdet mellem disse to stoffer kan lægen lettere finde frem til patientens set-point = behandlingsmålet.
Ny behandlingsstrategi

Det vi har behov for, er en ny behandlingsstrategi. Ikke nødvendigvis baseret på laboratoriemålinger, men en systematisk og målrettet afprøvning af en kombinationsbehandling. Med det mål at finde frem til patientens individuelle set-point.

Det siger sig selv at i dette arbejde skal patienten også deltage ved præcist at beskrive eventuelle vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Desuden skal patienten være opmærksom på, om der i udredningsforløbet opstår nye symptomer – det være sig både hypo- og hyperthyroide symptomer.

* set-point det unikke, specifikke og personlige sammenfald af TSH, og afstanden mellem T4 og T3, som sikrer patienten den korrekte behandling for for lavt stofskifte

Reference

  1. Stig Andersen, Klaus Michael Pedersen, Niels Henrik Bruun, Peter Laurberg, Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 3, 1 March 2002, Pages 1068–1072, https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
  2. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

Samarbejde. Argument 5.

Der er behov for anerkendelse af, hvor kompleks behandling af for lavt stofskifte er. Derfor bør undersøgelserne afspejle denne kompleksitet og mindst tage alle 3 laboratorieværdier (TSH, fT4 og fT3) med i vurderingen af den individuelle patients tilstand. Gennemsnitsdata kan ikke anvendes i denne vurdering. (Ref. 1)

Billedet nedenfor afspejler et generelt problem i behandlingen af for lavt stofskifte. Patienten er tilfreds når tallene ligger indenfor den grønne del af figuren. Lægen er tilfreds når tallene ligger i den gule del af figuren. Det siger sig selv, at vælge et behandlingsmål uden for patientens individuelle normalområde vil være et ringe mål.

normalområde
Figur 1. Ref. 2.

Midgley et al. fremhæver, at mange af de studier, der er gennemført og i dag arbejdes ud fra, kan lide under den fejltolkning, der kan opstå, når der ikke er arbejdet grundigt og kritisk nok med statistikken i undersøgelsen. Det kan tit være et problem, når forskerne blander resultater fra to forskellige grupper. Derved kan de pludselig stå med en direkte modsat konklusion – konklusionen bygger på Simpsons paradox. (Se illustration i Midgleys artikel.) Det er ikke hensigtsmæssigt for hverken læge eller patient fordi den korrekte sammenhæng maskeres og kan give anledning til fejlslutninger – se bl.a. forskellen mellem det grønne og gule omåde i figuren ovenfor.

Et snævert personligt referenceinterval og et bredt gruppe referenceinterval lægger op til problemer. Lægen kan med stor sindsro erklære patienten for rask, når patienten ligger i det brede, gruppebaserede referenceområde, mens patienten, når patienten ligger uden for sit personlige referenceområde, stadig kan have symptomer på for lavt stofskifte.

Som Midgley et al. siger i artiklen, er det gennemsnitlige ikke et tilfredsstillende analytisk mål.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

Samarbejde II. Argument 4

Patienten udgør et begrænsende element i opgørelsen af resultatet af undersøgelser, idet patientens forventninger til behandlingen udgør et element, der forvrider resultatet. Der skal udarbejdes protokoller, der imødegår dette problem og løser konflikten mellem evidensbaserede undersøgelser og FDAs krav om at undersøgelser skal afspejle den daglige anvendelse af medicin. (Ref. 1)

Der er et åbenlyst behov for at få dokumenteret den ændring der skete med indførelsen af TSH som rettesnor for behandlingseffekten og fravigelsen af tidligere tiders behandlingstradition: at behandle (dosere) til effekt. Ved generelt at nedsætte dosis af L-T4 oplevede flere patienter vedholdende symptomer på for lavt stofskifte. For så yderligere at komme salt i såret mener mange læger, at det er patienten, der har et problem – stofskiftet er der ikke noget galt med (når de kigger på TSH).

Forskerne undrer sig i artiklen over, at denne ændring i behandlingsprotokol bliver til patientens problem – det burde snarere være sådan, at lægen påtager sig ansvaret for at sikre, at patienten bliver så velbehandlet som muligt. De henviser til et dansk studie (Ref.2), hvor de fremhæver at patienternes livskvalitet er lavere end før behandlingstart. Desuden stiller de spørgsmålstegn ved, om patienterne i den danske undersøgelse har fået normaliseret deres TSH (som i denne patientgruppe ikke er det mest effektive styringsparameter?)

Så forskerne mener, at patienter og læger skal arbejde tættere sammen.

Det, der er det gode ved udviklingen, er at der gennemføres stadig flere studier, der peger i retning af at udrede de sidste 20% af patienterne, der sidder tilbage med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Winther KH, Cramon P, Watt T, Bjorner JB, Ekholm O, Feldt-Rasmussen U, Groenvold M, Rasmussen ÅK, Hegedüs L, Bonnema SJ. Disease-specific as well as generic quality of life is widely impacted in autoimmune hypothyroidism and improves during the first six months of levothyroxine therapy. PLoS One. 2016;11:e0156925.

Kombinationsbehandling – europæisk anbefaling (2012)

Det har været et ønske, siden jeg læste Midgley et als artikel 2019, at finde baggrunden for de beslutninger lægerne træffer, når de behandler patienter med for lavt stofskifte. I dette indlæg har jeg taget udgangspunkt i den europæiske endokrinologiske forenings (ETA) vejledning om kombinationsbehandling af for lavt stofskifte. Det er en vejledning, der rummer mange vigtige informationer. Et af dem er at fT4, fT3 og TSH alle skal normaliseres. Der er igennem hele vejledningen en vigtig skelnen mellem “uspecifikke symptomer” og “vedvarende symptomer på for lavt stofskifte”. Denne skelnen sikrer lægen det næste skridt i udredningen: Er der anden sygdom på spil (symptomerne er uspecifikke og kan lige så godt stamme fra en anden sygdom) eller skal der justeres på medicinen (specifikke hypo- eller hyperthyroide symptomer).

På baggrund af 8 spørgsmål forsøger en gruppe europæiske endokrinologer at sammenskrive en vejledning om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Der er i vejledningen en række praktiske anbefalinger, som kan lette vejen for både patient og læge i hele udredningsforløbet. (Ref. 1)

  1. Er der et uopfyldt behov i behandlingen med L-T4 blandt patienter med for lavt stofskifte?
  2. Er der et biologisk rationale for klager over vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos patienter med for lavtstofskifte behandlet med L-T4?
  3. Er der evidens for at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3, giver patienten en bedre behandling end L-T4 monoterapi?
  4. Er det muligt at de kliniske undersøgelser, der sammenligner kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3, ikke er målrettet den rette patientgruppe?
  5. Hvilke patienter bør komme i betragtning til kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3?
  6. Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3?
  7. Hvilke præparater kan anvendes ved kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 og hvordan skal behandlingen overvåges?
  8. Hvilke fremtidige forskningsområder er der på området?

Gruppens anbefalinger til punkt 1:

  1. Blandt patienter i behandling for for lavt stofskifte behandlet med L-T4 og med et normalt TSH forekommer psykologisk ubehag, nedsat velbefindende og kognitive forstyrrelser hyppigere end symptomerne ses i kontrolgrupperne.
  2. Data antyder, at 5-10% af patienter med for lavtstofskifte, behandlet med L-T4 og med normalt TSH har vedvarende symptomer, som kan henføres til sygdommen og L-T4 behandlingen.

Det slås fast, at på trods af et normalt TSH er der personer på L-T4, der fortsat har symptomer. Der er ingen studier, der overbevisende kan dokumentere problemets omfang – endnu. Men forskergruppen mener at 5-10% har vedvarende symptomer og nedsat livskvalitet. Desuden er der ikke studier, der klart fastslår årsagerne til de fortsatte symptomer.

Men det er vigtigt at holde fast i, at der er en betydeligt problem.

Anbefalinger til punkt 2:

  1. Forslag til forklaring af vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos patienter med for lavt stofskifte behandlet med L-T4:
    • accept af at man har en kronisk lidelse (uspecifikke symptomer),
    • at man har anden autoimmun sygdom,
    • skjoldbruskkirtelautoimmunitet (uden påvirkning af kirtlens funktion),
    • L-T4 behandlingen kan ikke etablere fysiologiske T4 og T3 niveauer i blod og væv.

Under dette punkt kommer forfatterne til vejledningen ind på nogle vigtige detaljer i udredningen af for lavt stofskifte.

De tager et vigtigt forbehold, nemlig at patienten med vedvarende symptomer er blevet undersøgt for andre sygdomme, som ikke er relateret til stofskiftesygdom, men kan have det samme symptombillede:
blodmangel, hypercalcæmi, skjult infektion etc.
Forfatterne understreger, at uspecifikke symptomer kan være en del af det at have en kronisk sygdom og den nødvendige, regelmæssige kontakt med sundhedsvæsenet kan være en medvirkende årsag.
Træthed fremhæves af forfatterne, som et symptom, der også fremhæves af patienter med anden kronisk sygdom.
Forfatterne til vejledningen slår også fast, at mange patienter med både kroniske endokrine og ikke-endokrine sygdomme fortæller om
vedvarende uspecifikke symptomer. Underforstået – at det kan være noget andet end stofskiftesygdom, der giver symptomerne. (Problem – ingen definerende biomarkører).

MEN der er forskel på uspecifikke symptomer og vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. (
Læs evt denne artikel)

Dernæst fremhæver forfatterne, at når patienten har en autoimmunsygdom (Hashimotos eller opereret/jodbehandlet Graves) er der en øget risiko for anden autoimmun sygdom (Omkring 14,3% med Hashimotos og omkring 9,7% med Graves har anden autoimmun sygdom). De nævnes i følgende rækkefølge: reumatoid artrit, perniciøs anæmi, systemisk lupus erytematosus, Addison’s, cøliaki og vitiligo. Alle autoimmune sygdomme kan have et snigende forløb og kan derfor i lang tid forblive uopdagede og blot give symptomer, der måske bliver tilskrevet for lavt stofskifte.

Det anbefales at lede efter anden autoimmun sygdom hos patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, der er plaget af uspecifikke symptomer.

Thyroid peroxidase antistoffer (TPO-Ab) fremhæves også som en selvstændig årsag til symptomer (kronisk træthed, tørt hår, kronisk irritabilitet, kronisk nervøsitet og lavere livskvalitet) Niveauet af TPO-Ab skal være over 121 kU/l. Dette får forskerne til at sige, at autoimmuniteten i sig selv giver symptomer, og at det ikke har med skjoldbruskkirtlen at gøre. (Men ved vi så om det at behandle antistofferne ned giver symptomlindring?)

Det siger sig selv, at med manglen på biomarkører for stofskiftesygdom, og ved at anvende blandede patientgrupper i undersøgelserne, bliver det meget svært at finde frem til, hvad det egenlig er, der skal til for at hjælpe patienterne – men at lave gennemsnitsberegninger, hyppigt kun på TSH, og anvende dem på patienter, der har vidt forskellige set-points mellem tre værdier, så siger det sig selv, at lægerne risikerer at komme til kort med behandlingen af de sidste 20% svært behandlelige patienter.

Optagelse af stofskiftemedicin er et reelt problem, idet optagelsen påvirkes af mad og anden medicin, når den indtages for tæt på mad eller medicinindtagelsen. Problemet om, hvor god man som patient er til at huske at tage sin medicin, skal heller ikke glemmes. Disse faktorer medvirker betydeligt til patientens velbefindende.

Et punkt, der diskuteres i artiklen, er, om det er muligt, på L-T4 monoterapi at opnå de T3 værdier patienten havde inden sygdommen opstod. Vejledningen fremhæver, at der er dokumentation for, at patienterne opnår normale fT3 værdier. (Dette udsagn er senere blevet udfordret.) Et andet problem ved monoterapi med L-T4 er, at patienten for at opnå TSH og fT3 værdier som før, har et højere fT4 niveau. Disse udsagn viser klart, at det er problematisk i en gruppe patienter at nå frem til den rette balance mellem TSH, fT4 og fT3. Som andre har fremhævet er dette et dilemma.

På trods af dette vælger forfatterne at afslutte dette afsnit med at fokusere på udredningsproceduren – patienter som generelt er utilfredse med deres sundhedstilstand får hyppigere taget deres stofskiftetal og sat i stofskiftebehandling, og dermed bliver vedvarende symptomer indregnet på et forkert grundlag – de stammer fra generel utilfredshed og ikke L-T4 behandlingen.

Dette kan kun løses ved en grundigere udredning?

Så en gang til: Hvilke symptomer på for lavt eller evt. for højt stofskifte har du?

symptomer

Anbefalinger til punkt 3:

  1. Der er ikke tilstrækkelig evidens for, at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 giver patienten, med for lavt stofskifte, en bedre behandling end L-T4 monoterapi.
  2. Det anbefales, at L-T4 monoterapi fortsat er standardbehandlingen af for lavt stofskifte.

Gennemgangen af de kliniske studier, der ligger til grund for anbefalingen, viser, at der er en meget stor variation i diagnoser anvendt i studierne, der er anvendt forskellige doser af kombinationsbehandling, hvorfor det kan være vanskeligt at drage entydige konklusioner.

På trods af at patienter foretrækker kombinationsbehandling, er forskerne stadig tilbageholdende med at anerkende dette faktum.

Anbefalinger til punkt 4:

Få data peger på at psykologisk velbefindende og præference for kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 kan være påvirket af polymorphisme (genændringer) i den kæde af ændringer stofskiftehormonerne gennemløber, inden de kan udløse deres effekt. Det gælder især transportgener og deiodinaser.

Punkt 4 gennemgår de forskellige kendte faktorer, der på den ene eller anden måde påvirker skjoldbruskkirtelhormonerne og TSH:

  • Phosphodiesterase 8B genændringer (påvirker TSH og studier antyder, at L-T4 behandling kan normaliserer TSH, uden dette er et udtryk for, at personen har opnået biokemiske værdier, der afspejler det genetiske og personlige set-point)
  • Deiodinaser
    • DIO1 – genændringer peger på ændringer i ratio mellem fT3/fT4 (det er værd at have med i behandlingen med L-T4 og muligheden for at finde patientens oprindelige set-point). Man har ikke fundet sammenhænge til psykologisk velbefindende eller til effekt af kombinationsbehandling.
    • DIO2 – genændringer her kan medvirke til psykologiske symptomer på for lavt stofskifte (mangel på T3) og patienterne oplever god effekt af kombinationsbehandling.
  • Transporter
    • OATP1C1 – et stofskiftehormon transportmedie i hjernen har muligvis indflydelse på træthed og depression, så denne ændring kan medvirke til manglende velbefindende ved L-T4 monoterapi

Deiodinaseeffektiviteten er efter 2012 blevet et emne, der skal tages i betragtning. Ikke blot er der genændringer, men der er tilsyneladende også en variation i den enkelte persons deiodinaseeffektivitet. Det har indflydelse på, hvordan stofskiftepatienter omsætter T4 til T3.

Anbefalinger til punkt 5:

  1. Det foreslås at L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling kan anvendes som en eksperimentel behandling hos patienter, der kan overholde behandlingen med L-T4, og som stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte på trods af et TSH i normalområdet, under den forudsætning at de er blevet informeret grundigt om, at de har en livslang kronisk sygdom, og at anden autoimmun sygdom er udelukket.
  2. L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling anbefales ikke til gravide og til patienter med hjertearrytmier.
  3. Det anbefales at kombinationsbehandlingen med L-T4 og L-T3 stoppes, når der ikke er set forbedringer efter 3 måneders behandling.

Dette afsnit er ikke baseret på videnskabelige artikler. Der er kun en henvisning til T3s hurtigt indsættende effekt som et problem hos patienter, der har problemer med hjertet.

Så forskerne står fast på en 3 måneders eksperimentel periode, hvor resultatet skal være positivt ellers er det tilbage på L-T4 monoterapi. Med deraf følgende hypothyroide/hyperthyroide symptomer.

Anbefalinger til punkt 6:

  1. Det foreslås at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 startes med en vægtratio mellem L-T4/L-T3 dosis på 13: 1 and 20: 1.
  2. Mens L-T4 kan tages 1 gang dagligt bør den daglige dosis af L-T3 deles i to doser – en før morgenmaden en inden sengetid.

I dette afsnit af anbefalingen bliver det slået fast, at det ikke er muligt at opnå tilstrækkelige T3 niveauer ved at øge L-T4 dosis, fordi stigning i T4 medfører en begrænsning i DIO2. Dette betyder, at forholdet mellem fT3 og fT4 yderligere forvrides. “Teoretisk bør stofskiftehormonbehandling ikke alene sigte mod en normalisering af TSH, men også en normalisering af fT4, fT3 og fT4/fT3 ratio.”

Disse betragtninger nævnes ikke i de 2 anbefalinger afsnit 6 afsluttes med.

Men det er vigtigt at holde fast i udsagnet om at alle tre værdier fT4, fT3 og TSH skal normaliseres

Anbefalinger til punkt 7:

  1. Da de kombinationsprodukter til behandling af for lavt stofskifte, der findes i dag, indeholder en L-T4/L-T3 dosis ratio, der er mindre end 13:1, anbefales det at anvende separate L-T4 og L-T3 tabletter ved kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.
  2. Det anbefales at kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 styres af blodprøver, der tages før stofskiftemedicinen indtages om morgenen, idet der sigtes mod normale TSH, fri T4, fri T3 og fri T4/fri T3 ratio værdier.
  3. Hvis det er nødvendigt at at justere kombinationsbehandlingen med L-T4 + L-T3 for at opnå et normalt TSH, frit T4, frit T3 and fri T4/fri T3 ratio, anbefales det at kun et af komponenterne ændres, fortrinsvis L-T3.
  4. Det anbefales at behandling af for lavt stofskifte med kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 udføres i tæt samarbejde med uddannede/akkrediterede speciallæger inden for intern medicin/endokrinologi.

Igen slås det fast, at de tre værdier fT4, fT3 og TSH skal normaliseres. Hvordan lægerne vil gøre det uden at tage prøverne er uforståeligt.

Beklageligvis afvises alle kombinationsbehandlinger, der ikke har en L-T4/L-T3 ratio på mindst 13:1. Hvilket kan medføre at en lille gruppe af de vanskeligt behandlelige patienter med for lavt stofskifte holdes fra en behandling, der har været anvendt siden 1891. Behandlingen var med til at holde alvorligt hypothyroide patienter i live til langt op i 60’erne. Ligesom det hjælper en gruppe hypothyroide patienter, der ellers ikke har kunnet hjælpes, den dag i dag.

Anbefalinger til punkt 8:

  1. Forslag til fremtidig forskning:
    • (a) prospektive studier med hypothyroide patienter, der starter i L-T4 behandling, hvor man sammenligner karakteristika ved begyndelsen af behandlingen mellem de patienter, der har glæde af behandlingen, og de der ikke har glæde af behandlingen med L-T4 monoterapi.
    • (b) studier der undersøger dosis ratio af L-T4/L-T3, der kommer tættest på FT4/FT3 den koncentrationsratio, der ses hos raske personer.
    • (c) randomiserede kliniske studier der sammenligner kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 og monoterapi med L-T4 af patienter, der har genfejl i skjoldbruskkirtelhormontransportere og -deiodinaser.
    • (d) studier af L-T3 formuleringer med langsom frigivelse (slow-release).
    • (e) prospektive studier der ser på langtidseffekt og -sikkerhed af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.

Afrunding

Som et slags svar på mit spørgsmål vidner vejledningen om et meget grundigt arbejde. Den seneste forskning er blevet inddraget (Op til 2012). Der peges på fremtidig nødvendig forskning.

Der lægges meget vægt på at lægens udredning har udelukket anden sygdom, inden patienten sættes i gang med eventuel kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.
Jeg kunne foreslå, at når patienten har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, undersøges skjoldbruskkirtelhormonerne nærmere med henblik på normalisering af patientens set-point med analyser af både fT4, fT3 og TSH, og når patienten fortsat præsenterer lægen for uspecifikke symptomer sætter lægen en standardiseret udredningsprocedure i gang. (Vejledningen rummer en del forslag til indhold i en sådan procedure.)

Der er en diskussion i vejledningen om hvilke forhold, der skal være mellem L-T3 og L-T4 og vejledningen slår fast, at man bør anvende en vægtratio mellem L-T4/L-T3 dosis på 13: 1 and 20: 1. Denne anbefaling bygger på en antaget risiko for overdosering med skjoldbruskkirtelhormon. Der er foretaget en del studier på kombinationsbehandling med en ratio, der er mindre end 13:1.
Et af disse studier er dansk (Ref. 2), patienterne oplever en god effekt og de har en meget høj præference for kombinationsbehandlingen frem for monoterapi med L-T4. Fordelingen i dette studie mellem L-T4/L-T3 var i gennemsnit 4:1 varierende fra 2.5:1 til 8:1. Det er interessant, idet patienter virker meget tilfredse, oplever lindring af deres symptomer og lægerne er i stand til at holde TSH stabil på samme niveau i de to grupper. Der er her tale om en undersøgelse, hvor patienten er sin egen kontrol, idet de har fået begge behandlinger i forløbet.

Det burde få lægerne til at overveje at forske meget mere i forskellige forhold mellem L-T4 og L-T3, når de skal hjælpe de sidste 20% af patienterne af med deres symptomer. (Det er iøvrigt værd at understrege at L-T4 og L-T3 ratio minder meget om den, der findes i Thyroid).

Der er ikke tvivl om at den seneste udvikling inden for matematisk bearbejdning af stofskiftetallene kan være med til at komme svært behandlelige stofskiftepatienter i møde. Midgley el als artikel er et eksempel på en indsats som stadig flere læger bør iværksætte. Der er meget at vinde og kun lidt at tabe ved at bruge alle laboratorieundersøgelserne (fT3, fT4 og TSH) og gerne anvende nyeste analysemetoder for at sikre det mest præcise målinger.

Referencer:

  1. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444
  2. Nygaard, B., Jensen, E., Kvetny, J., Jarløv, A., & Faber, J. (2009). Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3′-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study, European Journal of Endocrinology, 161(6), 895-902. Retrieved May 22, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/161/6/895.xml


Samarbejde II. Argument 3

Lægen skal lytte til patienten, og der skal udarbejdes protokoller, der kan lede frem til optimal individuel behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)

Dette argument rummer mange faktorer. Patienten, patientens forventninger, resultatet og den indflydelse resultatet kan have på patientens livskvalitet. Et af de problemer, det rejser, er den måde mange af de studier, der er blevet gennemført, er opbygget. Det gør det svært at sammenligne og udlede konkrete resultater fra studierne.

Forskerne peger på meget restriktive forsøgsprotokoller, men de er ikke bekendt med at der eksisterer sådanne – endnu.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Samarbejde II. Argument 2

Mangler i den diagnostiske proces. I takt med at lægerne, for at undgå TSH suppression, har reduceret L-T4 dosis, klager patienterne over manglende effekt. (Ref. 1)

Der er et dilemma i den udvikling behandling af for lavt stofskifte har været inde i: Lavere L-T4 dosis og stadig flere patienter, der fortæller om symptomer på for lavt stofskifte.

Det sætter fokus på to faktorer
– hvad ligger bag patienternes klager og
– hvad er der galt med den proces lægernes anvender ved udredning af for lavt stofskifte

Når vi kigger på et meget konkret eksempel – patienter opereret for kræft i skjoldbruskkirtlen og deres behandling historisk og i nutiden. Her viser der sig det samme mønster: Lavere dosis og flere klager.

Baggrunden for, at lægerne er begyndt at anvende lavere doser, er, at det ved efterbehandlingen af kræft i skjoldbruskkirtlen, ikke længere er nødvendigt i samme omfang, at undertrykke/supprimere TSH. Resultatet har været lavere L-T4 doser og flere klager fra patienterne over symptomer på for lavt stofskifte.

Det sætter spørgsmålstegn ved udredningsprocessen – er det en korrekt metode, der anvendes? Se også denne artikel: Samarbejde.

Der er studier, der viser denne tendens, men de er i sagens natur alle retrospektive. Men de viser det samme – et fald i dosis af L-T4. Der er desuden en debat om, hvorvidt man kan “stole” på patienternes klager, når klagerne ikke indgår i et standardiseret spørgeskema. Men igen er der tegn på, at de vedholdende udsagn om fortsatte symptomer på for lavt stofskifte er et verdensomfattende problem, så her præciseres dilemmaet:
Lægen står overfor en ny udfordring og skal finde en bedre behandling – patienten presser på med mange argumenter inspireret af informationer bl.a. fra patientfora. Der er et åbenlyst behov for en bedre og tættere dialog.

Forslag:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

For lavt stofskifte. Symptomer eller ikke symptomer

Hvad er forskellen på de patienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte i forhold til dem, der ikke har symptomer? Det undrede også en gruppe forskere, så de gennemførte et studie på patienter, der fik deres skjoldbruskkirtel fjernet operativt og behandlet med radiojod. TSH blev supprimeret i forhold gældende retningslinjer. Patienterne blev fulgt i ca. 5 år efter deres operation. (Ref. 1) Patienterne fik løbende justeret deres medicin i forhold til, om de symptomer, de havde, var hypothyroide eller hyperthyroide.
Alligevel var der en lille gruppe, der fortsat havde symptomer.

Et af de forhold forskerne bemærkede var, at på L-T4 behandling opstår der et misforhold mellem fT3 og TSH – defineret ved at fT3 ligger under 5 pmol/l (som er medianen hos normale kontrolpersoner).
De beskriver, at der er en klar sammenhæng med deiodinaseaktivitet. Forskerne beskriver, at der er en klar sammenhæng mellem L-T4 dosis og deiodinaseaktivitet.
Når L-T4 dosis stiger, falder deiodinaseaktiviteten (= mindre dannelse af fT3) .
Dette medfører en forskydning i forholdet mellem fT3 og TSH. Når forskerne tog udgangspunkt i kvartiler af fT3, viste resultaterne et skift i relationen mellem logTSH-fT4.

Forskerne mener derfor at både fT4 og fT3 medvirker til at undertrykke TSH. Forskerne er på baggrund af af deres grundige undersøgelser i stand til at vise at

  • fT4 supprimerer TSH med 52%,
  • fT3 supprimerer TSH med 38% og
  • interaktionen mellem dem begge supprimerer TSH med 10%

Herefter fremhæver forskerne, at der ses et højere TSH ved samme fT4 værdier hos de patienter, der stadig havde symptomer – det samme gjaldt for fT3.

Endelig viser resultaterne, at der hos de patienter, der fortsat havde symptomer, var der et signifikant lavere fT3 niveau, når man sammenligner med patienterne uden symptomer.

Da forskerne hævede fT3 niveauerne (med L-T4), reducerede de samtidig antallet af klager over symptomer på for lavt stofskifte. Men der var fortsat en lille gruppe, der havde symptomer.

Det hænger godt sammen med påstanden om at der globalt er set et fald i L-T4 doserne og en stigning i patienterner der beretter om fortsatte symptomer på for lavt stofskifte.

  1. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401