>>>: Grundigere udredning

Hjernen og stofskiftehormoner

Et spændende litteraturstudie (Ref. 1) har set på studier baseret på positron
emission tomography (PET) og single-photon emission computed tomography (SPECT). Ved hjælp af disse metoder har det været muligt at sige at stofskiftehormoner påvirker glukosemetabolisme og blodgennemstrømning i de områder af hjernen, der bl.a. har med følelser og kognition at gøre.

Studierne peger desuden på, at der er klare forskelle på påvirkningen hos patienter med for lavt stofskifte og med for højt stofskifte.

Det bliver interessant at finde ud af, om det er muligt at identificere områder i hjernen, med nedsat stofskiftefunktion hos de patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt eller for højt stofskifte, og om kombinationsbehandling vil kunne afhjælpe disse symptomer.

Referencer
  1. Pak, K., Kim, M., Kim, K. et al. Cerebral glucose metabolism and Cerebral blood flow in thyroid dysfunction: An Activation Likelihood Estimation Meta-analysis. Sci Rep 10, 1335 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-58255-5

Diagnosen

Det er vigtigt at lægen stiller den rigtige diagnose, ellers kan det være vanskeligt/umuligt at finde den rigtige behandling. En artikel i Ugeskrift for Læger gennemgår nogle af de dilemmaer, denne proces medfører.

Dette kommer til at fremstå som en »sandhed« og tilstanden som en »sygdom«, der er løsrevet fra det konkrete menneske med sin eksistentielle narrativ og kultur. (Ref. 1)

Hvilket medfører at lægen kommer til at lytte stadig mindre til patienten og fokuserer på ydre omstændigheder – en simplificering

Diagnoser er altid kategoriseringer og forenklinger, og de er ofte gjort konkrete og operationelle. Prisen for denne klassifikation er tab af helhed og kompleksitet. (Ref. 1)

De (diagnoser) refererer til en kompleks samling af tanker og ideer om en tilstand med store gråzoneområder, som vi har sat arbitrære grænser for (fx grænseværdier for blodprøveværdier). (Ref. 1)

Dette er en del af hverdagen for patienter med for lavt stofskifte, hvor vedvarende symptomer på for lavt stofskifte negligeres/overses, og hvor det er laboratorieværdierne, der på trods af deres middelmådighed, anvendes som sandheden (Ref 2.) Dette dilemma fokuserer forfatterne til artiklen i UfL også på.

lægen befaler (stiller en diagnose), og patienten adlyder (følger behandlingen). I Parsons’ optik har denne arbejdsdeling en række positive konsekvenser. Lægen forstærker sin medicinske autoritet, og patienten får en legitim grund til at indordne sig den rolle, der hører med til at være syg, fx at tage fri fra arbejde. Men Parsons’ analyse var muligvis for unuanceret. (Ref. 1)

Lægens og patientens forståelser af situationen kan således stå i modsætning til hinanden, hvorved interaktionen (og dermed intentionen om at komme frem til et fælles resultat) risikerer at slå knuder. At stille en diagnose er således sjældent ukompliceret. (Ref. 1)

Dette er en meget klog pointe og den rummer et gensidigt krav om, at både patient og læge bidrager positivt med viden og indsigt, med det formål at behandlingen bliver bedst mulig. Anvendelsen af behandlingsvejledninger, der er meget restriktive, vil bidrage til uddybning af kløften. (Vil ofte medføre at patientens symptomer og velbefindende skubbes til side)

På den måde fører diagnosen til dannelsen af en »klub«, der skaber et fællesskab, som både er helbredsmæssigt, socialt og kommercielt. (Ref. 1)

Når vi etablerer den udbredte “vi og dem – distancering”, skal vi en tur op i helikopteren, så det er muligt at finde frem til hvilke blokeringer, vi gensidigt har fået skabt i det nødvendige samarbejde.

Omkostningen ved at fjerne den personorienterede (praktiserende) læge er, at blikket for kompleksiteten og helheden risikerer at forsvinde. Det bliver diagnosen og ikke mennesket, som står i centrum. (Ref. 1)

at diagnoser også forhandles mellem læge og patient.

Lægernes diagnoser tages ikke uden videre for gode varer, men bliver betragtet som en mulighed på en hylde med flere varer. (Ref. 1)

Hvilket igen understreger kravet om et tillidsfuldt samarbejde mellem læge og patient.

Eftersom grundlaget for at kunne forstå en diagnoses indhold og konsekvenser kræver lang lægelig skoling, er der oplagte risici, når ikkelæger på grundlag af diagnoser skal tage stilling til fx indplacering af børn i et skoletilbud, tildeling af erstatning eller størrelsen af en social ydelse. (Ref. 1)

Som patient er det vigtigt at kunne forholde sig til sin diagnosticerede sygdom, og jo mere præcis en diagnose lægen har stillet, desto bedre kan patienten samarbejde om at forklare tegn og symptomer fra sygdommen. Det er derfor vigtigt, at du som patient har fået din diagnose og at den er så præcis som muligt.

Normalt vil lægen anvende en af kategorierne fra ICD 10 eller 11 – du kan se et eksempel fra ICD 11 her. ICD er et sygdomsklassificeringsredskab udviklet af WHO og anvendt internationalt.

Det er derfor meget vigtigt, at lægen har stillet den mest sandsynlige diagnose – og igangsætter en behandling, der lindrer symptomerne fra denne sygdom. Og er søgende, empatisk og spørgende i det videre behandlingsforløb. Patienten har også et stort ansvar for selv at forsøge at leve efter de krav diagnosen stiller.

Undersøgelser har desuden vist, at er diagnosen uspecifik og behandlingen dermed er sat i gang på et løst grundlag er der en del patienter der ikke har brug for den medicin de er blevet sat i behandling med. Læs mere her

Derfor kan det også ses som en oplagt mulighed for større synlighed om stofskiftesygdom at alle foreningerne på stofskifteområdet samles og indleder et formelt, landsdækkende samarbejde om patientuddannelse som sundhedsministeren omtalte i denne artikel. Det ville sikkert kunne modtage støtte fra mange forskellige sider?

Se eventuelt Peter Qvortrup Geislings udsendelse om en meget sjælden bindevævssygdom på dktv, hvor vanskelighederne, ved at udrede en sjælden autoimmun sygdom, fremstår tydeligt. Det er ikke altid enkelt at stille den korrekte diagnose. Ref. 3

  1. Hvem ejer diagnosen? Lægens værktøj på rejse. 07/09 2018 KL. 11:00 Speciallæge i almen medicin og praktiserende læge Niels Saxtrup, Forskningsenheden for Almen Praksis og Afdeling for Almen Medicin, Københavns Universitet, E-mail: saxtrup@dadlnet.dk, Lektor, ph.d. Anders Petersen, Institut for Sociologi og Socialt Arbejde, Aalborg Universitet, E-mail: apt@socsci.aau.dk. https://ugeskriftet.dk/bfl/hvem-ejer-diagnosen
  2. Stig Andersen, Klaus Michael Pedersen, Niels Henrik Bruun, Peter Laurberg, Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 3, 1 March 2002, Pages 1068–1072, https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
  3. Kampen for et bedre liv – Min krop angriber mig. dr.dk/dktv

Patientens komplekse behov og de begrænsede muligheder

Med udgangspunkt i, at der stadig er en gruppe patienter, der ikke er tilfredse med deres levothyroxin (L-T4) monoterapi, leverer Hoermann et al. en grundig og præcis oversigtsartikel om udfordringerne ved dagens behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)

Omdannelsen af T4 til T3 ændres når patienten får L-T4 behandling.

  • Dette bevirker et tab af den TSH-styrede kontrol af T3,
  • ændring af den forbundne balance mellem serumkoncentrationer af TSH, fT4 og fT3 og
  • en reduceret fT3:fT4 ratio.

Derfor kan TSH ikke sikkert anvendes til at styre stofskiftebehandlingen.

Hvad skal ændres fremover i undersøgelser:

  • Individuelle set points, defineret på særlige betingelser, bør udgøre nødvendige biokemiske mål, der skal testes klinisk,
  • desuden skal der være et øget fokus på patientens kliniske symptomer
  • der skal findes markører for stofskiftehormonstatus i vævene.
  • Det er vigtigt at være opmærksom på, at når man anvender statistiske data, der er etableret ved at sammenlægge resultater fra forskellige behandlingsgrupper, kan man ikke uden videre anvende disse data når man behandler individuelle patienter. (Det er nødvendigt at separere de forskellige behandlingsgruppers resultater og sammenligne disse med den enkelte patients data)

I indledningen stilles tre centrale spørgsmål :

  • Hvornår har en person behandlingskrævende for lavt stofskifte?
  • Hvilken dosis er passende? ( – hormoner kræver variable doser tilpasset den enkelte patients behov.)
  • Hvilken behandling er den bedste? (L-T4 substituerer ikke T3)

Desuden er det vigtigt at fastslå hvilken præcis diagnose patienten har og om det lykkes at genetablere patientens oprindelige set point.

Studiet bygger på en gennemgang af studier offentligjort inden for de seneste 5 år (Op til 2019). Studierne blev udvalgt, så de bidrager med ny viden om farmakologiske egenskaber, effektivitet, anvendelighed i det daglige og bivirkninger.

Stødte forfatterne på kendte dilemmaer eller ikke løste problemer anvendte de matematiske principper, metodisk stringens og subjektiv vurdering til at træffe en afgørelse.

Gennemgangen af de farmakologiske egenskaber ved L-T4 er en tæt pakket opremsning af fakta og praktiske bemærkninger bl.a. om tarmsygdom/anden medicin og deraf følgende forringet optagelse af L-T4. Mange læger kunne med fordel bruge de 2 minutter, det tager at læse afsnittet igennem – det er en god repetition.

For lavt stofskifte

For lavt stofskifte beskrives bedst ved en krop, der er underforsynet med stofskiftehormoner eller som ikke reagerer på stofskiftehormonerne. Kliniske tegn på for lavt stofskifte er ikke særligt anvendelige når diagnosen skal stilles. Hyppigst (når der er jod nok tilstede) ses autoimmun thyroiditis eller Hashimotos med forstørret skjoldbruskkirtel – herefter følger fjernelse/jodbehandling af skjoldbruskkirtlen med efterfølgende for lavt stofskifte.
– Det er meget vigtigt at lægen diagnosticerer stofskiftesygdommen præcist. – Det er vigtigt at holde sig for øje, at visse typer ikke nødvendigvis kræver livslang stofskiftebehandling.

Det meget brede TSH reference område

Bestemmelsen af for lavt stofskifte – alene baseret på TSH måling – har et indbygget dilemma, da det ikke anbefales at behandle nye stofskiftepatienter med mindre deres TSH er > 10 mIU/L. Det giver et subklinisk rum fra ca. 4 mIU/L til 10 mIU/L TSH.
Dette skulle sikre, at der ikke indtræffer en for tidlig behandling af patienten.
Dette dilemma stiller krav om en revurdering.

Velkendte stofskiftesymptomer

Patienten med for lavt stofskifte har en række karakteristiske symptomer:

  • træthed
  • mangel på energi
  • kuldeintolerance
  • nedsat kropstemperatur
  • vægtøgning
  • mangel på appetit
  • hårtab
  • langsom puls
  • muskelsmerter
  • forstoppelse
  • menstruationsuregelmæssigheder
  • ændring i sex-lyst og “funktion”??
  • depressivt humør

Ved en nærmere fysisk undersøgelse kan man finde følgende:

  • hævede øjenlåg
  • opdunstet ansigt
  • nedsat ansigtsudtryk
  • bleg, tør hud
  • ru/tørt hår
  • hæs stemme
  • forstørret tunge
  • langsom tale
  • langsom puls
  • afkræftede muskler
  • langsomme reflekser
Patientens symptomer overses

Mange patienter har usikre og få symptomer (på for lavt stofskifte) og hos 50% er tydelige tegn på sygdommen helt fraværende. At symptomerne i visse tilfælde også kan pege på andre sygdomme, gør det vanskeligt at fokusere. Dette har bevirket, at lægerne foretrækker et TSH mål frem for et favorabelt klinisk resultat (i form af at patienten bliver symptomfri). Man ved, at gennemsnitligt TSH alene er et usikkert mål for den individuelle patient. Det er nødvendigt at inddrage patientens fulde historie og fremtræden. Referenceværdien for TSH er baseret på et gennemsnitstal beregnet på 95% af en sund befolkning – dette sammenholdt med den individuelle TSH-referenceværdi er snæver og veldefineret (idet fT4 bliver stimuleret (øget til et sundt niveau) af TSH) – altså helt unik for hver enkel person.

De slørede stofskiftetal

I behandlingen af stofskiftepatienten med for lavt stofskifte er der flere forhold, der kan medvirke til at patientens stofskiftetal bliver set i et helt forkert lys:

  • Studier, hvor flere behandlingsgruppers stofskiftetal er blandet, danner grundlag for at fortolke een veldefineret stofskiftesygdom.
    • De historiske data forplumrer udredningen og behandlingsmålet, fordi data blandet på denne måde trækker i forskellige retninger og giver et helt forkert gennemsnitstal, som er uanvendeligt i udredningen og målsætningen for den enkelte patient.
  • Set-point
    • Det faktum at lægen overser nødvendigheden af at finde den korrekte balancerede sammenhæng mellem TSH, fT4 og fT3
  • Index of individuality
    • Når laboratorieværdierne har et lavt index of individuality er værdien usensitiv og kan ikke anvendes som behandlingsmålsætning hos hovedparten af patienterne. Alle værdierne for TSH, fT4 og fT3 har et lavt index of individuality. Det sætter måden vi i dag fortolker TSH i relief.
  • Komplekst samspil mellem TSH, deiodinase 1 og 2 og omdannelse af T4 til T3.
    • Når vi er raske sørger systemet for, at TSH ved hjælp af en feed-forward mekanisme stimulerer deiodinase 1 og 2 til at levere netop den rette (genetisk bestemte) mængde T3 fra T4. Dette holder T3 stabilt nærmest uafhængigt af T4. Denne individuelle balance sættes ud af funktion ved behandling med L-T4. Kroppen forsøger under sygdom, at bibeholde et stabilt T3 niveau, dette sker på bekostning af ændringer i forholdet mellem T3 og T4 – hvilket påvirker TSH. Der ses to forskellige billeder alt efter om patienten har fået bortopereret sin skjoldbrusskkirtel eller om patienten har autoimmun thyroiditis. Endemålet bliver dog, at der ikke er en fungerende skjoldbruskkirtel i begge tilfælde.
  • Derfor er det ikke muligt at anvende TSH reference værdier – som er tilvejebragt fra en sund befolkning – som en troværdig indikator for en enkelt persons sande skjoldbruskkirtel-status.
    • TSH kan heller ikke definere behandlingsbehovet alene eller tjene som et præcist mål for L-T4 behandling.
Man kan ikke generalisere, men der mangler individuelt patientfokus

Fordi patienternes genetisk udgangspunkt er vidt forskellige er det ikke muligt at generalisere ud fra data, der ikke er behandlet med helt nye og vigtige statistiske metoder. Når lægerne alligevel gør det, sker det mod bedre viden og det giver hos ca 20% af patienterne elendige behandlingsresultater. Det ses af den meget fastlåste situation der udspiller sig mellem patienter der stadig har symptomer på for lavt stofskifte og lægerne der behandler dem. Det er disse forventelige resultater, der kommer af at anvende uforarbejdede data. Det er på tide at gentænke udgangspunktet:

Det er blevet stadig tydeligere at et historisk eksperiment, der bygger på en dårligt funderet “one size fits all” tilgang og en overforenklet TSH-centreret metode, der anvendes til at definere en udbredt sygdom som for lavt stofskifte, har fejlet.

Det er nødvendigt at vurdere alle data på baggrund af patientens fremtoning – laboratorieværdier kan ikke bruges uden de sættes i forbindelse med patientens symptomer. At ville bagatelisere patientens symptomer og forsøge at kategorisere symptomerne som hørende til en anden gruppe sygdomme ( eller måske som en funktionel lidelse), siger en hel del om lægens oprindelige diagnose. Forarbejdet har ikke været grundigt nok!

Hvilken medicin skal vælges ved behandling af for lavt stofskifte

Hovedparten af patienterne er velbehandledet med levothyroxin, men der er omkring 20%, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte. Der er et problem ved kombinationsbehandling og det er L-T3’s korte halveringstid – med den følger, når man giver dagsdosis på en gang, så stiger koncentrationerne af T3 til et ufysiologisk niveau. Hvilket giver bivirkninger.
– Det er nødvendigt at lægerne anerkender, at der opstår betydelige ændringer i samspillet mellem stofskiftehormonerne, når patienten behandles med L-T4. Hvilket – hos en betydende del af patienterne – giver vedvarende negative symptomer.
– I denne gruppe patienter kan det være nødvendigt at følge en eksperimenterende kombinationsbehandling indtil patientens oprindelige set-point er fundet. (Her er det ikke nødvendigt med blodprøver, men at lytte til patienten.)

Dosis

En lang række forhold påvirker den dosis af L-T4 som patienten har behov for:

  • sygdommens årsager (ætiologi)
  • kropsvægt
  • tidspunkt for indtagelse af medicinen
  • afstand til indtagelse af måltider (nødvendig da mad påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • graviditet
  • anden medicin (- påvirker optagelsen af stofskiftemedicinen)
  • hvor god er man til at passe sin medicin (compliance)
  • individuel påvirkning af medicinen – hvordan reagerer den individuelle patient på medicinen.
  • Se i øvrigt den fulde liste i artiklen – der er mange detaljer at tage i betragtning.

Der er desuden – igen – diagnosen at tage med i overvejelserne. (Hvad er udgangspunktet for behandlingen)
– Hashimotos
– Graves
– Cancer
– Alder
Desuden kan alle de forskellige underdiagnoser være med til at give forskellige reaktioner på L-T4 behandlingen.

Hvis der er et mål, der har betydning for patienten med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, er fT3 (og ikke TSH) den biokemiske indikator, der giver det bedste mål for om patienten vil opleve symptomlindring på L-T4 behandling

If anything, serum FT3 serum concentrations, but not TSH, appear to be the most useful single biochemical indicator for symptom relief in patients treated with LT4,

Derfor er det vigtigt at holde sig for øje at den nyeste forskning peger på at subklinisk for lavt stofskifte kan være et tegn på flere også positive reaktioner på patientens nuværende livssituation. Det betyder at definitionen på subklinisk for lavt stofskifte skal tolkes meget omhyggeligt. Det er nødvendigt at se på set-point og dermed det balancerede forhold mellem fT4 og TSH – referenceværdierne for TSH alene kan ikke anvendes – som er det eneste anvendelige udtryk for patientens tilstand. Der ud over vil fT3 kunne anvendes, som et udtryk for hvor effektiv patientens deiodinase aktivitet er (og dermed pege på vejen til symptomfrihed).

Hermed er vi nået til at behandlingen nu vil bevæge sig mellem over- og underbehandling indtil patientens optimale set-point er fundet (fT3 kan være en hjælpsom prøve.)

Patientens symptomer er et kapitel for sig, idet disse ofte er uspecifikke – det vil sige, de peger ikke entydigt på for lavt eller for højt stofskifte og både læge og patient skal være opmærksom på dette.
– den autoimmune proces i sig selv
– hvor ondartet er sygdommen
– sygdommen påvirker patienten (frygt for cancer)
– desuden er for lavt stofskifte belastet af en lang række symptomer som træthed og vægtøgning – som også kan være med til at pege på anden sygdom. Årsagen er vel – når lægen er sikker på diagnosen – at stofskiftehormonerne påvirker alle celler i kroppen, hvorfor over- eller underbehandling kan medføre alle mulige uspecifikke symptomer.

Bivirkninger

L-T4 behandling er et sikkert stof der ikke giver mange problemer i behandlingen af for lavt stofskifte.

L-T3 giver bivirkninger, når det gives som engangsdosis. Gives det f.eks over 3 doser på et døgn, kan man holde sig under grænsen for bivirkninger.

Fig. 1 Forskel på L-T3 givet en gang daglig (blå) og givet 3 gange daglig (grøn) (simuleret med Thyrosim). Teoretisk kan den røde linje vise grænsen mellem bivirkninger (over) og ingen bivirkninger (under)

Der foregår i dag en voldsom debat i videnskabelige kredse om hvor farligt, det er at anvende kombinationsbehandling. Det er en meget rodet diskussion, der bygger på studier, der blander forskellige diagnoser ligesom lægerne blander endogen thyrotoksikose og thyrotoksikose forårsaget af L-T4 behandling. Disse tilstande kan ikke sidestilles, idet de biokemiske billeder er forskellige. Igen kan symptomer på overbehandling indikere at dosis er for høj/ikke på vej mod patientens genetiske, unikke set-point. Det understreges at tidligere studier af kombinationsbehandling ikke er i stand til styre/guide behandlingen af den enkelte patients stofskifte.

Det er også forfatternes udgangsreplik, at behandlingen skal bringe patienten i fokus. Ligesom de peger på, at der bør udvikles en langtidsvirkende L-T3 medicin.

Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Patienter reagerer forskelligt på behandlingen

Hoermann et al. har gennemgået to tidligere studier, med henblik på at afdække, hvordan patienter behandlet med L-T4 reagerer. (Ref. 1)

Vedvarende symptomer

Udgangspunktet er den store gruppe patienter, der stadig har symptomer på trods af behandling med levothyroxin (L-T4). Ved at afdække de patientspecifikke reaktioner på L-T4 behandling kan flere patienter opnå en bedre livskvalitet. Målet, med denne analyse af tidligere studier, var at finde de forskelligartede reaktioner, uafklarede sammenhænge (confounders) og skjulte mønstre, der viser sig i (blandede) patientgrupper på L-T4 behandling.

Patientgrupper afgrænset biokemisk

Ved at anvende en række avancerede statistiske metoder, bliver forskerne i stand til at vurdere resultaterne mere professionelt, idet patientgrupperne fremstår tydeligere og resultaterne er pålidelige.

Patientgrupper reagerer biokemisk forskelligt

Ligevægten mellem serumkoncentrationerne af TSH, fT4 og fT3 blev gennemgået for hver af sygdomsgrupperne (godartet struma, autoimmun thyroidit og kræft i skjoldbruskkirtlen), hvilket viste et komplekst, interaktivt reaktionsmønster.

Personligt biokemisk mønster

I gruppen, behandlet for kræft i skjoldbruskkirtlen, viste resultaterne, at der var signifikante biokemiske forskelle blandt deltagerne. Dette indikerede, at hver patient havde et distinkt/præcist biokemisk mønster, og at der ikke kunne findes et fælles mønster blandt disse patienter. Mønstrene i patientgruppen kunne klart adskilles fra et tilfældigt mønster, og det viste sig desuden, at vedvarende symptomer kunne sættes i direkte relation til serum fT3 – men der var ingen sammenhæng til hverken fT4 eller TSH!
Blandt 25 patienter, ændrede symptombilledet sig fra “ingen symptomer” til at de fik “hyperthyroide symptomer”, mens fT3 forblev inden for referenceområdet, mens der viste sig markante biokemiske forskelle mellem konsultationerne (i forhold til udgangspunktet?)

Index of individuality

Studiet viste betragtelige intra-individuelle sammenfald, som forekom i de biokemiske og symptomatiske reaktioner på L-T4 behandling, hvilket antyder, at der statistisk set kan demonstreres sygdomsgrupper på flere niveauer. Afdækningen af de individuelle forskelle i det gennemsnitlige behandlingsrespons fremhæver herved kliniske undergrupper – inden for et vilkårligt patientpanel – der adskiller sig fra hinanden. Ved at gennemføre veltilrettelagte, større kliniske forsøg vil man kunne fokusere på de terapeutiske behov hos de enkelte patienter.

Udpluk fra artiklen:

1. L-T4 behandling blev før styret af patientens symptomer, lægen gav medicin til symptomerne forsvandt (Ref. 2). Doserne var dengang højere end de siden blev. I dag styres behandlingen af biokemiske parametre primært TSH.

Dette skift har medført en øget utilfredshed med behandlingsresultaterne blandt patienterne.

2. Det er interessant, at forskerne – i det ene af studierne – taler med patienterne om patienternes symptomer, baseret alene på patienternes input – uden indblanding fra lægen. Desuden er det interessant at symptomerne herefter kategoriseres som tegn på:

  • for lavt stofskifte,
  • for højt stofskifte eller
  • uden relation til stofskiftet.

På den måde kan lægerne afgøre om patienten er over- eller underbehandlet. Dosis blev herefter justeret i forhold til symptomerne!

3. Forskerne beskriver sammenhængene mellem TSH, fT4 og fT3 og demonstrerer, at der ses en TSH-afhængig og en fT4-justeret fT3-respons i hver behandlingskategori.

  • (L-T4 gives i dag som et prodrug*, der omsættes til det biologisk mere aktive T3. Det er vigtigt at huske på, at omsætningen af T4 til T3 kan blive begrænset, når patienten får L-T4. Det resulterer i en manglende TSH-reguleret kontrol af T3, ændring af den faste balance mellem TSH, fT4 og fT3, samtidig med en nedgang i ratio mellem fT3 og fT4. ( Ref. 3))
    * et stof der skal omdannes, inden det har en effekt

Dette betyder, at der er et tæt samspil mellem stofskiftehormonerne i de enkelte behandlingskategorier og der ses markante og individuelle forskydninger i værdierne, som vil kunne give negative reaktioner, når disse værdier fjerner sig fra den enkelte persons oprindelige set-point.
Ved at anvende en anden statistisk model kunne fT3 koncentrationerne bruges til, i forhold til de forskellige behandlingskategorier, at forudsige det kombinerede resultat for fT4 og TSH – brugt som erstatninger for setpoints.

4. Når man ser på forskellene mellem fT3 målingerne, når patienten havde symptomer eller ikke havde symptomer, viser der sig en stor mangfoldighed, når man ser på den enkelte patients start- og slutniveauer (af fT3) og de respektive afstande på de to niveauer. Se figuren her

5. Der var en klar sammenhæng mellem symptomer og koncentrationen af fT3.

6. De enkelte patienter i undersøgelsen danner ikke tilfældige behandlingskategorier og det er muligt sikkert at adskille dem. Det har stor betydning i tolkningen af resultaterne, så æbler og bananer ikke bliver blandet med det resultat, at de blandede behandlingskategoriers resultater skjuler den enkelte behandlingskategoris resultater. Det vil alt andet lige give urigtige informationer til skade for behandlingen af patienten. Her er det muligt, i figuren til venstre, at se forskellene i de tre behandlingskategorier

7. I gruppen af patienter behandlet med suppressive L-T4 doser, kunne man se, at der var en klar sammenhæng mellem fT3 og enten hypo- eller hyperthyroide symptomer. Desuden indtastede forskerne patienternes data, og der var meget stor forskel mellem stofskifteniveauerne, når de var symptomfri og når de havde symptomer – desuden var der meget stor spredning mellem disse punkter – i behandlingsgruppen.

Disse resultater understreger, at det ikke er muligt (meningsfuldt) at benytte et gennemsnitligt tal/reference interval, når den enkelte patient skal behandles. Det er nødvendigt at finde den individuelle persons helt unikke sammensætning af TSH, fT4 og fT3.

Underligt at det er så svært at forstå.

Referencer:
  1. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2019) Functional and Symptomatic Individuality in the Response to Levothyroxine Treatment. Front. Endocrinol. 10:664. doi: 10.3389/fendo.2019.00664
  2. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Individualised requirements for optimum treatment of hypothyroidism: complex needs, limited options. Drugs in Context 2019; 8: DOI: 10.7573/dic.212597

Hvad kan vi bruge levothyroxin til?

Når vi ser på, hvad der sker i patienter, uden aktiv skjoldbruskkirtel, der får levothyroxin, ser vi at fT4 stiger og fT3 falder. LINK

Vi ser ligeledes, at der skal højere doser af levothyroxin (L-T4) til for at genskabe de T3 niveauer og biokemiske markører, patienten havde inden operationen (Det personlige set-point/individuelle, biologiske udgangspunkt). (Der opstår en ubalance mellem stofskiftetallene (Ref. 1 og 6))

Disse T3 niveauer er vanskelige at opnå, uden at TSH bliver supprimeret – patienten er – målt på TSH – overbehandlet.

Studiet er foretaget af M. Ito et al. (Ref 1)

levothyroxin behandling
Fig. 1. Dette viser, at patienterne fjerner sig fra det oprindelige set-point og kombinationen af fT4, fT3 og TSH rykkes mod overbehandling. (Frit efter ref 1.)

Det, stadig flere studier har slået fast, er at når T4 stiger, nedsættes deiodinaseaktiviteten, og det medfører, at der bliver dannet mindre T3. Med de symptomer, det medfører ude lokalt i vævene.

Vender vi så blikket mod studier af kombinationsbehandling vil vi kunne finde studier, der viser et andet mønster.

I studiet foretaget af Medici et al. (Ref. 4), viser det sig at 2/3 af patienterne opnår en god effekt af kombinationsbehandling med L-T4 og liothyronin (L-T3).

Her ser vi at hos gruppen af patienter med god effekt af kombinationsbehandlingen, falder T4 og T3 stiger. Samtidig holder TSH sig i referenceintervallet.

Hos den sidste tredjedel (hvor der ikke er effekt af kombinationsbehandlingen) ses det samme mønster, blot er faldet og stigningen i hhv. T4 og T3 mindre og TSH bevæger sig under referenceintervallet som et udtryk for overbehandling, når der alene tages udgangspunkt i TSH.

Effekt af kombinationsbehandling
Fig. 2. En gruppe havde effekt (2/3) – den anden gruppe (1/3) havde ikke. Mønstrene for de to resultater viser, at der måske kunne opnås et resultat for gruppen uden effekt ved at behandle denne gruppe anderledes. Frit efter ref. 4.

Med udgangspunkt i disse 2 studier kunne det teoretisk tænkes, at ved at arbejde målrettet med doserne af hhv. L-T4 og L-T3, kunne man nå frem til patientens oprindelige individuelle set-point. (Ref. 2 og 3)

Nedenstående illustration kan være med til at vise, hvordan dette (i teorien) kan gøres. (LINK til uddybning).

Kombinationsbehandling effekt

Hoermann et al.’s artikel er en af de første, der sætter tal på effekten af hhv fT4 og fT3 på TSH, og kunne supplere artiklen, om det vi ved, og det vi mangler at finde ud af om kombinationsbehandling. (Ref. 5) (LINK)

Det er vigtigt, at huske at ovenstående resultater viser gruppers resultater, og der er den risiko i Medici’s artikel, at der er forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte, der er deltagere i studiet. Det kan betyde, at de individuelle resultater bliver “skjult”, hvilket kan gøre det vanskeligere at vurdere effekten af behandlingen.

Afslutningsvis skal det understreges, at det er langt de fleste patienter med for lavt stofskifte, der opnår en positiv effekt af L-T4 behandling (80 – 90%). Ligesom L-T3 behandling stiller krav til selvdisciplin, da den daglige dosis bør fordeles over 2-3 doser for at undgå ufysiologisk højt T3.

Referencer:
  1. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  2. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
  4. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici, Jeppe Lerche la Cour, Luba Freja Michaelsson, Jens Oscar Faber, Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
  5. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full
  6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2017) Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment. Front. Endocrinol. 8:364. doi: 10.3389/fendo.2017.00364

Kombinationsbehandling – viden og det vi skal undersøge

En grundig oversigtsartikel (Ref. 1) er netop udkommet (oktober 2019) og den følger i fodsporene på ETA 2012 opfølgningsartiklen.

I indledningen ridses en lang række fakta op som baggrund for at skrive artiklen:
– stofskiftesygdom burde være enkel at behandle, men 10-15% af patienterne er utilfredse med behandlingen.
– TSH har fået for stor betydning, især ved vurderingen af de vanskeligt behandlelige patienter
– Den uhensigtsmæssige konfrontation mellem patienter og endokrinologer
– Den manglende dokumentation for, at kombinationsbehandling af for lavt stofskifte virker
– L-T4 behandling er standardbehandlingen, som i øvrigt virker på den største del af patienterne
– Frygten for langtidsbivirkninger ved anvendelse af L-T3. Det er et område der skal afklares.
– Det er nødvendigt for lægerne at gøre en ekstra indsats hos den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer med henblik på at undgå overbehandling.

Forfatterne gennemgår den nuværende viden og det, der er brug for at undersøge nærmere om kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3. Med artiklen ønsker de at sikre, at fremtidige studier på området fokuserer på det, der mangler viden om, og ridser denne viden og mangler op i en række overskrifter:

Det lægerne ved
  • Serum T4, ikke serum T3 er hovedkilden til T3 inde i cellerne:
    • Det understreges, at T4 er hovedkilden til T3, både i serum og ude i cellerne. Denne konklusion har været med til at fastholde brugen af L-T4 som monoterapi og ikke supplere med L-T3. (Antagelsen har været at kroppen selv er i stand til at danne T3 nok via deiodinase – der står for omdannelsen af T4 til T3)
    • Når der er uorden i de transportsystemer, der skal bringe T4 ind i cellerne, eller der er problemer med deiodinase, er patienten i problemer. Men forskerne er ikke sikre på, hvor mange det rammer.
    • Der er teorier fremme om, at L-T4 behandling ikke er i stand til at opretholde tilstrækkelige T3 niveauer i hjernen, og at dette kan være en årsag til, at nogle patienter stadig har symptomer trods TSH i normalområdet.
  • En del patienter er utilfredse med L-T4 monoterapi af for lavt stofskifte
    • Forfatterne slår fast, at der er en gruppe patienter, der ikke er velbehandlede på L-T4. Historisk har det været et faktum, og dengang blev patienter så sat i kombinationsbehandling med L-T3 for at sikre en bedre behandling.
    • Forskerne fremhæver, at hos en gruppe af patienter (10-15%) er L-T4 utilstrækkelig behandling, når den anvendes som monoterapi.
    • De slår ligeledes fast, at patienterne udviser en signifikant svækkelse af deres psykologiske velvære, sammenlignet med kontrolpersoner af samme køn og alder.
    • De gør en del ud af, at psykiske symptomer skal udredes, og man skal finde ud af, om de stammer fra for lavt stofskifte i hjernen. Er det ikke årsagen, skal depressionen behandles.
    • Endelig lægger forskerne op til, at fremtidige undersøgelser skal anvende de bedste metoder til at undersøge patienternes livskvalitet.
  • Antallet af patienter, der får målt deres skjoldbruskkirtelfunktion, bliver stadig flere, uden de er repræsentative for hele befolkningen.
    • Psykologiske problemer er dominerende i den patientgruppe, der får undersøgt deres stofskiftetal, selv om de ikke har for lavt stofskifte hyppigere end baggrundsbefolkningen.
    • Ligeledes finder forfatterne det problematisk, at der er en øget risiko for i denne patientgruppe at finde psykologiske problemer, der ikke nødvendigvis er forårsaget af det lave stofskifte.
    • Ved fremtidige studier er det et forhold, det er nødvendigt at tage hensyn til, så det bliver den korrekte patientgruppe (dem med dokumenteret stofskiftesygdom), man undersøger.
  • Patientens data influerer på medicineringsmønster og behandlingen fremover.
    • Forfattterne fremhæver, at patienter i dag bliver sat i behandling på et stadigt lavere TSH.
    • Dette kan have en indflydelse på fremtidige studier, idet patienter måske ikke har gavn af hverken L-T4 eller kombinationsbehandling med L-T4+L-T3, når de ligger i det subkliniske område (TSH mellem 4 og 10).
    • Derfor vil det i fremtidige undersøgelser være nødvendigt at tage TSH værdierne fra den først iværksatte behandling med i betragtning for den samlede behandlingseffekt (af kombinationsbehandling).
    • Medicinpriser kan være årsag til socialt skævt fordelte undersøgelsesgrupper, i England forhindrer f.eks. L-T3 priser mange i at få denne medicin.
    • Disse forbehold er nødvendige for at sikre, at de patienter, der udvælges til undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, ikke allerede er overbehandlede.
  • Patienter behandlet med L-T4 har ikke normal stofskiftefunktion.
    • Hos patienter behandlet med L-T4, forandrer stofskifteværdierne sig fra det oprindelige udgangspunkt. T4 stiger, og T3 ligger i referenceområdet, hvilket medfører en stigende ratio mellem T4/T3.
    • Man skal være opmærksom på, at hos patienter med subklinisk for lavt stofskifte, findes en højere deiodinaseaktivitet og dermed et højere T3 niveau. Behandles denne gruppe med L-T4 falder T3 og ratio mellem T4/T3 falder.
    • Desuden forskubber forholdet mellem TSH og fT3 sig på monoterapi med L-T4. (Tallene fjerner sig fra det oprindelige udgangspunkt).
    • Hos dyr og patienter – uden fungerende skjoldbruskkirtel – ses et øget behov for tilførsel af L-T4, når de tidligere niveauer af fT3 skal opnås. Igen skabes der en ubalance i stofskiftetallene, der hypotetisk ville kunne forværrre for lavt stofskifte i cellerne. I et studie kan disse resultater vises. (LINK)
    • Patientrettede doser af L-T4 anvendes sjældent, mens det ses at variationer i doser anvendes. Nogle patienter får usædvanligt høje doser af L-T4, og her skal lægen kigge nærmere på en række forhold:
      • ringe kompliance (tager patienten medicinen uregelmæssigt?)
      • brug af forskellige mærker af stofskiftemedicin
      • nedsat optagelse (f.eks. cøliaki)
      • interaktioner med anden medicin (f.eks. jern)
      • interaktioner med mad (f.eks. kaffe)
    • Forhold der nedsætter tilfredshed med behandlingen:
      • hyppige dosisændringer
      • mangelfulde kontroller hos lægen
  • Tiltro til TSH alene kan være problemeatisk
    • Anvendelsen af TSH som udgangspunktet for at følge behandlingen, og stille diagnosen er kommet under pres.
    • Man er ikke enige fagligt om referenceintervallet for TSH
    • Det er vist (i rotter behandlet med L-T4) at hjernen, musklerne og leveren udviser tegn på for lavt stofskifte
    • I hypothalamus hos patienter behandlet med L-T4, ser det ud til at deiodinaseaktiviteten ikke påvirkes så kraftigt (der er tilstrækkeligt T3 til rådighed), og det medfører en TSH normalisering.
    • Det er dermed usandsynligt, at TSH afspejler TSH niveauerne i hele kroppen.
    • Der er forskel på befolkningens referenceinterval og den enkelte patients referenceinterval – og det er en anke fra forskerne, at patienter bliver behandlet efter befolkningens referenceinterval hvilket ikke (nødvendigvis) svarer til personens referenceinterval
    • Dette forhold bør undersøges mere i detaljer, så det er muligt at sikre en behandling, der stræber mod at ramme patientens oprindelige set-point
  • De nuværende L-T3 behandlingsstrategi genskaber ikke T3 niveauer der ses hos euthyroide personer
    • L-T3 behandling giver ufysiologiske T3 værdier og afspejler ikke raske personers T3 niveau over et døgn.
    • Forskere arbejder på at fremstille en slow-release L-T3 tablet, og den vil muligvis kunne gøre det lettere at sætte patienter i kombinationsbehandlig, med færre bivirkninger.
    • Som i Behandlingsvejledningen fra ETA 2012 tager forfatterne fat i en diskussion om forholdet mellem L-T4 og L-T3 og ender på det samme resultat. De har dog en væsentlig pointe, nemlig at det ofte vil være vanskeligt med de tabletstyrker, der er af L-T3, at ramme disse forhold nogenlunde præcist.
    • For at sikre gode undersøgelser skal man ikke gentage den fejl, der blev begået i en af de tidligere studier, nemlig at give meget høje L-T3 doser. I dette studie foretrak patienterne monoterapi fordi kombinationsbehandlingen gav mange ubehagelige bivirkninger.
  • Der ses ikke overbevisende effekt af kombinationsbehandling med L-T3 og L-T4 sammenlignet med L-T4 monoterapi.
    • Mange studier har ikke kunnet demonstrere at kombinationsbehandling er bedre end monoterapi med L-T4.
    • MEN nogle studier viser en klar patientpræference for kombinationsbehandling.
    • Det vi ser som overbehandling, er måske et tegn på den ufysiologiske effekt L-T3 har, især når dosis gives på en gang?
    • En professionel tilgang til symptomscore og et meget stort studie, der kan håndtere specifikke patientundergrupper, ville formentlig kunne vise, at der er positive effekter af kombinationsbehandling.
Det lægerne skal undersøge
  • Serum TSH kan hovedsageligt være bestemt af cirkulerende T4 – ikke af T3
    • Lægerne har i dag en sikker viden om at stofskiftehormonerne påvirker TSH. Der mangler sikker viden om, hvor meget T4 og T3 påvirker TSH.
    • Forskerne antager, at det især er T4, der påvirker TSH, og når lægen behandler med L-T4 ændres forholdet mellem T4 og T3 på en måde så patienten lettere bliver overbehandlet.
    • Det skal undersøges, hvordan T4 og T3 påvirker TSH.
  • Måske har den korttidsvirkende L-T3 en uforholdsmæssig effekt på TSH?
    • L-T4 har en lang halveringstid og påvirker ikke variationen af T3 mærkbart.
    • Når man giver L-T3, selv fordelt tre gange dagligt, er der markante variationer i T3.
    • Disse variationer kan måske være en årsag til at TSH bliver undertrykt/supprimeret.
  • Betydningen af cirkulerende T3 er usikker.
    • T3 i blodbanen spiller måske en anden rolle end T4.
      1. Hos patienter med alvorligt for lavt stofskifte holdes T3 inden for reference intervallet.
      2. Ved akut sygdom falder T3, mens T4 bibeholdes eller stiger.
      3. Børn under 7 år har T3 værdier højere en voksnes referenceværdier men et normalt TSH.
      4. Der er sammenhæng mellem T3 og et øget BMI. Børn med højere T3 bliver hurtigere pubertetsmodne.
    • Øget fedtmasse øger T3
    • Forskerne påpeger, at på denne baggrund har T3 snarere en betydning ved at signalere om sundhed og næringstilstand til hjernen. (Og ikke en kilde til T3 for kroppen)
  • Værdien af SNPS for at forudsige hvilke patienter, der vil have gavn af kombinationsterapi, er usikker.
    • Ændringer i gener både i forbindelse med deiodinase og med transport tyder på, at der er en vis effekt, men det har været vanskeligt at gentage forsøgene, så de har givet et overbevisende resultat.
    • Et studie har vist, at mutationer i transportgener kan gøre at patienterne foretrækker kombinationsbehandling – men også disse studier har store begrænsninger.
    • Et nyt forskningsområde ser på omdannelsesstoffer (metabolitter), der udskilles til blodbanen – nogle af disse kan være med til at give en ide om stofskiftehormoners effekt ude i vævene. Effekten af fT4 er blevet undersøgt, men man ikke har set studier om effekten af fT3.
    • Dette forskningsområde bør opprioriteres, idet biomarkører for stofskiftet kan være med til at give en objektiv indsigt i behandlingseffekten.
  • Der er begrænsede data om sikkerhedsprofilen ved langtidsbehandling med L-T3.
    • Der er få studier, der ser på langtidseffekter af L-T3 behandling. Det, lægerne er bekymret for, er især hjerte/kar sygdom, osteoporose og angst. Dette er ikke vist i et stort studie – men lægerne vil gerne have disse resultater bekræftet i andre tilsvarende studier.
Referencer:
  1. Taylor PN, Eligar V, Muller I, Scholz A, Dayan C and Okosieme O (2019) Combination Thyroid Hormone Replacement; Knowns and Unknowns. Front. Endocrinol. 10:706. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00706/full

Lav løn, førtidspension, øget sygelighed og øget risiko for tidligere død

Uden at måle på TSH og andre laboratorieværdier kommer forskere fra Odense Universitetshospital frem til at stofskiftesygdom trækker komplicerede spor:

Lægen skal være opmærksom på, at der inden diagnosen for lavt stofskifte stilles, har patienten ofte været igennem et langvarigt udredningsforløb uden klare diagnoser. Da TSH sikkert har ligget inden for det brede referenceinterval, er der ikke taget aktion eller set på andre stofskifteværdier eller -antistoffer.

Det snigende stofskifteforløb
Ulempen ved et bredt referenceinterval og et lavt index of individuality – patienten skal gennem et langt og besværligt udredningsforløb, der udtrætter både læge og patient.

Der er fra 2012 til 2014 udgivet en række studier baseret på data fra en række danske sundhedsdatabaser. Det er tankevækkende resultater forskerne er nået frem til.

For lavt stofskifte

Lønindkomst

M. Thvilum et al. når (ref. 1) frem til at: Diagnosen – for lavt stofskifte – før man er fyldt 60 år, er forbundet med en nedsat lønindkomst og en 89% øget risiko for at komme på førtidspension.

I indledningen understreges det, hvilken byrde en stofskiftesygdom er: somatisk sygdom som hjerte/karsygdomme, diabetes 1, lungesygdomme blandt andre. Psykiske symptomer og nedsat livskvalitet følger også med. Samtidig er det også vist, at patienterne lider af problemer med at få hverdagen til at hænge sammen.

I diskussionen kommer forskerne frem til, at det er tænkeligt at utilstrækkeligt behandlet for lavt stofskifte, kan påvirke arbejdsindsatsen og dermed indkomsten.

Følgesygdomme

I et andet studie af M. Thvilum et al. (ref. 2) ser gruppen på sygdomme inden diagnosen for lavt stofskifte stilles, ligesom de kigger på sygdomme hos patienten, efter diagnosen er stillet.

Konklusionen er, at patienter, inden de får stillet diagnosen – for lavt stofskifte – , er i risiko for at blive diagnosticeret med en række andre sygdomme: hjerte/karsygdomme, lungesygdomme, diabetes type 1 og ondartede sygdomme. Efter diagnosen er stillet, viste gruppen at patienterne havde en øget forekomst af hjerte/karsygdomme, lungesygdomme og diabetes type 1. Dette er i overensstemmelse med andre studier og afspejler stofskiftehormonernes vigtige rolle i alle organer.

Psykisk sygdom

I et tredje studie af M. Thvilum et al. (ref 3.) undersøger forskerne risikoen for psykisk sygdom. Konklusionen er den samme som i studiet ovenfor: Personer med for lavt stofskifte har en øget risiko for at få en psykisk diagnose og blive behandlet med antidepressiva, antipsykotika og anxiolytika (angstdæmpende medicin) både før og efter diagnosen – for lavt stofskifte – er blevet stillet.

Dødelighed

I et fjerde studie af M. Thvilum et al. (ref. 4) dokumenterer gruppen, at der hos patienter med for lavt stofskifte ses en øget dødelighed, som kan sættes i forbindelse med følgesygdommene nævnt i det foregående afsnit (hjerte/karsygdomme, lungesygdomme og diabetes type 1). Det er ikke muligt i disse studier at inddrage data om stofskiftetallene hos patienterne.

For højt stofskifte

Sygelighed

F. Brandt et al. (ref. 5) har undersøgt sygelighed før og efter diagnosen – for højt stofskifte – blev stillet og konklusionen er klar: Vi viser, at der er en signifikant øget sygdomsbelastning både før og efter diagnosen stilles.

Dødelighed

I et andet studie af F. Brandt et al. (ref. 6) undersøger gruppen risikoen for at dø som følge af for højt stofskifte. Gruppen konkluderer: For højt stofskifte kan sættes i forbindelse med en øget dødelighed, der ikke har sammenhæng til følgesygdomme. Når der ses på tallene for tvillinger, antyder resultatet, at der er en genetisk forbindelse mellem for højt stofskifte og dødelighed.

Mine kommentarer

Der er ingen tvivl om at udredning af stofskiftesygdom er kompliceret. Det stiller særlige krav til lægen.

Dilemmaet

Lægen står i den situation at langt de fleste patienter, der skal udredes for stofskiftesygdom, hurtigt opnår gode resultater med levothyroxin ved lavt stofskifte eller thiamazol, methimazol eller propylthiouracil ved for højt stofskifte – patienten har det godt og fungerer normalt.

Men de resterende patienter gennemgår et langvarigt udredningsforløb, hvor lægen forsøger at finde årsagen til patientens symptomer. Patientens journal begynder langsomt – men sikkert – at blive tykkere, og lægen sender patienten fra den ene specialist til den anden.

Set-point

TSH tages flere gange, men ligger inden for referenceområdet, så der tages ikke yderligere prøver. Det sker først, når patienten bliver syg af for højt eller for lavt stofskifte. I den mellemliggende periode har patienten – langsomt men sikkert – fjernet sig fra sit oprindelige set-point og har fået det tiltagende værre.

Er der andre udredningsmuligheder

De refererede studier sætter et kraftigt spørgsmålstegn ved den nuværende behandling – giver den rent faktisk det ønskede resultat – tilfredse og livsduelige personer? Hvad kan der gøres for at nå frem til et bedre resultat? Der er for mig at se ingen tvivl om, at samarbejde, hvor også patientens symptomer inddrages, er vejen frem. Ligesom der skal findes en udredning, der hurtigere finder frem til, om patienten har for lavt stofskifte. Selv om TSH ligger inden for referenceintervallet, kan patienten udvise symptomer som peger på skævheder i T4 og T3.

  1. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Thomas Heiberg Brix, Laszlo Hegedüs, Hypothyroidism Is a Predictor of Disability Pension and Loss of Labor Market Income: A Danish Register-Based Study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 99, Issue 9, 1 September 2014, Pages 3129–3135, https://doi.org/10.1210/jc.2014-1407
  2. Thvilum M, Brandt F, Almind D, Christensen K, Brix TH, et al. (2013) Type and Extent of Somatic Morbidity before and after the Diagnosis of Hypothyroidism. A Nationwide Register Study. PLoS ONE 8(9): e75789. doi:10.1371/journal.pone.0075789
  3. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Thomas Heiberg Brix, and Laszlo Hegedüs.Thyroid.May 2014.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2013.0555
  4. Marianne Thvilum, Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Laszlo Hegedüs, Thomas Heiberg Brix, Excess Mortality in Patients Diagnosed With Hypothyroidism: A Nationwide Cohort Study of Singletons and Twins, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 98, Issue 3, 1 March 2013, Pages 1069–1075, https://doi.org/10.1210/jc.2012-3375
  5. Brandt F, Thvilum M, Almind D, Christensen K, Green A, et al. (2013) Morbidity before and after the Diagnosis of Hyperthyroidism: A Nationwide Register-Based Study. PLoS ONE 8(6): e66711. doi:10.1371/journal.pone.0066711
  6. Frans Brandt, Dorthe Almind, Kaare Christensen, Anders Green, Thomas Heiberg Brix, Laszlo Hegedüs, Excess Mortality in Hyperthyroidism: The Influence of Preexisting Comorbidity and Genetic Confounding: A Danish Nationwide Register-Based Cohort Study of Twins and Singletons, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 97, Issue 11, 1 November 2012, Pages 4123–4129, https://doi.org/10.1210/jc.2012-2268

5-10% har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

Dette kontante udsagn kan findes i “2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism” (ref. 1). Udsagnet bygger på meget få studier, og forfatterne fastslår da også i afsnittet om: “behov der ikke er opfyldt”, at: “… dog er der kun få kontrollerede studier, der har undersøgt utilfredshed og vedvarende symptomer kvantitativt”.

Så det er, trods den kontante udmelding, stadig et udsagn, der skal tages med et vist forbehold, for det er yderst begrænset, hvad lægerne ved (præcist) om dette for patienterne så indgribende problem.

I 2014 udgiver Biondi og Wartofsky et meget grundigt review (ref. 2), hvor de kommer frem til, at ca 15% stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – i øvrigt baseret på de samme kilder som lå til grund for udsagnene i vejledningen fra ETA 2012.

De 2-4 kilder, der henvises til i begge artikler, har særligt fokus på psykologiske/psykiatriske symptomer.
Saravanan et al. (ref. 3) nævner, at der er en betydende gruppe med vedvarende symptomer, selv om TSH er i referenceområdet, og at ca. en tredjedel har laboratorieværdier, der ligger uden for referenceområdet (de er over- eller underbehandlede).

Samme gruppe påpeger i et andet studie (ref. 4) at: “Set i lyset af det store antal patienter, der behandles med levothyroxin, mener vi at disse forskelle (i fht. kontrolgruppen), selv om de ikke er store, kan medvirke til et psykologisk ubehag hos et betydende antal personer”. (In view of the large numbers of people on thyroxine replacement, we believe that these differences, although not large, could contribute to significant psychological morbidity in a substantial number of individuals.)

Det norske HUNT studie (ref. 5) slår fast, at der er en øget risiko for angst og depression i den gruppe, der blev behandlet med levothyroxin. (In this community-based population study, there was first evidence of a different relationship between depression and anxiety and thyroid function between subjects on T4 and not on T4 in the same cohort, as well as confirmation of a higher prevalence of depression and anxiety symptoms in those on T4. Although higher TSH levels have either no or an inverse association with depression and anxiety in the general population, a positive relationship is seen in patients on T4.)

Det sidste studie, der nævnes, er Wekking et al. (ref. 6), som fremhæver de samme symptomer – som de øvrige studier – med et lidt andet ordvalg, nemlig, at patienter ikke vender tilbage til de neurokognitive og psykologiske resultater, de havde inden de blev syge på trods af, at de er på levothyroxin. (The results of this study suggest that neurocognitive functioning as well as psychological well-being may not be completely restored in patients with hypothyroidism, despite T4 treatment.)

Der er lige offentliggjort et nyt studie, hvor forfatterne på baggrund af forskellige studier nævner, at 15-20% af levothyroxin behandlede patienter, stadig har symptomer på for lavt stofskifte. (ref. 6)

Så det er stadig et åbent spørgsmål, hvor mange der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Og det er også uinteressant.

Konklusionen er, at der er en gruppe af patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – og det er udgangspunktet. Den kloge læge eller endokrinolog vil derfor hæfte sig ved omfanget af over- eller underbehandling og arbejde hen mod at ændre de generende hypo- eller hyperthyroide symptomer. Metoden kunne være at finde frem til patientens unikke set-point.

Referencer:
  1. Wiersinga W, M, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump M, P, J: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. doi: 10.1159/000339444
  2. Bernadette Biondi, Leonard Wartofsky, Treatment With Thyroid Hormone, Endocrine Reviews, Volume 35, Issue 3, 1 June 2014, Pages 433–512, https://doi.org/10.1210/er.2013-1083
  3. Saravanan P, Chau W-F, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM: Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol 2002; 57: 577–585.
  4. Ponnusamy Saravanan, Theo J. Visser, Colin M. Dayan, Psychological Well-Being Correlates with Free Thyroxine But Not Free 3,5,3′-Triiodothyronine Levels in Patients on Thyroid Hormone Replacement, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 91, Issue 9, 1 September 2006, Pages 3389–3393, https://doi.org/10.1210/jc.2006-0414
  5. Panicker, V. , Evans, J. , Bjøro, T. , Åsvold, B. O., Dayan, C. M. and Bjerkeset, O. (2009), A paradoxical difference in relationship between anxiety, depression and thyroid function in subjects on and not on T4: findings from the HUNT study. Clinical Endocrinology, 71: 574-580. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03521.x
  6. Maisha Freeman, Georges A. Adunlin, Candice Mercadel, Sara Danzi, Irwin Klein, 2019, Hypothyroid Symptoms in Levothyroxine-Treated Patients. INNOVATIONS in pharmacy. DOI: https://doi.org/10.24926/iip.v10i3.2026

Kombinationsbehandling – opdatering

I 2012 udgav ETA (den europæiske stofskifteorganisation) en vejledning i brugen af kombinationsbehandling. Her 7 år efter ser en af forfatterne på, hvad der er blevet opnået siden. (Ref. 1)

Artiklen er delt op i en række afsnit, formuleret som de samme spørgsmål fra den oprindelige vejledning fra 2012, der ser på forskellige vigtige områder af kombinationsbehandling – de væsentligste citater fremhæves under hvert afsnit:

  • Er der et uopfyldt behov hos patienter behandlet med levothyroxin (L-T4)?
    • Siden 2012 (og til 2019) er der ikke offentliggjort studier, der ser på dette problem. Der er foretaget en online undersøgelse over patientpræfererencer, hvor L-T4 rangerer dårligst, Thyroid rangere bedst. Modsat finder forfatteren det bekymrende, at læger i dag er begyndt at behandle i det subkliniske område for for lavt stofskifte – uden dokumentation for positiv effekt.

      Min kommentar: Dette er en vigtig pointe idet behandling i det subkliniske område ( TSH værdier mellem 4 og 10 mU/L) kan medvirke til at give flere problemer end gode løsninger.
  • Er der en biologisk forklaring på de vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos L-T4 behandlede patienter?
    1. Ikke specifikke årsager der kan sættes i forbindelse med sygdommens kroniske natur.
      • Der er blandt patienterne en ringe forståelse af sygdommens karakter ligesom praktiserende læger og sygeplejersker har en mangelfuld faglig indsigt i behandling med L-T4. Det påpeges, at det er meget vigtigt, at der opnås en langt bedre kommunikation mellem læger og patienter. Uddannelse af patienter er et påtrængende behov.
    2. Autoimmune følgesygdomme.
      • Andre autoimmunesygdomme ses sideløbende med Hashimotos i 14% af patienterne og med Graves i 10% af patienterne. Det vides pt. ikke, hvor hyppigt denne sammenhæng til vedvarende symptomer overses.
    3. Stofskiftesygdommens autoimmunitet i sig selv.
      • Denne problemstilling er blevet belyst i et nyt studie af patienter med Hashimotos, hvor det viser sig, at ved at operere skjoldbruskkirtlen væk, øgede lægerne patienternes livskvalitet og nedsatte træthedssymptomerne. Det gjorde L-T4 behandlingen ikke. Antistofferne blev reduceret markant i gruppen, der blev opereret.
    4. Utilstrækkelig dosis af L-T4.
      • Det er vanskeligt hos nogle patienter at opnå tilstrækkelige fT3 værdier uden at undertrykke TSH med L-T4 monoterapi. Men der er ikke entydige sammenhænge mellem ændringer i L-T4 dosis og patienternes velbefindende ligesom det fremhæves, at der ikke findes overbevisende studier, der viser en klar sammenhæng til vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3. Når L-T4 dosis stiger falder T3 i serum, men ikke i hypothalamus/hypofysen – og den dosis af L-T4, der kræves for at normalisere serum TSH, er mindre end den dosis, der normaliserer serum T3.

        (Min kommentar – det kunne være interessant at se, hvad der sker, hvis lægen giver fleksible doser af L-T4 og L-T3 med henblik på at at finde patientens oprindelige set-point)
    5. L-T4 behandling er en utilstrækkelig behandling.
      • Langt hovedparten af de patienter er behandles med L-T4 er tilfredse med behandlingen.

        Men der er klare beviser på at L-T4 ikke kan skabe normale stofskifteværdier i alle væv. Mellem 5 og 15% af patienter i behandling med L-T4 har stadig vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.

        Blandt patienter med for lavt stofskifte ses genændringer hos 11,3%, der gør at de ikke kan omdanne T4 til T3.
  • Er der bevis for at kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 fungerer bedre for patienten end monoterapi med L-T4.
    • Alle behandlingsvejledninger anbefaler at L-T4 behandling er førstevalgsbehandlingen af for lavt stofskifte.
      Det siger sig selv, når ca. 80% af patienter føler sig velbehandlede på L-T4.


      Der er gennem årene gennemført mange undersøgelser af effekten af kombinationsbehandling, men de har i vid udstrækning været kendetegnet ved betydelige fejl og mangler, men de føjer ikke ny viden til den eksisterende pulje.


      Min kommentar:Det, der er nødvendigt, er at sikre en mere stringent tilgang til undersøgelserne og en langt mere dynamisk administration af L-T4 og L-T3 medicinen, så det kan være muligt at finde frem til patientens oprindelige set-point.
  • Kunne det være at studier af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 ikke har været anvendt i den rette patientgruppe?
    • Der bør måske fokuseres mere på den gruppe af patienter, der har genændringer, der påvirker omsætningen af T4 til T3 – et lovende studie viste, at havde patienten ingen af genændringerne, foretrak patienterne kombinationsbehandling i 42% af tilfældene. Var en af genændringerne til stede, var der 63%, der foretrak kombinationsbehandling og var begge genændringer til stede foretrak 100% kombinationsbehandling.
  • Hvilke patienter bør sættes i kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
    • Her nævnes tre faktorer:
      1. At kombinaionsbehandling bruges eksperimentelt og ses ingen effekt i løbet af 3 måneder vendes tilbage til den oprindelige L-T4 behandling.
      2. Fremhævelse af det skred, der er igang i forhold til udskrivning af kombinationsbehandling. At læger lader sig påvirke af patienten i forhold til udskrivning af L-T3.
      3. At der er tegn på at anbefalingerne i ETA’s 2012 vejledning til behandling af for lavt stofskifte ikke følges. Desuden fremhæver forfatteren, at det bør være specialister, der foretager dosisændringer.

      Min kommentar: Det ser ud til på baggrund af informationer i dette afsnit, at det halter med samarbejdet mellem læge og patient.

  • Hvad er den passende dosis af kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3?
    • Forfatteren gennemgår en række forskellige studier, der forholder sig til forholdet mellem L-T4 og L-T3, og der er flere forskellige bud på forholdet mellem dem.
      De starter ved et forhold på 13:1, når lægen skal substituere L-T4 kan det ske i forholdet 3:1 (30 μg T4 kan udskiftes med 10 μg T3 uden at påvirke TSH). Dernæst foreslås et forhold på 20:1, endelig henvises til en undersøgelse hvor 17:1 var valgt og 65% af patienterne responderede. (Så det siges altså at lægen kan vælge i området 13:1 til 20:1)


      Min kommentar: Det er på tide at flytte behandlingsmålene fra fastlåste forhold opnået som et gennemsnit for en større eller mindre gruppe patienter. I stedet bør lægen eksperimentere med en dynamisk kombination i et forsøg på, at nå frem til patientens set-point.
  • Hvilke præparater kan anvendes til kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3 og hvordan kan anvendelsen følges?
    • Forfatteren slår fast, at det er bedst at anvende L-T4 og L-T3 seperat. Dette fordi det er bedst at dele L- T3 dosen i 2-3 dele over døgnet for at undgå uhensigtsmæssigt høje plasmakoncentrationer efter indtagelsen af medicinen. Det nævnes, at der nu er en 5μg tablet i handelen, hvilket gør det enklere at ramme en hensigtsmæssig dosis. Thyroid anbefales ikke i behandlingsvejledninger ved behandling af for lavt stofskifte, men foretrækkes af patienter. Dette faktum bør der ses nærmere på i fremtiden.
  • Fremtidige forskningsområder i forbindelse med kombinationsbehandling med L-T4 + L-T3.
    • Forfatteren foreslår flere studier med fokus på, hvad der er årsagen til at antallet af patienter, der er utilfredse med stofskiftebehandlingen, stiger, og hvad lægerne kan gøre. Desuden beklager forfatteren at der ikke er blevet iværksat/offentliggjort nogle af de forslag til undersøgelser ETA behandlingsvejledningen fra 2012 lagde op til.
Referencer:
  1. Wiersinga, W.M. T4 + T3 combination therapy: any progress? Endocrine (2019) 66: 70. https://doi.org/10.1007/s12020-019-02052-2
  2. S.J. Peterson, A.R. Cappola, M.R. Castro, C.M. Dayan, A.P. Farwell, J.V. Hennessey et al. An online survey of hypothyroid patients demonstrates prominent dissatisfaction. Thyroid 28, 707–721 (2018)

Når 80% straks får det godt på levothyroxin, hvordan kan det så være, at de sidste 20% ikke bliver symptomfri

I 2017 udgav M. Ito og hans gruppe (ref. 1) et studie, hvor de undersøgte patienter, der havde fået fjernet deres skjoldbruskkirtel. De undersøgte effekten af tre forskellige TSH niveauer på en række biokemiske parametre for at finde ud af, hvornår patienterne kom tættest på det niveau, de lå på inden operationen. Patienterne blev behandlet med levothyroxin (L-T4).

Ændringer i stofskiftetallene
Fig. 1. Ændringer i stofskiftetallene TSH, fT4 og fT3 hos patienter, der har fået opereret deres skjoldbruskkirtel væk.

Det fremhæves i artiklen, at hos den gruppe, der har et let supprimeret TSH, har patienterne bl.a. samme niveau af lipider som før operationen. Det fremgår også, at der ikke er ændringer i niveauet af fT3 blandt de patienter, hvor TSH er let supprimeret. I alle tre grupper stiger fT4 – hvilket man forventer, når patienten behandles med L-T4. (Fig. 1)

Tilbage i 2018 udgav Larish et. al (Ref. 2) en artikel, hvor de slår fast, at hos personer uden skjoldbruskkirtelfunktion (athyrotiske) er der en klar sammenhæng mellem vedvarende symptomer på for lavt stofskifte og lavt fT3.

Forskergruppen foreslår derfor: Patienter og læger bør eksperimentere med doseringen for at opnå optimal symptomkontol og de skal ikke stole på et gennemsnitligt TSH mål, baseret på en rask befolkning.

For egen regning vil jeg foreslå, at der anvendes kombinationsbehandling hos de patienter, der stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, med det formål at arbejde hen mod patientens eget set-point – der hvor de er symptomfri. Derved kan patienten undgå alt for høje fT4 værdier og for lave TSH værdier. (Fig. 2)

Symptomfri
Fig. 2. Reference 2 på billedet er reference 4 nedenfor.

Ved at anvende L-T4 og L-T3 i kombination vil det være muligt at bevæge fT4 og fT3 – og dermed TSH – rundt, indtil patientens set-point er fundet og patienten bliver symptomfri.

Udfordringerne

Der er forskellige retninger blandt toneangivende endokrinologer, der mener, at deres behandlingsmetoder er de rette. Behandlingsvejledninger fra forskellige medicinske selskaber slår fast, at TSH og måske fT4 er udmærkede udgangspunkter for at vurdere effekten af behandling af for lavt stofskifte. Målet er at få værdierne til at ligge inden for referenceområderne. Ud over behandlingsvejledninger bliver der konstant udgivet bøger og artikler, der fastholder dette synspunkt og i visse tilfælde langes der også hårdt ud efter de patienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte, når de leder efter en forklaring på hvorfor denne metode (at støtte sig til TSH og evt fT4) fastholder dem i et liv med en ringe livskvalitet. (Eksempel)

Det siger sig selv at dette behandlingsprincip, hvor TSH blot skal ligge inden for normalområdet, nødvendigvis må give problemer – TSH afspejler hvor meget T4 og T3, der er til rådighed i blodbanen. Det er opgaven at finde patientens individuelle kombination af T4 og T3 – når den er fundet, ligger TSH rigtigt for patienten – lægen har en symptomfri patient. Springer lægen dette skridt over vil det give vedvarende symptomer på for lavt stofskifte hos en stor del af patienterne.

Baggrunden for at TSH ikke er så velegnet som behandlingsmål, skal findes i index of individuality. Når dette index er under 0,6 er det ikke tilrådeligt at anvende målemetoden til udredning af patienten. Stofskiftehormonernes index ligger langt under 0,6. Læs mere her

  1. Mitsuru Ito, Akira Miyauchi, Mako Hisakado, Waka Yoshioka, Akane Ide, Takumi Kudo, Eijun Nishihara, Minoru Kihara, Yasuhiro Ito, Kaoru Kobayashi, Akihiro Miya, Shuji Fukata, Mitsushige Nishikawa, Hirotoshi Nakamura, and Nobuyuki Amino. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid.Apr 2017.ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2016.0426
  2. Symptomatic Relief is Related to Serum Free Triiodothyronine Concentrations during Follow-up in Levothyroxine-Treated Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Rolf Larisch, John E M Midgley, Johannes W Dietrich, Rudolf Hoermann. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2018; 126(09): 546-552 DOI: 10.1055/s-0043-125064
  3. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
  4. Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml