I december 2021 blev resultaterne af en undersøgelse af vedvarende symptomer foretaget som en spørgeskemaundersøgelse på nettet offentliggjort. Der blev fokuseret på begrebet tågehjerne. (Ref. 1)
Forskerne ønskede at finde ud af hvilke symptomer, der især blev forbundet med tågehjerne, hvilke indsatser der ændrede patienternes symptomer og identificere patientbekymringer forbundet med tågehjerne, der ikke bliver dækket af stofskiftespecifikke spørgeskemaer.
Forskerne lagde et spørgeskema om tågehjernesymptomer ud på internettet. Spørgeskemaet byggede på resultater fra patienters stofskiftespecifikke tilbagemeldinger.
Af 5170 patienter der oplevede symptomer på tågehjerne under behandlingen af deres for lave stofskifte. Af disse havde 2409 deltagere oplevet symptomerne før stofskiftediagnosen var stillet og 4096 oplevede tågehjerne symptomer jævnligt. De symptomer der hyppigst blev nævnt i forbindelse med tågehjerne var træthed og glemsomhed. Mere hvile var den faktor der blev nævnt i forbindelse med at forbedre symptomer. Deltagerne havde mulighed for selv at fortælle om deres symptomer i fri tekst. Fra disse tekster fremgik der bekymringer som ikke normalt inddrages i stifskiftespecifikke livskvalitetsspørgeskemaer – som fokus på diagnosen af for lavt stofskifte, medicintyper og doser og relationen mellem lægen og patienten.
Det er en vigtig og interessant artikel – endokrinologer, der ønsker at finde ud af, hvad der ligger bag vedvarende symptomer på for lavt stofskifte – baseret på patienternes egne udsagn.
Matthew D. Ettleson, MD, Av Raine, Alice Batistuzzo, PhD, Samuel P. Batista, MSc, Elizabeth McAninch, MD, Maria Cristina T.V. Teixeira, PhD, Jacqueline Jonklaas, MD, Neda Laiteerapong, MD, MS, Miriam O. Ribeiro, PhD, Antonio C. Bianco, MD, PhD. Brain Fog in Hypothyroidism: Understanding the Patient’s Perspective. DOI:https://doi.org/10.1016/j.eprac.2021.12.003
Jeg har haft lejlighed til at læse Antonio Bianco’s bog: Rethinking Hypothyroidism. Why Treatment Must Change and What Patients Can Do. Antonio C. Bianco, MD
Bogen understreger, at der er 10 – 20% af patienter behandlet med L-T4, som oplever vedvarende symptomer. Det er nok det mest opløftende budskab længe.
De vedvarende symptomer skal forfølges, andre sygdomme skal udelukkes (der er et grundigt afsnit i bogen der gennemgår mange af dem), og det er vigtigt at undersøge om patienten har for lavt stofskifte (!) En del patienter (~1/3) er blevet sat i behandling for for lavt stofskifte uden at have for lavt stofskifte. Herefter kan kombinationsbehandling afprøves. Den vil hjælpe omkring halvdelen af de patienter, der har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Der ud over er der gennemgange af vigtige kliniske studier, der dokumenterer at monoterapi med L-T4 ikke er i stand til at genskabe kolesterolniveauer, energiforbruget (metabolic rate) og nødvendige T3 niveauer også i hjernen.
Ud over dette er der vigtig gennemgang af den indflydelse medicinalindustrien og de etablerede guidelines har haft på udviklingen af behandlingen af for lavt stofskifte. Det er trist læsning. (Der savnes totalt den intensive konkurrence, som f.eks har udspillet sig mellem medicinalvirksomhederne på diabetesområdet.)
Bogen gennemgår den intensive forskning, der foregår på deiodinase området og som ifølge forfatteren kan være en af de medvirkende årsager til vedvarende symptomer hos patienter med for lavt stofskifte og genfejl.
Det mest opløftende i bogen er gennemgangen af de målrettede forsøg der udføres rundt i verden for at løse det problem der har fulgt L-T3 – den korte halveringstid og deraf følgende bivirkninger. Der arbejdes målrettet på at udvikle en formulering af L-T3 med en længere halveringstid og det tegner lovende på nuværende tidspunkt. Der ud over forskes der i stoffer der virker som T3, men som ikke indeholder jod. Hvad der er særligt interessant ved denne fremgangsmåde er at den kan målrettes til kun at virke i f.eks hjernen. Endelig er der forskning i gang som kan lede til reetablering af skjoldbruskkirtlen – mange forsøger med stamceller og der er forsøg der lykkes, så på et tidspunkt kan det også være en løsning for de personer, der stadig kæmper med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Alle disse forsøg peger på et reelt ønske om at løse problemet i stedet for blot at mistro patienten.
Dette leder til et af de initiativer forfatteren har været med til at sætte i gang, en gennemgang af de symptomer patienter med vedvarende symptomer videregav i forbindelse med en online undersøgelse i 2020:
Træthed
Føle sig søvnig
Forvirret mentalt
Problemer med at fokusere
Dette var de vigtigste symptomer patienterne fremførte.
Det gav anledning til en teori om hjernetåge og sammenhængen til træthed:
Vi er opmærksomme
Der er konstant konkurrende stimuli, derfor er vi nødt til hele tiden at kontrollere dem en ad gangen.
Dette tærer på vores fokuserede opmærksomhed
Vi bliver trætte
Undersøgelsen gav følgende svar på, hvad der kunne være med til at få patienten til at få det bedre (når alle andre muligheder var prøvet):
~ 50% ændrede på deres adfærd:
hvile/bevægelse
ordentlig mad
reducere stress på arbejdet
~ 15% ændrede på deres dosis af L-T4
~ 10% fik L-T3 eller Thyroid
Bogen er vigtig fordi den bygger på solid dokumentation og understreger at det er nødvendigt at lytte aktivt til patienten og anerkende deres symptomer.
Tag bogen med til din læge, og lad ham læse den (evt. beholde den!). Den er et godt udgangspunkt for en fornyet gennemgang af din sygehistorie.
To polske læger har skrevet en artikel om hvad det er vigtigt at tage i betragtning når man som stofskiftepatient skal ud og rejse. (Ref. 1)
Artiklen er værd at læse (den er på engelsk), men jeg har trukket nogle af hovedpunkterne frem her:
Stofskiftesygdom bør ikke forhindre nogen i at rejse.
Personer med stofskiftesygdom kan trygt rejse, når blot de træffer deres forholdsregler. Når rejsemålet vælges, er det vigtigt at tage hensyn til hvilken type stofskiftesygdom man lider af. Man skal vide at klimaet spiller en væsentlig rolle og har man for højt stofskifte kan man opleve at man sveder meget og ligefrem er overfølsom overfor varme, modsat er det med for lavt stofskifte, her kan man opleve, at man er meget følsom for kulde.
Rejsemålets luftfugtighed og højde over havet kan også være faktorer, der kan påvirke negativt.
Det er vigtigt meget grundigt, at undersøge hvad, og hvor meget rejseforsikringen dækker på rejsemålet. Det sidste man har brug for er overraskelser, der kunne have været undgået.
Nogle rejsemål kræver eller det anbefales at man får vaccinationer for forskellige sygdomme det kan den praktiserende læge være behjælpelig med.
Medicin skal altid opbevares i håndbagaen – det ses desværre at kufferter først senere (og nogle gange slet ikke) kommer frem til destinationen.
Hvordan skal I rejse? Der er en række forholdsregler det er værd at tage især nå man er på flyrejse. Man bør tale med sin læge om der er særlige forholdsregler man skal tage når man rejser med fly. Generelt om flyrejser kan man fremhæve at luftfugtigheden er lav derfor er det en god ide at have adgang til væske uden alkohol ligesom det er godt at anvede fugtighedscreme når ens hud har tendens til at tørre ud. Et godt råd til alle flypassagerer er at rejse sig og så rundt mindst en gang i timen for at undgå blodpropper. Lider du eventuelt af åndedrætsbesvær kan det være en ide at undersøge om det er nødvendigt med ekstra ilt-forsyning
Vi har efterhånden lært at når mange mennesker er sammen på et lille områder så er det nødvendigt med ekatra forholdsregler så infektioner kan undgås: Håndhygiejne, afstand i det omfang det er muligt og mundbind.
Har man valgt at rejse med skib – kort eller langt – er det en god ide at tale med lægen, om det er muligt/nødvendigt at få medicin mod søsyge.
En sund livsstil under rejsen er nødvendig:
Undgå stress
Regelmæssig søvn
Sund og afbalanceret kost.
Jo bedre man planlægger desto færre ubehagelige overraskelser kommer man ud for, så vær i god tid til fly, tog eller færge. Sørg for at alle bookninger til hotel/campingpladser/værelser er i orden og kan dokumenteres. Sidst men ikke mindst sørg for at bestille mad og spis på steder I er trygge ved. For patienter med skjoldbruskkirtelkræft gælder desuden, at de skal tilpasse rejseplanen i forhold til deres tilstand og velbefindende.
Så som patient med stofskiftesygdom er det muligt at rejse, når blot man følger disse enkle regler – desuden skal man selv være forberedt på alle ubehagelige eventualiteter og have sikret sig bedst muligt mod overraskelser. På den måde kan man bedre læne sig tilbage, slappe af og nyde turen.
Travelers with thyroid disorders. Wiktoria Stańska, Krzysztof Korzeniewski, DOI: 10.5603/IMH.2021.0053 · Pubmed: 35146739
Det er velkendt, at nogle patienter oplever, at deres laboratorieværdier ændrer sig i negativ retning. Det kan der være en række årsager til. En litteraturgennemgang (Ref. 1.) har resulteret i en grundig gennemgang af optagelse, distribution, omsætning og udskillelse af L-T4.
Ganske systematisk gennemgås de forskellige områder, og det påpeges hvilke faktorer, der kan påvirke effekten af L-T4. Det vigtige spørgsmål om patienten nu tager sin medicin, som foreskrevet af lægen, nævnes kort, men ellers er der fuldt fokus på L-T4s skæbne fra pillen ruller ind i munden til den kommer ud i urin eller afføring. Ud over gennemgangen findes der også gode, forklarende illustrationer.
Levothyroxin kan bruges til behandling af for lavt stofskifte forårsaget af autoimmun thyroiditis, helt eller delvis bortoperation af skjoldbruskkirtelen, radio-iod behandling eller medicinbivirkninger. Normalt gives behandlingen i form af tabletter, men der findes også gel og dråber. Omkring 30% af patienterne har problemer med at opnå stabile TSH værdier. Normalt vil det være muligt relativt præcist at regne sig frem til dosis, men i visse tilfælde lykkes det ikke.
Der er lægens vigtigste opgave, i samarbejde med patienten, at finde frem til den dosis, der fjerner patientens kliniske tegn og symptomer på for lavt stofskifte.
En succesfuld behandling med en hvilken som helst medicin er baseret på en farmaceutisk, fysiologisk (det der foregår i kroppen) og adfærds faktorer (Uden for kroppen/handlinger). Mange af disse faktorer spiller sammen med optagelsen, fordelingen, omsætningen og udskillelse (ADME er den internationale forkortelse absorption, distribution, metabolism, excretion).
L-T4 tabletten (sodium salt) opløses i mavesækken ved den lave pH (Meget surt) og optages senere i tyndtarmen tre timer efter tabletten er slugt. 65-80% af stoffet er tilgængeligt i blodbanen. Langt hovedparten bindes herefter til forskellige proteiner i blodbanen (Albumin, thyroxin-bindende globulin (TBG), transthyretin og HDL). Fordelingsvolumen er ~12 L hos euthyroide og op til 15 L i patienter med for lavt stofskifte (hvilket kan være med til at give medicintilpasningsudfordringer, da vægt er et parameter, der indgår i dosisberegningen). T4 metaboliseres i mange forskellige organer, kirtler og områder af hjernen (hovedsageligt i leveren, skjoldbruskkirtlen, hypofysen, nyrerne, perifere væv som muskler). T4 indeholder jod bygget ind i molekylet. Ved en proces der benævnes deiodinase (DIO 2 (type 2 deiodinase)) fjernes et iod molekyle fra den ydre ring i T4 og det ændres herved til T3 – det aktive stof (liothyronine) – modsat kan der ændres ved T4 molekylet ved at fjerne jod fra den indre ring, hvorved der dannes rT3 (reverse T3) – den operation varetager DIO 1 og DIO3. Omkring 20% af den dosis T4 der er indtaget udskilles via fæces – dette består af både T4 og T3 udskilt via galden (processen kaldes glucuronidation eller sulfation og foregår i leveren). De resterende 80% udskilles via nyrerne. T4s halveringstid er omkring 6-7 dage i euthyroide og 7-8 dage i patienter med for lavt stofskifte. Vær dog opmærksom på, at forholdene mellem TSH, fT4 og fT3 er forskellige, når man sammenligner L-T4 behandlede med raske, euthyroide patienter – ligesom fordeling, omsætning og udskillelse også er forskellige mellem dem, der får L-T4 sammenlignet med dem, der kan danne T4 selv.
Det er et velkendt billede, at når L-T4 ikke fungerer efter hensigten ved indledningen af behandlingen eller hos en ellers velbehandlet patient, så er løsningen ofte at øge dosis. Men det er nu, patient og læge skal stille sig selv spørgsmålet, om den tilsyneladende mangel på effekt, kan henføres til en eller flere faktorer fra medicinens ADME altså optagelsen, fordelingen, omsætningen og udskillelse. Det er vigtigt, at patienten er oprigtig i forhold til om medicinindtagelse foregår efter de anvisninger lægen har givet – der er jo en del at lære – så det er vigtigt, at fortælle ærligt om den måde, man tager medicinen på, for det er den eneste måde, lægen vil kunne korrigere både vejledningen af patienten og eventuelt medicinen. Der er en række undersøgelser lægen kan foretage, hvis man er i tvivl, om patienten tager medicinen korrekt.
Faktorer der påvirker optagelsen af L-T4
Farmakologiske faktorer der påvirker optagelsen af L-T4
Det er hyppigt undersøgt på hvilket tidspunkt af dagen L-T4 indtages – og ikke sammen med mad/drikke. Selv om det anbefales at L-T4 indtages på tom mave (hyppigt når man står op og mindst 30 minutter før (morgen)mad, er der nogle, der er fristet til at tage deres L-T4 med (eller kort før) (morgen)maden. [Det siger sig selv, at det er en uheldig strategi og bør undgås.] Et italiensk studie viste, at når patienterne tog flydende L-T4 til morgenmaden (i modsætning til at tage L-T4 tabletter på en tom mave før morgenmad), oplevede de en større patienttilfredshed, dokumenteret ved en signifikant forbedring af tre af syv underpunkter i det anvendte spørgeskema.
Der er ikke nogle undersøgelser, der viser, at der er et særligt fordelagtigt tidspunkt for indtagelse af L-T4 tabletter – der er ingen forskel mellem at tage medicinen til morgen(30 min før morgenmad), frokost(60 min før frokost) eller efter aftensmaden(120 min EFTER ). Desuden er det vist, at der ikke var forskel på TSH værdien efter indtagelse af flydende L-T4 30 min. før morgenmad eller flydende L-T4 til morgenmaden. I modsætning til disse resultater viser studier, hvor patienten er sin egen kontrol (cross-over studie), at dosering ca. to timer efter aftensmaden, gav det bedste resultat.
Det er muligt, at døgnrytme har betydning for dosering af L-T4, men det ser ud til, at den vigtigste faktor for en optimal optagelse af L-T4 er, om der er indtaget føde tæt på doseringstidspunktet. Der er en del patienter, der ikke ønsker at faste om morgenen, for dem kunne det være en mulighed at indtage L-T4 ved sengetid dvs. 3 til 4 timer efter sidste måltid.
Tabel: Oversigt over faktorer der påvirker optagelsen af L-T4
• Hvordan skal medicinen indtages (munden, intravenøs, or intramuskulært)
• Doseringsmønster (hyppighed, tidspunkt, før eller efter måltid, etc.)
• Samtidig indtagelse af andre stofskiftehormoner (f.eks. L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling)
Sygdomsfysiologiske faktorer(i kroppen)
• Stofskifte sygdom (type, omfang, og hvor fremskreden er sygdommen) og årsag til for lavt stofskifte (auto-immun sygdom, skjoldbruskkirtel operation, radioiod behandling, etc.)
• Følgesygdomme (type, omfang, og hvor fremskreden er sygdommen)
• Alder, køn, body mass index, graviditet, etc
• Genetiske varianter (gener der koder for deiodinase, stofskiftehormon transportmolekyler eller -receptorer, f.eks.) eller påførte ændringer i stofskiftehormonernes aktivitet (Hos patienter med medfødt for lavt stofskifte fortælles der bl.a. om at det er vanskeligt at normalisere TSH)
• Malabsorption (det aktive stof optages ikke optimalt)
• Ændringer i det aktive væv der er tilbage efter operation eller radiojodbehandling.
Adfærdsbestemte (external)
• Samtidig indtagelse af medicin, fødevarer og kosttilskud
• Svært ved at følge lægens ordination (ringe compliance, undlader at tage medicinen (pseudomalabsorption) og dårlig livskvalitet)
• Karakteristik af lægen der udskriver medicinen (speciale, hvilket land, etc.)
Den måde L-T4 er formuleret (tablet, gel eller flydende) kan have indflydelse på optagelsen af stoffet. Derfor kan det være en mulighed, at eksperimentere dels med doseringstidspunktet og med de forskellige formuleringer hos den patient, der har problemer med optagelsen af tabletbaseret L-T4. Uden at være et vidundermiddel kan der eventult være fordele ved at anvende gel eller flydende L-T4.
Sygdomsfysiologiske faktorer
En stor del af de patienter, der behandles med L-T4, har en sygdom eller tilstand:
reflux,
irriteret tarmsygdom,
fødevareallergi,
laktoseintolerans,
gastric bypass (mavesækken opereres mindre),
infektion med H. pylori,
gastroparese (lammelse af maven),
cøliaki,
colitis ulcerosa (betændelsestilstand i tyktarmen),
Crohns sygdom (en kronisk betændelsestilstand i tarmen),
atrofisk gastritis (betændelsestilstand i maven) osv.
kan være med til at reducere optagelsen af L-T4. Det er i denne situation nødvendigt, at øge dosis af L-T4 for at reducere TSH. For en del af disse betændelsestilstande i mave/tarmkanalen har det vist sig, at flydende L-T4, sammenlignet med tabletter, medfører et større fald i TSH (en positiv effekt). I tilfælde, hvor det har været nødvendigt at operere maven mindre, har det vist sig, at flydende L-T4 var signifikant bedre til at reducere TSH end tabletter.
Adfærdsmæssige faktorer
Hvad i vore handlinger (indtagelse af medicin, fødevarer og kosttilskud) påvirker effekten af medicin? Som vist tidligere betyder det, at der er mad i vores mavesæk (fordi vi har spist inden for de sidste 3-4 timer før indtagelse af L-T4) reducerer optagelsen af L-T4. Det er vigtigt at være opmærksom på de relativt mange patienter, der indtager medicin, fødevarer, kosttilskud som selektivt eller specifikt reducerer optagelsen af L-T4 i tarmen. Det kan typisk dreje sig om
håndkøbsmedicin (syrehæmmere)
kosttilskud (calcium og jern),
føde- og drikkevarer, der indeholder meget jod eller soya,
midler til behandling ved nyresygdom (lanthanum carbonate, sevelamer),
tilsætningsstoffer bl.a. i medicin (cation exchange resins)
Det ses hyppigt at L-T4 optages dårligere og TSH stiger, når disse stoffer indtages samtidigt.
De to formuleringer – gel og dråber – lader til at blive optaget upåvirket og TSH ligger stabilt. Det er vigtigt at holde sig for øje, at når man tager sin stofskiftemedicin på tom mave, reducerer man risikoen for nedsat optagelse af L-T4 fra disse stoffer.
Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, at når T4 er optaget og fordelt i blodbanen, at der skulle være nogen påvirkning, der skulle stamme fra den måde L-T4 er formuleret, doseringshyppighed eller tidspunktet for indtagelse.
Sygdomsfysiologiske faktorer
Der er to faktorer der påvirker fordelingen af L-T4 – dels, hvor meget væske man ophober i kroppen det såkaldte fordelingsvolumen, dels et transportmolekule benævnt OATP2B1, der muligvis kan påvirke fordelingen af stofskiftehormoner. Når man har for lavt stofskifte er fordelingsvolumen større end hos raske og euthyroide personer.
Adfærdsmæssige faktorer
På nuværende tidspunkt virker det som om, der er tre forhold, der kan beskrives som adfærdsmæssige faktorer:
Østrogen tabletter i overgangsalderen,
østrogenændringer i forbindelse med graviditet,
anden medicin der påvirker østrogenreceptorer og
stoffer forbundet med misbrug.
Faktorer der påvirker omsætningen af L-T4 og T4
Farmakologiske faktorer
Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, den måde L-T4 er formuleret, doserings hyppighed eller tidspunktet for indtagelse, påvirker omsætningen.
Sygdomsfysiologiske faktorer
Deiodinase, DIO1, DIO2, polymorfisme – genændringer. Dette er områder, der er megen forskning omkring, men på nuværende tidspunkt er der ikke mulighed for klare anbefalinger i forhold til behandling med monoterapi eller kombinationsbehandling (L-T4 og L-T3).
Indirekte effekter af DIO – interleukin 6 kan tilsyneladende blokere deiodinasen/omdannelsen fra T4 til T3 og rT3.
Enzymer, transportmolekyler – disse områder undersøges, og der er stadig ikke helt entydige resultater af undersøgelserne. Visse af transportmolekylerne har stor betydning for udvikling af alvorlige sygdomme, når transportmolekylerne ikke fungerer som de skal.
Hjerte/kar problemer er forbundet med oxidativ stress og dette kan henføres til mangel på selen. Men der mangler også her yderligere dokumentation.
Adfærdsmæssige faktorer
Omsætningen af T4 kan ændres signifikant bl.a. når man indtager medicin.
Faktorer der påvirker udskillelsen af L-T4 og T4
Farmakologiske faktorer
Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, den måde L-T4 er formuleret, doserings hyppighed eller tidspunktet for indtagelse, påvirker udskillelsen.
Sygdomsfysiologiske faktorer
Stærkt øget proteinuria kan øge udskillelsen af T4 bundet til transportproteiner som ex. TBG.
Adfærdsmæssige faktorer
Visse kolesterolnedsættende stoffer har en indflydelse på bindingen og udskillelse af L-T4 via galde og afføringen. Hvilket vil kræve en øget dosis af L-T4.
Faktorer der tilsyneladende ikke påvirker ADME (optagelsen, fordelingen, omsætningen og udskillelse)
Raske personer, der får metformin, oplever at TSH reduceres, og det får forskerne til at konkludere, at metformin ikke påvirker optagelsen af L-T4.
To antidepressiva påvirkede TT3 forskelligt idet fluoxetin reducerede T3 mens sertralin havde en mindre effekt.
Andre stoffer synes ikke at påvirke optagelse og effekt af L-T4 og følgende nævnes i artiklen:
soya isoflavoner ( der måske virker som fytoøstrogener)
famotidin, et mavesyre reducerende produkt
ezetimin, kolesterolsænkende produkt
warfarin, antikoagulerende produkt
mirava, tilskud ved osteoartrit
alendronat, et produkt anvendt ved behandling af osteoporose
simvastatin, kolesterolsænkende produkt
Zink også kombineret med selen har en spændende (og kompleks) virkningsmekanisme, men på nuværende tidspunkt er det usikkert, om zink påvirker deiodinase niveauet eller aktiviteten.
Graviditet:
Dosisøgning anbefales til kvinder med for lavt stofskifte (pga vægtøgning, større T4 fordelingsvolumen, overførsel til fosteret, øget udskillelse af T4 som følge af øget deiodinase 3 aktivitet i livmoderen)
Fertilitetsbehandling har ingen indflydelse for optagelsen af L-T4.
C-Vitamin har en gavnlig effekt på optagelsen af L-T4 og kan eventuelt anvendes ved L-T4 absorptionsproblemer.
Diskussion
Forskerne peger på at deres review har givet grundlag for en sammenhængende forståelse af L-T4s skæbne i vores krop. Forskerne har fremstillet en model, der vil kunne hjælpe lægen, der står med en patient, der har et stigende TSH på trods af tilstrækkelig tilførsel af L-T4.
fT4 niveau bruges til at identificere forskellige tilstande læge og patient skal tage stilling til:
Øget
Antyder at L-T4 behandlingen har været afbrudt og er blevet genoptaget
Dosis er blevet øget
L-T4 er blevet indtaget en time til halvanden inden blodprøvetagning.
Lægen kan tage en opfølgende prøve, hvor patienten er fastende, 4 – 6 uger efter.
Det kan overvejes, at teste andre familiemedlemmers fT4 og TSH for at udelukke, at der er tale om arvelige faktorer.
Adenom i hypofysen kan evt. frigive TSH
Patienter med medfødt for lavt stofskifte kan udvikle thyroideahormonresistens
Normalt fT4 bør få lægen til at overveje binyrebarkinsufficiens
Heterophilic anti-TSH antistoffer kan påvirke måleresultaterne
Lavt serum fT4 kan være relateret til:
Doseringsfejl
Medicin opbevaring for varmt/for koldt påvirker det aktive stof i tabletten
L-T4 malabsorption
Patienten kan ikke følge lægens medicin ordination.
Patienter med et normalt til lavt fT4 niveau og øget TSH:
Detaljeret gennemgang af egen og familiens medicinske historie
Mave/tarm operationer
Graviditet
Rutiner ifht medicinindtagelse
Patientens rutiner:
Hvornår/Hvordan tages medicinen?
Tidspunkt(er)
Før/under/efter et måltid?
Væske (ikke vand)
Andre vaner der kan påvirke optagelsen af L-T4
Gennemgang og korrektion af patientens indtagelse af medicinen i forhold til faktorer, der påvirker optagelsen af L-T4 – måske særlig vigtigt i forhold til ældre patienter eller patienter, der får anden medicin.
Patienter med autoimmun for lavt stofskifte skal også vide om skjoldbruskkirtlen evt. producerer mindre T4/T3 og bør få korrigeret L-T4 dosis i forhold til dette.
Når patientens svar ikke har kunnet afklare den nuværende tilstand, er det muligt at foretage en hel del blodprøver:
IgG mod parietal celler (de celler i macesækken der producerer saltsyre)
antistoffer fra tarmen mod endomysium – bindevæv om de enkelte muskelceller.
vævstransglutaminase 2 som markør for cøliaki og infektion med heliobacter pylori.
Et abnormt højt niveau af rT3 (som ikke måles rutinemæssigt) kan pege på at omdannelsen af T4 styres af af DIO3 – der dannes derfor rT3 i stedet for T3. Er sjælden og skyldes kræft.
Afføringsprøve hvor man leder efter fedt i afføringen (steatorrhoea), hvilket kan skyldes sygdom i tyndtarmen og mulig malabsorption – medicinen optages ikke i tilstrækkelige mængder.
Undersøge med urinstix for albumin eller protein – må ikke være kraftigt positiv (nefrotisk syndrom)
Er problemet stadig uløst kan der foretages en L-T4 absorptionstest (LAT).
Patienten indtager medicinen i ambulatoriet og der tages blodprøver for T4 6 gange med en times mellemrum. Prøven er ikke standardiseret, hvorfor der er en vis usikkerhed om, hvordan resultaterne skal vurderes.
Et alternativ kan være indtagelse af 1000 mikrogram L-T4 og sammenligne med effekten af patientens standarddosis. Der er en række forhold, man skal være opmærksom på, bl.a. kontraindikationer for gennemførelsen af denne type undersøgelser.
Positiv test peger på patientrelaterede årsager:
Doseringsfejl
Medicin opbevaring for varmt/for koldt – påvirker det aktive stof i tabletten
L-T4 malabsorption
Patienten kan ikke følge lægens medicin ordination.
Derudover kan en positiv test pege på:
Cholestyramin kan bl.a. øge udskillelsen af T4
Øget deiodinase DIO 3 aktivitet
Medicin der kan influere: phenytoin, phenobarbital, rifampin og nicardipin
Stoffer der kan forstyrre skjoldbruskkirtlens funktion: plastblødgørere (bisphenol A og per/polyfluoralkyl stoffer.
Bisphenol ligner T4 og T3 molekylet, påvirker ud over kirtlen også deiodinaseaktivitet, der er mistanke om, at det kan påvirke transporthormonerne.
En unaturligt langsom eller lav stigning i T4 under absorptionstesten bør medføre en henvisning til en ekspert i mave/tarm sygdomme som vil undersøge for:
gastritis
pga H. pylori
pga autoimmunitet
cøliaki
laktoseintolerans
parasitter (giardiasis)
steatorrhoea
Er malabsorption af L-T4 blevet udelukket, kan lægen overveje en pseudo-malabsorption (patienten tager ikke sin medicin efter vejledningen) diagnose. Den vigtigste årsag kan være psykologiske årsager. Desuden kan det være, at patienten ikke vil anerkende ikke at tage medicinen korrekt. Den sikre vej fremad her kan være reinstruktion – understrege hvor vigtigt det er at følge medicinvejledningen, understrege hvor vigtigt det er at undgå at få for lavt stofskifte, eventuelt påpege de negative konsekvenser af ikke at tage medicinen korrekt. Lægen kan eventuelt skifte medicin type (tablet, gel, flydende), vælge dosering en gang om ugen evt. hos lægen og i ekstreme tilfælde vælge at give L-T4 som injektion.
Caron P, Grunenwald S, Persani L, Borson-Chazot F, Leroy R, Duntas L. Factors influencing the levothyroxine dose in the hormone replacement therapy of primary hypothyroidism in adults. Rev Endocr Metab Disord. 2021 Oct 20. doi: 10.1007/s11154-021-09691-9. Epub ahead of print. PMID: 34671932.
Anvende ETAs vejledning om brug af kombinationsbehandling i hverdagen baseret på den nuværende viden om L-T4/L-T3.
Hvilke patienter skal inkluderes i fremtidige studier og hvem skal ikke inkluderes? (Ikke: gravide eller kvinder der ønsker at blive gravide, patienter med arytmier eller anden alvorlig hjerte/kar sygdom.
Forberedelser inden en ny undersøgelse sættes i gang. (Det oplyste grundlag – eventuelle negative konsekvenser af kombinationsbehandling, omkostninger og udfordringerne ved at skulle tage medicin flere gange om dagen.)
Hvilken medicin? Eller mere præcist i hvilket forhold skal L-T4 og L-T3 tages. I forhold til thyroid kan det også tages i betragtning at der evt. kan suppleres med L-T4 for at opnå et mere fysiologisk forhold mellem L-T3 og L-T4.
Monitorering – puls, hjertekardiogram og tegn på osteoporose – det understreges at disse undersøgelser er en ekspertanbefaling da det ikke kan understøttes af dokumentation på nuværende tidspunkt.
Vurdering af effekten af behandlingen og langtidsopfølgning. (Er der ikke opnået resultater efter et halvt år bør kombinationsbehandlingen afsluttes.) Af hensyn til det eksperimentelle i denne type behandling vil det være vigtigt at kontrollere livskvalitet (fortsætter den positive effekt over lang tid?) og risikofaktorer i forhold til udvikling af hjerte/kar sygdom, osteoporose og cancer.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.
Patienterfaringer skal indarbejdes i fremtidige undersøgelser.
Hvordan beskriver patienterne deres oplevelser?
Hvilken behandling ønsker patienten – valg på et oplyst grundlag.
Patientens foretrukne valg som resultat. (I kryds-over undersøgelser kan patienten få demonstreret forskellene)
Fysisk aktivitet, træthed, kognition og vægt. (Dette punkt lægger op til, at der stadig skal laves monoterapiundersøgelser, hvor livsstilsændringer er udgangspunktet.)
Tilfredsheden med behandlingen af for lavt stofskifte påvirkes af mange patient-specifikke faktorer (tilstrækkelig søvn, regelmæssig motion, og vedligeholdelse af vægten) desuden dosis og type af stofskiftebehandlingen. Patientuddannelse er nødvendig set i lyset af risici, fordele og usikkerhed forbundet med forskellige stofskiftebehandlingers virkninger, baseret på eksisterende publicerede studier. (Som i parentes bemærket ikke er tilstrækkelige!) Patienter understreger, at det er nødvendigt med en åben kommunikation med lægen om deres symptomer.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.
Randomisering, placebo kontrol, blinding og standardisering af laboratorieanalysemetoder.
De kliniske undersøgelsers varighed.
Crossover i modsætning til parallelt design.
Hvilke typer (kombinations)behandling skal undersøges og den relative L-T3 dosis.
Undersøgelse af overlegenhed i forhold til undersøgelser der skal vise at den nye behandling ikke er ringere end behandlingen der sammenlignes med.
Baggrunden for udviklingen af for lavt stofskifte ( særligt fokus på patienter der ikke længere har en fungerende skjoldbruskkirtel ).
Pragmatiske undersøgelser (Følgesygdomme udgør en udfordring og det skal grundigt overvejes hvordan disse skal inkluderes i fremtidige studier).
Undergruppe analyser – køn, alder osv skal der tages stilling til på forhånd, så det er muligt at gøre undersøgelsen og undergruppeanalyserne statistisk stærke nok.
Der er lige mange i gruppen, der mener, at det er nødvendigt med nye tilstrækkeligt stærke studier af kombinationsbehandling.
Fremtidige studier skal vare længere end de hidtidigt gennemførte studier.
Der er fordele og ulemper i forhold til at vælge enten parallelle eller kryds-over (patienter er sin egen kontrol) studier
Baggrunden for udviklingen af for lavt stofskifte og tilstedeværelse af følgesygdomme skal tages med i betragtning ved tilrettelæggelse af nye undersøgelser.
I fremtidige studier bør det være muligt at kunne gennemføre undergruppe analyser.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.
Biologiske resultater, biomarkører og sikkerhedsaspekter.
Hvad er tidligere målt i kombinationsbehandling af for lavt stofskifte?
Hvad bør måles i fremtidige undersøgelser af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte?
Mulige sekundære resultater af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte.
Stofskiftehormoner påvirker metaboliske, hjerte/kar, kognitive og muskel/knogle parametre. Stofskiftehormonerne i blodet er blot surrogatmarkører og viser ikke (præcist) hvad der foregår i cellerne. Fysiologisk målbare parametre (puls, kropsvægt og REE (hvile energi anvendelse) er de ultimative reflektioner af stofskiftehormonerne i aktion i celler og medvirker til at beskrive den euthyroide tilstand. Vurdering af metaboliske, hjerte/kar, kognitive og muskel/knogle parametre bør inkluderes i fremtidige kliniske undersøgelser af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.
Vurdering af psykologiske symptomer og livskvalitet.
Skal der vælges generiske eller sygdomsspecifikke vurderingsmetoder, når livskvalitet skal bedømmes?
Hvordan kan en god livskvalitets undersøgelse defineres. Hvor validt er indholdet og hvor præcist rammer det patientens livskvalitet.
Tidligere anvendte sygdomsspecifikke undersøgelser i vurderingen af effekten af L-T4 og kombinationsbehandling med L-T4/L-T3.
Det er nødvendigt med et tilstrækkeligt antal patienter, når sygdomsspecifikke undersøgelser skal tilrettelægges. (Tidligere undersøgelser har i vid udstrækning ikke haft inkluderet patienter nok.)
Hvilken behandling foretrækker patienten? Dette er et vigtigt parameter ud over sygdomsspecifikke undersøgelser.
Nøgleelementer forbundet med livskvalitet ved skjoldbruskkirtelsygdom er typisk træthed og følelsesmæssig sårbarhed ikke klassisk angst eller depression. Det kan medføre at symptomerne ikke registreres i de klassiske livskvalitets-undersøgelser. Der bør anvendes sygdomsspecifikke undersøgelser af patientens livskvalitet. De sygdomsspecifikke undersøgelser skal være specifikke og indeholde de væsentligste symptomer. Den valgte sygdomsspecifikke undersøgelse skal kunne registrere ændringer i livskvalitets-symptomerne. Den sygdomsspecifikke undersøgelser bør være undersøgelsens mål. Der skal være patienter nok i studiet til at kunne drage statistiske konklusioner i forhold til undersøgelsens mål.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.
Hvilket niveau skal T3 og TSH have og udvikling af slow-release T3?
Ratio mellem fT3:fT4 ratio ændres ved L-T4 monoterapi, selv når TSH niveauet er det samme.
Serum T3 og T4 kan ikke med sikkerhed udskiftes med hinanden. Der mangler viden om det komplekse sammenspil mellem T4, T3 og TSH.
Kroppen doserer – når skjoldbruskkirtlen fungerer normalt – den nødvendige dosis T3 – dette er ikke nødvendigvis muligt at genskabe på L-T3 behandling (Selv ikke med en slow-release tablet?).
Hvad skal der til for at kunne anvende en slow-release L-T3 tablet i fremtidige kliniske undersøgelser af kombinationsbehandling.
Det er vanskeligt at vurdere T3 og fT3/fT4 ratio når patienten behandles med konventionel L-T3 behandling, fordi niveauerne varierer over døgnet. Fysiologisk (naturlig) dosering af L-T3 er vanskelig at gennemføre med konventionelle T3 tabletter. Skal der opnås fysiologiske værdier for fT3 og fT4, er det nødvendigt, at der bliver udviklet slow release præparater. Skal der opnås fysiologiske værdier for TSH i kombination med fysiologiske værdier for fT3 og fT4 er det nødvendigt, at der bliver udviklet slow release præparater.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.