>>>: Diverse

Vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

En norsk undersøgelse har set på biomarkører i en gruppe kvinder, der var i behandling for for lavt stofskifte og samtidig havde vedvarende symptomer. Ref. 1. Der er i indledningen nogle vigtige betragtninger.

Skjoldbrukskirtlen producerer T4 og T3. T4 betragtes primært som et prohormon som ændres til T3 af deiodinaser. T3 kobler sig til receptorer i cellen, hvorved T3 udøver sin effekt. Generelt antages det at TSH niveauet afspejler effekten af stofskiftehormonernes effekt i det perifere væv og dermed udgør behandlingsmålet for patienter i behandling for for lavt stofskifte.

Det er dog velkendt at 5-10% af patienterne fortsat har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, hvilket har en alvorlig negativ effekt på patienternes livskvalitet. Hvorfor det forholder sig sådan ved man ikke, men rotteforsøg antydede at kombinationsbehandling – LT3+LT4 – sammenlignet med monoterapi med LT4, resulterede i vævsniveuer, der var tættere på normalværdierne.

Derfor debatteres det til stadighed om TSH rent faktisk afspejler de nødvendige T3 niveauer blandt patienter med for lavt stofskifte.

Som det er velkendt, er der en række symptomer, der kendetegner en del patienter med medicinsk kompenseret for lavt stofskifte:

  • Træthed
  • Dårlig hukommelse
  • Kuldeintolerans

Problemet med disse symptomer er, at de ikke er hverken sensitive eller specifikke (de kan dække over alle mulige andre tilstande og sygdomme).

Problemet er, at når der mangler biomarkører, der viser hvor højt det intracellulære T3 niveau er, er det ikke muligt objektivt at vurdere symptomerne i forhold til hvor alvorlig sygdommen er. Desuden har alternative behandlinger (kombinationsbehandling med LT3) ikke vist overbevisende resultater.

På trods af de mange subjektive symptomer skal det ikke glemmes, at der også er fundet objektive symptomer:

  • For lavt stofskifte kendetegnes ved nedsat fysisk udholdenhed.
    • Dette skyldes en kombination af negative effekter på den stribede muskelmasse og
    • nedsat kronotropisk og inotropisk hjertepåvirkning og
    • nedsat diastolisk hjertefunktion.
  • Nedsat muskelfunktion er forbundet med en nedsat udnyttelse af frie fedtsyrer i musklerne, som får musklerne til at øge udnyttelsen af glykogen, hvilket fører til en nedsat udholdenhed.
  • Stofskiftehormonerne regulerer kolesterol- og lipoproteinomsætningen. For lavt stofskifte påvirker fedtomsætningen negativt og resulterer i for højt kolesterol, hvor der ses en nedsat LDL receptor aktivitet og nedsat kontrol i biosyntesen af kolesterol.
  • For lavt stofskifte er forbundet med en ufavorabel lipidprofil. Behandling med stofskiftehormon ændrer denne profil positivt.
  • Studier har vist at LT3 monoterapi sammenlignet med LT4 monoterapi har en signifikant bedre metabolisk profil.

I den norske undersøgelse understreges flere af disse iagttagelser:

  • Blandt patienter med vedvarende symptomer er monoterapi med LT3 bedre til at genskabe kolesterol balancen (homeostasis) end LT4 var. Dette kan være klinisk relevant, idet det kan medføre en reduktion i hjerte/kar sygdom i det lange løb.
  • I denne undersøgelse lå niveauerne for SHBG lavere når patienterne blev behandlet med LT4 i forhold til LT3. Nedsat SHBG sættes i forbindelse med en øget risiko for hjerte/kar sygdom.

Forskerne ser desuden på de kendte indvendinger mod LT3 behandling, påvirkning af hjertet og svækkelse af knoglerne. På den korte bane mener de ikke, at der er en øget risiko for skadelige påvirkninger, men de anbefaler at der iværksættes langtidsstudier.

Så der er interessante effekter af LT3 og med en langtidsvirkende formulering på vej (om hvor mange år?) kan vi forvente større fokus på LT3 studier.

FT3 – ny viden

Levothyroxin (LT4) er førstevalgsproduktet til behandling af for lavt stofskifte efter bortoperation af skjoldbruskkirtlen. Problemet er, at en del af de opererede patienter, der har medicinsk kompenseret for lavt stofskifte efter LT4 behandling, stadig har symptomer på for lavt stofskifte, samtidig med at de har statistisk signifikant lavere FT3, end de havde før, de blev opereret for deres stofskiftesygdom.

Et forskerhold fremsatte den hypotese, at de lavere FT3 niveauer i plasma, i denne undergruppe kunne sættes i forbindelse med vævshypothyroidisme (for lavt stofskifte i vævene). De sammenlignede serum fra 3 grupper:

  • 8 patienter med reduceret niveau af FT3 efter operationen
  • 8 patienter med uændret niveau af FT3 efter operationen
  • 6 raske kontrolpersoner
  • FT3 lå inden for referenceintervallet i all 3 grupper

Forskerne fandt ud af at der var en forskellig profil i de tre gruppers proteiner, der var involveret i koagulationsprocesser, complement system aktivering og lipoproteinpartiklernes remodellering – hvilket potentielt kan føre til inflammation.

Derfor peger forskerne på, baseret på deres resultater, at de patienter, der ikke opnår euthyroide hormonniveauer i vævene, bør få undersøgt deres serumprotein profil.

  1. Landi, C.; Cantara, S.; Shaba, E.; Vantaggiato, L.; Marzocchi, C.; Maino, F.; Bombardieri, A.; Carleo, A.; Di Giuseppe, F.; Angelucci, S.; et al. Alteration of Serum Proteome in Levo-Thyroxine-Euthyroid Thyroidectomized Patients. J. Clin. Med. 2022, 11, 1676. https://doi.org/ 10.3390/jcm11061676

Hjernetåge

Et studie ønskede at undersøge hjernetåge ved at fokusere på specifikke symptomer på hjernetåge, faktorer som patienterne fortalte ændrede symptomerne og identificere bekymring blandt patienterne i forhold til hjernetåge symptomer der ikke fremgår af patientspørgeskemaerne.

At det er et betydeligt problem viser denne undersøgelse også: 2409 (46.6%) berettede at deres symptomer opstod inden de fik stillet diagnosen og at 4096 (79.2%) jævnligt oplevede symptomer på hjernetåge.

Studiets konklusion er at hjernetåge blandt patienter behandlet for for lavt stofskifte hyppigst beskrives med træthed og kognitive symptomer. Det er vigtigt at holde sig for øje at mange af deltagerne beskrev symptomer som ikke dækkes af gængse spørgeskemaundersøgelser der bruges i forbindelse med stofskiftesygdom.

  1. Brain Fog in Hypothyroidism: Understanding the Patient’s Perspective Matthew D. Ettleson, MD , Ava Raine, Alice Batistuzzo, PhD, Samuel P. Batista, MSc,Elizabeth McAninch, MD, Maria Cristina T.V. Teixeira, PhD, Jacqueline Jonklaas, MD, Neda Laiteerapong, MD, MS, Miriam O. Ribeiro, PhD, Antonio C. Bianco, MD, PhD Published:December 07, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.eprac.2021.12.003

Stofskiftesygdom og graviditet

Et studie har set på hvor gode gravide er til at følge deres stofskiftebehandling. Lidt over 6% af de gravide i undersøgelsen havde for lavt stofskifte, halvdelen af disse kvinder var gode til at følge deres behandling. Kendetegnende for denne gruppe var at de var ældre og havde bedre TSH kontrol gennem deres graviditet når man sammenlignede med de kvinder der ikke fulgte deres behandling godt. Generelt opnåede de behandlede gravide en god TSH kontrol i tredje trimester.

I bred almindelighed blandt os alle kan det være en sammensat opgave at forholde sig til behandling af kronisk sygdom. Når man så lægger graviditet til bliver opgaven yderligere kompleks, idet den gravide logisk nok vil bekymre sig meget for sit ufødte barn og den effekt en eventuel behandling af for lavt stofskifte får for barnet. Forskerne opfordrer derfor til at man foretager langt flere undersøgelser af fordelene ved at følge behandlingen tæt.

  1. Siscart, J., Orós, M., Serna, M.C. et al. Adherence to treatment for hypothyroidism in pregnancy and relationship with thyrotropin control: a retrospective observational cohort study. BMC Pregnancy Childbirth 22, 168 (2022). https://doi.org/10.1186/s12884-022-04483-8

T3 sammenlignet med T4 behandling af for lavt stofskifte

Et norsk studie har sammenlignet hvordan L-T3 behandling virker sammenlignet med L-T4 behandling i en gruppe af patienter, der oplevede vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Ref 1.

Det er opløftende at læse, at patienterne i denne undersøgelse fik forbedret livskvalitet, når de blev behandlet med L-T3 behandling og dette uden at give biokemisk eller klinisk for højt stofskifte endsige hjertekar symptomer.

Disse resultater er understøttet af forbedringer i sygdomsspecifikke og generiske spørgeskemaer. Det kan betyde, at L-T3 behandling kan fungere som en eksperimentel behandlingssmulighed blandt patienter, der har vedvarende symptomer på trods af L-T4 behandling. På trods af disse resultater mener forskerne, at der skal gennemføres langtidsstudier for at kunne vise langtidseffekter af denne behandlingstype. Fem patienter gennemførte ikke L-T3 behandlingen på grund af bivirkninger, hvilket understreger at nogle patienter ikke kan tåle behandlingen. Undersøgelsen kunne ikke påvise sammenhæng mellem D2-Thr92Ala genændringer og nedsat livskvalitet målt på thyroid specifikke spørgeskemaer.

  1. Bjerkreim BA, Hammerstad SS, Gulseth HL, Berg TJ, Omdal LJ, Lee-Ødegård S and Eriksen EF (2022) Effect of Liothyronine Treatment on Quality of Life in Female Hypothyroid Patients With Residual Symptoms on Levothyroxine Therapy: A Randomized Crossover Study. Front. Endocrinol. 13:816566. https://doi: 10.3389/fendo.2022.816566

Det må siges at være et skridt fremad i forsøget på at forbedre livskvaliteten for de stofskiftepatienter, der ikke har det godt på L-T4 behandling.

Brystkræft og supprimerende L-T4 behandling

Det ser ifølge en undersøgelse (Ref. 1) ikke ud til at der er en større risiko for at udvikle brystkræft når man er i behandling med L-T4 i doser der undertrykkker TSH. Behandlingen bruges til at reducere risikoen for at kræft i skjoldbruskkirtlen skal forværres efter operation.

  1. Thyrotropin suppression therapy using levothyroxine does not negatively affect breast cancer prognosis. XianghongHe, MiaochunZhong, QianZhang, NijiatiAierken, LingfeiCui, ZhaominXing, KefengLei https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2022.100525

Hvilken læge foretrækker du

(at være)

I debatten om medicinsk kompenseret for lavt stofskifte, står den gruppe patienter, der har vedvarende symptomer, med et problem.

Der er to muligheder:

udforskendeligeglad

Jeg har prøvet at illustrere det med modeller baseret på data fra NHANES 2011-2012. De grønne områder illustrerer lægens målområde for patienten. På modellen til venstre leder lægen efter en meget specifik TSH værdi (individualiseret behandling), i modellen til højre er lægen interesseret i om TSH ligger i referenceintervallet. Figuren til venstre illustrerer ganske godt, hvor mange valgmuligheder, der er for at finde det rette TSH interval, hvor patienten føler sig velbehandlet.

Dette forhold kan også vises endnu tydeligere, når x-aksen i modellen gøres logaritmisk:

Det grønne område er referenceintervallet, gul og lilla er subklinisk for lavt/for højt stofskifte og rød er for lavt stofskifte. Igen står det klart at vores TSH er individuelt og at vi har det bedst i netop vores egen snævre gruppe. Jeg vender tilbage med data, der viser, hvor individuelle vores stofskifteværdier egentlig er.

Her indsætter jeg to tabeller med yderligere information om hvilke stofskiftetal, der er blevet foretaget i denne undersøgelse (1 er mænd, 2 er kvinder):

powered by Advanced iFrame free. Get the Pro version on CodeCanyon.

powered by Advanced iFrame free. Get the Pro version on CodeCanyon.

  1. Link til NHANES data på de amerikanske sundhedsmyndigheders hjemmeside: https://wwwn.cdc.gov/Nchs/Nhanes/Search/DataPage.aspx?Component=Laboratory&Cycle=2011-2012

Velbehandlet for lavt stofskifte?

Et dansk studie (Ref. 1) har evalueret behandlingskvaliteten ved for lavt stofskifte hos 113 patienter fulgt i 10 år. Det var målet med studiet at finde faktorer der havde indflydelse på behandlingen.

Forskerne undersøgte to forhold dels hvor længe det tog for patienten at nå et TSH niveau mellem 0.2 og 10 mU/L (Klinisk acceptabelt) og biokemisk normalisering, hvor TSH lå mellem 0.2-5.0 mU/L.

Faktorer, der havde indflydelse på, hvor længe det tog patienten at nå disse niveauer, blev undersøgt. Ca to tredjedele af patienterne var euthyroide efter 10 års behandling. Alder, rygning, TSH da diagnosen blev stillet og BMI, var de faktorer lægerne kunne sætte i relation til, hvor længe det tog patienterne at blive euthyroide.

En betragtelig del ( ~ en tredjedel) forblev utilstrækkeligt behandlet.

Forskerne slår fast, at ved behandling af for lavt stofskifte, bør man som læge være særligt opmærksom på netop de patienter, der aldrig eller sent i behandlingsforløbet bliver biokemisk normaliseret (bliver euthyroide).

  1. Lindgård Nielsen, J., Karmisholt, J., Bülow Pedersen, I., & Carlé, . A. (2022). Prevalence and predictors of adequate treatment of overt hypothyroidism – a population-based study. EXCLI Journal, 21, 104-116. https://doi.org/10.17179/excli2021-4291

Corona og regulering af stofskiftemedicin

Et japansk studie viser, at når personen med for lavt stofskifte får udsat sit kontrolbesøg med mere end 30 dage, ses en stigning i TSH værdierne. (Ref. 1)

Det er nødvendigt at patient og læge ses til de aftalte konsultationer, fordi TSH ellers risikerer at ændre sig.

  1. Kosuke Inoue, Jaeduk Yoshimura Noh, Ai Yoshihara, Natsuko Watanabe, Masako Matsumoto, Miho Fukushita, Nami Suzuki, Ayako Hoshiyama, Takako Mitsumatsu, Ai Suzuki, Aya Kinoshita, Kentaro Mikura, Ran Yoshimura, Kiminori Sugino, Koichi Ito, Delayed Follow-up Visits and Thyrotropin Among Patients With Levothyroxine During the COVID-19 Pandemic, Journal of the Endocrine Society, Volume 6, Issue 1, January 2022, bvab181, https://doi.org/10.1210/jendso/bvab181

Læger, der behandler for lavt stofskifte med levothyroxin, skal følge deres patienter tæt.

En undersøgelse fra Schweiz har undersøgt hvilke produkter, der hyppigst udskrives i en bestemt region. De havde særligt fokus på medicin, der blev givet kronisk. Desuden var det deres intention at undersøge, hvordan levothyroxin blev anvendt.

Der er ikke meget nyt i undersøgelsen, men IGEN understreges det, at nogle læger behandler subklinisk for lavt stofskifte, og at der er nogle patienter, der er overbehandlet, og andre der er underbehandlet. Tre forhold der ikke umiddelbart er anbefalelsesværdige. Der er risici for forskellige bivirkninger.

Konklusionen er da også helt klar at lægerne skal være (mere) omhyggelige med igangsættelse og opfølgning af behandling af for lavt stofskifte.

Dette er selvfølgelig en øm tå i diskussionen om behandling af for lavt stofskifte, men diskussionen er nødvendig og vigtig fordi det i den sidste ende handler om din livskvalitet. Det er særligt vigtigt ikke at blive sat i behandling med levothyroxin, når diagnosen er subklinisk for lavt stofskifte dvs. igangsættelse af behandlingen når TSH ligger under 10. Det er nødvendigt at lægen også i denne fase udreder patienten grundigt (stiller den korrekte diagnose) fordi der er visse tilstande, der med fordel kan behandles – hvilket gør udredningen vanskelig og kræver en omhyggelig læge. Det viser sig desuden, at er man først sat i behandling med levothyroxin, betyder det oftest at behandlingen er livslang.

  1. Janett-Pellegri C, Wildisen L, Feller M, Del Giovane C, Moutzouri E, Grolimund O, et al. (2021) Prevalence and factors associated with chronic use of levothyroxine: A cohort study. PLoS ONE 16(12): e0261160. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261160