Alle indlæg af admin

Hvad kan T3 og fT3 fortælle lægen om patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte?

I Månedsbladet Rationel Farmakoterapi 10, 2018 gennemgår Birthe Nygaard (BN) behandlingen af hypothyreose. I et afsnit opstiller BN fire argumenter for at lade være med at teste for T3 og fT3. BN refererer til tre internationale og en dansk undersøgelse. (Ref. 1)
Boelen’s artikel beskriver de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH og beskriver mønstre mellem hormonerne på vejen fra rask over akut sygdom til livstruende sygdom. (Ref. 2)
Welsh’s artikel opfordrer til at anvende den allermest præcise blodprøveteknologi (LC-MS/MS), i særdeleshed til patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. (Ref. 3)
Hoermanns artikel fokuserer på, hvor vigtigt det er for kroppen at opretholde T3 equilibrium. Manglende skjoldbruskkirtelproduktion af T3 kompenseres i vid udstrækning af en øget deiodinaseaktivitet. Der er en nedsat deiodinaseomsætningseffektivitet i en gruppe af L-T4 (levothyroxin) behandlede patienter. (Ref. 4)

Det første argument er:
“Årsagen er, at denne måling kan være misvisende, idet der ved en række tilstande ses falsk lav s-T3 (f.eks. ved akut/kronisk sygdom eller faste)”. (Ref 1)

Artiklen, BN refererer til, er et katalog over variationer i de forhold mellem TSH, T3 og T4, der ses ved akut/kronisk sygdom eller faste. Ved at anvende artiklens informationer inklusivt fungerer T3 og T4 værdierne oplysende. BN anvender artiklen ekskluderende og udelukker den viden, der kan udledes af de indbyrdes forhold mellem stofskiftetallene. Hvilket fører til at læger, der anvender vejledningen, mister redskaber (måling af T3 og frit T3), der kunne beskrive patientens aktuelle tilstand tydeligere.

Det understøttes af følgende citat fra A. Boelen’s artikel:
A better understanding of the mechanisms underlying altered thyroid hormone metabolism in specific target tissues during illness is mandatory to renew our appreciation of NTIS, with the ultimate aim of improving disease outcome in critically ill patients. (Ref. 2)

I artiklen giver Tabel 1 en klar oversigt over ændringerne i stofskiftetallene ved sygdom.

Det er muligt at udregne ratio mellem T3/T4, og derved få et indtryk af patientens deiodinaseomdannelseseffektivitet.

Disse informationer tilsidesætter BN – så der ses ikke en falsk lav T3 – men indbyrdes ændringer i T3 og T4, der peger på sygdom, der efterfølgende ville kunne udredes.

Det andet argument er:
“Dette gælder også måling af frit T3, da mængden af frit T3 i blodet er lille (0,04% af total T3), og måling heraf er kompliceret.” (Ref. 1)

Det bliver modsagt af Welsh og Soldins artikel:
We suggest evaluation of thyroid hormone levels by ultrafiltration LC-MS/MS for patients who continue to experience hypothyroid symptoms on LT-4. This may help identify the approximately 20% subset of patients who would benefit from addition of T3 to their treatment regimen (combination therapy). (Ref. 3)

It is essential that free thyroid hormone measurement accurately assess hormone concentration even in the presence of significant variation in the concentration of binding proteins that occur in a variety of physiological and disease states. This is clearly achievable using equilibrium dialysis or ultrafiltration to effect the separation and then measure the free thyroid concentrations in the dialysate or ultrafiltrate. (Ref. 3)

Afslutningsvis runder forfatterne af med denne lakoniske bemærkning:

Despite this higher cost, it does not come close to the cost of misdiagnosing a patient requiring small doses of T3.(Ref. 3)

Det tredje argument er:
“Det har været overvejet, om s-T3-måling kunne være bedre i forhold til livskvalitet end måling af T4 eller TSH” (Ref. 1)

Hoermanns artikel giver en vurdering af kroppens evne til at bibeholde et nødvendigt T3 niveau (men ikke beskrivelse af livskvalitet). Denne forskergruppe har udarbejdet et computerbaseret program, der kan hjælpe lægen ved vurderingen af patientens deiodinasekapacitet.

Functional thyroid capacity and preferential T3 generation are essential elements in adjusting the sensitivity of hypothalamic‐ pituitary‐ thyroid feedback control and balancing system equilibria. This suggests that the indirect regulatory role of glandular T3 co‐ secretion exceeds its quantitative contribution to the thyroid hormone pool. Implications for clinical practice extend to the diagnostic use of TSH in patients with impaired thyroid reserve. (Ref. 4)

Thus, estimating structural parameters of thyroid homeostasis may be particularly useful. This includes monitoring disease progression in subclinical hypothyroidism, identifying conversion inefficiency in LT4‐ treated patients who may potentially benefit from T3 addition, and differential diagnosis of pituitary disease, thyroid hormone resistance and the nonthyroidal illness syndrome. (Ref. 4)

Further prospective studies are warranted, which may explain why standard LT4 substitution is ineffective in a substantial minority of dissatisfied patients. (Ref. 4)

Det fjerde argument er:
“Imidlertid er der ikke fundet sammenhæng mellem måling af s-T3 (frit eller total) og symptomer eller mellem ændringer i symptomer og ændringer i s-T3-værdier, heller ikke hos patienter, som sættes i T3-behandling.” (Ref. 1)

Our data indicate that serum T 3 measurements are not suitable to predict which patient will benefit from L-T 4 /L-T 3 combination therapy, and treatment response cannot be followed by repeated T 3 measurements either (Ref. 5).

Der er en tendens i dette studie til, at i gruppen af respondere (personer der fortsætter med kombinationsbehandling) ses et fald i T4 og en stigning i T3 (og et mindre fald i TSH) i modsætning til de personer, der ikke responderer. I denne gruppe ses der ikke markante ændringer i T4 eller T3 (men markant fald i TSH) ifht. behandlingen med L-T4. Der er ingen information om behandlingsdosis i grupperne.

Studiet bygger på en screening af 116 patienter, hvoraf 37 indgår i studiet. De øvrige blev ekskluderet af forskellige årsager eller mødte ikke op til den sidste undersøgelse.

Havde Medici et al. anvendt de metoder og den indsigt, der refereres til i de internationale studier, kunne de have udredt ikke respondergruppen præcist – især i forhold til afklaring af den enkelte persons deiodinaseaktivitet.

Det havde sikret en individuel præcisionsbehandling.

Artiklen kan downloades og printes fra dette link: PDF

Referencer:

1 Behandling af hypotyreose. Birte Nygaard, Medicinsk Afdeling, Herlev Hospital. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose
2 Anita Boelen, Joan Kwakkel, Eric Fliers, Beyond Low Plasma T3: Local Thyroid Hormone Metabolism during Inflammation and Infection, Endocrine Reviews, Volume 32, Issue 5, 1 October 2011, Pages 670–693, https://doi.org/10.1210/er.2011-0007
3 Welsh, K., & Soldin, S. (2016). DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?, European Journal of Endocrinology, 175(6), R255-R263. Retrieved Apr 5, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/175/6/R255.xml
4 Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. The role of functional thyroid capacity in pituitary thyroid feedback regulation. Eur J Clin Invest . 2018;e13003. https://doi.org/10.1111/eci.13003
5 Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93. https://doi.org/10.1159/000454878

Samarbejde

I 2017 blev der offentliggjort et dansk studie, der på baggrund af 116 patienter beviser, at T3 og (beregnet) frit T3 er uegnet til vurdering af behandlingseffekten af kombinationsbehandling ved stofskiftebehandling. (ref. 1 og ref. 4)

Studiet er et billede på et dysfunktionelt system, der mangler et klart fokus i udredningen og behandlingen af for lavt stofskifte.
(116 – 37 = 79) 68% af 116 indstillede patienter bliver ekskluderet fra studiet!

Patienter, der er i behandling for for lavt stofskifte hos deres praktiserende læge med levothyroxin (L-T4) bliver henvist til endokrinologisk afdeling. Den praktiserende læge/endokrinolog henviser patienten, når patienten på trods af behandling stadig har hypothyroide symptomer. Når så endokrinologisk afdeling ikke kan opnå de ønskede resultater sendes patienten tilbage til den praktiserende læge.

Forfatterne til undersøgelsen samlede patienter til undersøgelsen fra september 2012 til december 2013. Patienterne havde vedvarende hypothyroide symptomer, som den praktiserende læge ikke var i stand til at behandle. Forfatterne samlede en gruppe på 116 personer, hvoraf de 110 var kvinder. Det betyder, at der i grove tal, fra dette hospitals optageområde kunne identificeres 10 personer om måneden, der fortsat har symptomer fra deres stofskiftesygdom.

Patienterne undersøges nærmere for at udelukke andre sygdomme, der kunne give symptomer (cøliaki, adrenerg insufficiens, anden autoimmun sygdom) eller depression. En del patienter blev udelukket fra selve undersøgelsen:

  • 6 patienter med forskellige symptomer der kunne påvirke symptombilledet – stress, depression, blodmangel pga jernmangel, mangel på D-vitamin. En planlagde graviditet.
  • 32 patienter var overbehandlede
  • 17 patienter var underbehandlede
  • 10 patienter var sat i kombinationsbehandling allerede. Dette begrundet med relationen mellem den praktiserende læge og patienten.

Dette er en løftet pegefinger – de praktiserende læger og speciallæger går deres egne veje og følger ikke endokrinologernes behandlingsvejledninger! Omvendt er processen et billede på, at de patienter, der er svære at udrede, som kræver en særlig opmærksomhed planløst bliver sendt rundt i systemet. Dette understreges af ovenstående eksklusionsproces, der foretages langt henne i patientens behandlingsforløb.

Hvordan kan man opstille en behandlingsallegoritme, der fanger disse patienter (ca. 20%), der fortsat har symptomer? Det er vigtigt at udvikle et effektivt udrednings- og behandlingforløb.

behandlingsstrategi

I endokrinologernes behandlingsvejledninger overses det faktum, at der er en normal variation i befolkningens stofskiftetal. Det betyder, at referenceværdierne for TSH er uegnede til at stille en personlig diagnose, når lægen skal finde den enkeltes set-point – det individuelle præcise punkt mellem TSH, fT4 og fT3, hvor patienten er velbehandlet. Det er som at skyde med et haglgevær og regne med, at man rammer præcist. Det lægen skal gøre er at vælge en riffel med et kalibreret kikkertsigte.
Fordi det er vanskeligt at nå ind til patientens set-point, når der bare vælges et beslutningsparameter – TSH.

Vi skal bevæge sig rundt i målområdet for at finde frem til den rette balance mellem fT4, fT3 og TSH, hvilket kan være en langvarig proces. Her kunne endokrinologernes specialviden være med til at gøre vejen kortere ved at opstille matematiske modeller, der kunne hjælpe lægerne til at justere behandlingen (ref. 5). Patienten må modsat være tålmodig og præcis i sin rapportering af symptomer, indtil lægen har fundet det rigtige punkt/den rigtige dosis.

Når lægen lytter til patientens klager og symptomer får han vigtig viden i forhold til at vurdere om behandlingen bevæger sig mod overbehandling eller underbehandling, selv om alle tal ligger inden for normalområdet. Patientens symptomer er en god rettesnor – hvilket er dokumenteret flere steder:

Den følgende artikel fortæller, hvilke symptomer lægen lægger vægt på og hvilke, der er af betydning for patienten:

Jeg kan godt forstå, at det giver forskelle i opfattelsen af sygdommen, når der er så ringe sammenfald mellem lægens fokus og patientens fokus. De behandlingsresultater eller mangel på samme, som omtales i Medici’s artikel er resultaterne af voksne mennesker, der har mødtes med det formål at lindre symptomerne på for lavt stofskifte. Alle de implicerede har forsøgt at gøre deres bedste, men resultaterne er ikke tilfredsstillende. Alle parter mener, de gør det rigtige?

Samarbejdet mellem patient og praktiserende læge eller praktiserende endokrinolog har iflg. forfatterne medført, at det er patienten, der alene styrer behandlingen, og lægen blot er reduceret til receptblokbestyrer. Samtidig påpeger læger, at det kan være farligt at anvende ikke godkendte lægemidler. (ref. 2). Det er svært at få øje på solide samarbejdsmuligheder, når alle siger, det er de andre, den er gal med. Hvem spiller på den forkerte banehalvdel? Kunne vi redefinere banehalvdelene og opnå et bedre samarbejde?

Behandling af for lavt stofskifte kan være en kompliceret affære. Desuden kan lægerne blive snydt af den overvældende succes, de normalt oplever i behandlingen af for lavt stofskifte, idet 80% (i grove træk) oplever, at de er velbehandlede. Det giver en fornemmelse af, at de sidste 20% blot er besværlige (jeg ved godt det er en grov stramning af resultatet af det store arbejde lægen udfører) – men – det er et faktum at blandt de sidste 20% af patienterne, er der komplicerede problemer. Her udspiller det store slag mellem fT4, fT3 og TSH sig for fuld udblæsning. Den relationelle stabilitet udebliver – der skal arbejdes langt mere med patienten og de resterende symptomer (ref. 3).

Vi er forskellige, og det viser sig også i stofskiftetallene. Læger og vi kan udregne ratioen mellem T3 og T4 og derved få et groft indtryk af, hvor effektivt vi omsætter T4 til T3 (deiodinase aktiviteten). (ref. 5) Desuden kan man i kommentarfeltet til reference 5, få et link til et lille program, der med endnu flere variable, kan sige mere om forholdene mellem stofskiftehormonerne. Dette vil kunne hjælpe lægen til at behandle patienten så effektivt som muligt.

Tilbage til Medici et al. – når man kigger grundigere på tallene, kan man finde nogle tendenser. Gruppen af patienter, der reagerer positivt på kombinationsbehandlingen, oplever en stigning i T3 og et fald i T4 og et behersket fald i TSH. Samtidig kan man se (helt forventeligt ved kombinationsbehandling) at ratio mellem T3 og T4 stiger. Her har kombinationsbehandlingen genoprettet den relationelle stabilitet mellem stofskiftehormonerne. Det er interessant i forhold til undersøgelsens udgangspunkt – at lytte til patienterne og finde frem til en god behandling. Hvilket lykkedes for omkring 2/3 af de patienter (n=24), der var inkluderet i undersøgelsen. (ca. 20% af de 116, der blev taget ind for at deltage.)

De patienter, der ikke reagerer positivt på kombinationsbehandlingen får tilbudt L-T4 behandling efter undersøgelsen er slut. Det er ikke oplyst, hvilke justeringer de derefter blev tilbudt, og om de er blevet deres resterende symptomer kvit.

Ændringer i TSH, T4 og T3 for de patienter, der fortsat har symptomer på kombinationsbehandlingen, viser små stigninger i T3 og et lille fald i T4, men et markant fald i TSH – så markant at patienterne bliver overbehandlede, når man blot ser på TSH. Endelig ses der en ubetydelig stigning i ratio mellem T3 og T4 (Hvilket undrer mig, for hvad sker der i denne gruppe?). Her er der ingen relationel stabilitet i tallene – der er noget, der ikke stemmer. Hvilket jeg skal undlade at gøre mig klog på. Men behandlingen har sat en kraftig bremse på frigørelsen af TSH. (Pt. har jeg ikke kunnet finde/få oplyst hvilke stofskiftehormondoser, de to grupper fik).

Kernen i behandlingen af denne formentlig vanskeligste gruppe af patienter, er at finde frem til hvordan skjoldbruskkirtelhormonerne samarbejder i netop den enkelte individuelle patient med henblik på at opnå homeostasis mellem T3, T4 og TSH (ref. 3). Det vil sige – at efterligne kroppens reaktion på de udfordringer den udsættes for, ved at dosere L-T3 og L-T4 på en måde, der efterligner (så godt det kan lade sig gøre) kroppens reaktion. Dette skridt er formentlig det mest komplicerede i udredningen af de personer, der fortsat er plaget af symptomer på for lavt stofskifte. Her er det vigtigt at bemærke at undersøgelsens patienter, der ikke har effekt af kombinationsbehandling, slutter med at gå tilbage til en behandling, der (heller) ikke har vist positive resultater.

Beskrivelse af patientens vej gennem denne undersøgelse

Det, der startede så godt, endte brat med en tilbagevenden til udgangspunktet og en ineffektiv behandling? Undersøgelsen har ellers et fantastisk positivt udgangspunkt:
At tage patientens udsagn om at de fortsat har symptomer for gode varer.

Det er et positivt resultat at 2/3 af disse patienter bliver hjulpet.
Ligesom det er positivt at symptomerne bliver anerkendt.
På baggrund af denne undersøgelse vil det være muligt at udarbejde en instruks til de praktiserende læger, der bygger på denne erfaring – at teste – i et forhold på 17/1 mellem L-T4 og L-T3 – og at finde ud af, om det er muligt at lindre patienternes symptomer på for lavt stofskifte.

Så hvad skal der til for at få systemet mere retlinet?

  • Den praktiserende læge initierer behandlingen baseret på L-T4.
  • Hvordan virker behandlingen
  • Responderer patienten positivt
  • Hvilke symptomer går væk, hvilke kommer til? Hvilke er hypothyroide, hvilke er hyperthyroide.
  • Deiodinaseomsætnngseffektivitet?
  • Kan der ændres på forholdet mellem L-T4 og L-T3 dosis så patientens symptomer lindres?

Det, der sker i enhver behandling af kroniske sygdomme, er, at patienterne, nærmest omgående efter undersøgelser om deres sygdom er publiceret, har en viden, som sætter deres sygdom i perspektiv. Denne hastighed er noget helt nyt.
Men det, der mangler, er en indgående forståelse for kroniske sygdommes kompleksitet.
Den besidder patienten sjældent, det kræver større indsigt ofte erhvervet gennem en akademisk uddannelse og adskillige års praktisk og teoretisk arbejde. Og tid og systematik.
Patienten har til gengæld en grundig indsigt i egne symptomer.

Det sætter samtidig lægens grunduddannelse under pres, for hvordan skal man kunne følge med i den rivende udvikling?
Ved at læne sig op ad internationale behandlingsvejledninger, læner man sig også op ad viden indsamlet for 5 til 10 år siden. Læs eventuelt et indlæg om viden og dens halveringstid (ref. 6).

Medici’s artikel indeholder en afvisning af patienternes indsigt. Patienterne bruger hinanden og nettet til en autonom selvmedicinering.
Det må give stof til eftertanke og inspiration til at nyfortolke samarbejdet om behandling af for lavt stofskifte.
Patienten skal lytte til lægen og lægen skal anvende alle redskaber, blodprøver og også matematiske modeller til at sikre, at de sidste 20% af patienterne opnår lindring for deres symptomer på for lavt stofskifte. Figur 1. i ref. 3 viser forskellen i relationen mellem fT3 og TSH hos L-T4 behandlede patienter og raske kontrolpersoner.

Samarbejdet om behandlingen af de sidste 20% af patienterne med vedblivende symptomer, kræver en øget indsigt i patientens data.
Når lægen udvider testfeltet, får de en større indsigt.
For at imødegå måleusikkerheden ved test for de frie stofskifteværdier anbefales det, at man anvender den mest præcise teknologi (pt. LC-MS/MS) i bestræbelserne på at udrede disse patienter bedst muligt. (ref. 7)

Når disse data er indsamlet kan de bearbejdes matematisk. Det giver større indsigt i patientens manglende relationelle stabilitet og en tydeligere vej mod lindring af symptomerne.

Endelig er der et stort område, der ikke må overses – mineraler og vitaminer. Der bliver offentliggjort artikler, der peger på, at vitaminer og mineraler skal være på plads for at opnå resultater. (ref. 8)

Så hvordan kan vi herefter redefinere banehalvdelene – lægens og patientens? Så samarbejdet udvikles til gavn for læge og patient.

  1. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/ Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici Jeppe Lerche la Cour Luba Freja Michaelsson Jens Oscar Faber Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
  2. http://ugeskriftet.dk/debat/en-farlig-vej-ga-patienterne
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2016) Relational Stability in the Expression of Normality, Variation, and Control of Thyroid Function. Front. Endocrinol. 7:142. doi: 10.3389/fendo.2016.00142
  4. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose
  5. Dietrich JW, Landgrafe-Mende G, Wiora E, Chatzitomaris A, Klein HH, Midgley JEM and Hoermann R (2016)Calculated Parameters of Thyroid Homeostasis: Emerging Tools for Differential Diagnosis and Clinical Research. Front. Endocrinol. 7:57. doi: 10.3389/fendo.2016.00057
  6. https://ing.dk/artikel/halvdelen-du-ved-foraeldet-fem-aar-200736
  7. Jonklaas Jacqueline, Bianco Antonio C., Bauer Andrew J., Burman Kenneth D., Cappola Anne R., Celi Francesco S., Cooper David S., Kim Brian W., Peeters Robin P., Rosenthal M. Sara, and Sawka Anna M.. Thyroid. December 2014, 24(12): 1670-1751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
  8. Pharmacological Reports Volume 71, Issue 2, April 2019, Pages 367-373 Selenomethionine potentiates the impact of vitamin D on thyroid autoimmunity in euthyroid women with Hashimoto’s thyroiditis and low vitamin D status. Robert Krysiak, Karolina Kowalcze Bogusław Okopień. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2018.12.006

Colitis ulcerosa og levothyroxin

Colitis ulcerosa (ref. 1) er en sygdom i tarmen, der ifølge et nyt studie påvirker optagelsen af levothyroxin, med det resultat at patienten har behov for en højere dosis levothyroxin selv i den fase af mavelidelsen, hvor patienten får det bedre.

  1. https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/mave-tarm/tilstande-og-sygdomme/tyktarm/colitis-ulcerosa/
  2. Virili C, Stramazzo I, Santaguida MG, Bruno G, Brusca N, Capriello S, Cellini M, Severi C, Gargano L and Centanni M (2019) Ulcerative Colitis as a Novel Cause of Increased Need for Levothyroxine. Front. Endocrinol. 10:233. doi: 10.3389/fendo.2019.00233

Graviditet, antistoffer og levothyroxin

Peroxidase antistoffer (TPO) indebærer en øget risiko abort og for tidlig fødsel selv når kvinden er euthyroid (har ellers normale stofskifteværdier). Mindre studier antyder levothyroxin skulle reducere risikoen for abort og for tidlig fødsel.
Forskerne bag forsøget konkluderer at levothyroxin ikke øger muligheden for levendefødte i den behandlede gruppe, sammenlignet med personer på placebo. (ref. 1)

  1. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception. Rima K. Dhillon-Smith, M.B., Ch.B., Ph.D., Lee J. Middleton, M.Sc., Kirandeep K. Sunner, M.Sc., Versha Cheed, M.Sc., Krys Baker, Samantha Farrell-Carver, Ruth Bender-Atik, B.A., Rina Agrawal, M.B., B.S., Ph.D., Kalsang Bhatia, M.B., B.S., Edmond Edi-Osagie, M.B., B.S., M.D., Tarek Ghobara, M.B., Ch.B., Pratima Gupta, M.D., Davor Jurkovic, M.D., Ph.D., Yacoub Khalaf, M.B., Ch.B., M.D., Marjory MacLean, M.B., Ch.B., M.D., Christopher McCabe, Ph.D., Khashia Mulbagal, M.B., B.S., Natalie Nunes, M.B., B.S., M.D., Caroline Overton, M.D., Siobhan Quenby, M.D., Raj Rai, M.D., Nick Raine-Fenning, M.B., Ch.B., Ph.D., Lynne Robinson, M.B., Ch.B., M.D., Jackie Ross, M.B., B.S., Andrew Sizer, M.D., Ph.D., Rachel Small, B.Sc., F.R.C.O.G., Alex Tan, M.B., Ch.B., Martyn Underwood, M.B., Ch.B., Mark D. Kilby, D.Sc., M.D., Kristien Boelaert, M.D., Ph.D., Jane Daniels, Ph.D., Shakila Thangaratinam, Ph.D., Shiao Y. Chan, M.B., Ch.B., Ph.D., and Arri Coomarasamy, M.B., Ch.B., M.D. et al. March 23, 2019 DOI: 10.1056/NEJMoa1812537

Behandling af Graves

Uden det endeligt kan dokumenteres, er der nu mere end nogensinde før grund til at overveje, hvordan man bedst kan få behandlet sin Graves. I dag kan man få radiojod, antithyroid medicin eller blive opereret.

I et svensk studie har man undersøgt de forskellige Graves behandlingsmetoders påvirkning af livskvaliten. Det skal understreges at forskerne ønsker at deres resultater bliver valideret i flere studier, men det fremgår at radiojod-behandling påvirker livskvaliteten negativt – mere negativt end det ses på de øvrige behandlingsmetoder. (ref 1.)

  1. Impaired Quality of Life After Radioiodine Therapy Compared to Antithyroid Drugs or Surgical Treatment for Graves’ Hyperthyroidism: A Long-Term Follow-Up with the Thyroid-Related Patient-Reported Outcome Questionnaire and 36-Item Short Form Health Status Survey. Ove Törring, Torquil Watt, Gabriel Sjölin, Kristina Byström, Mirna Abraham-Nordling, Jan Calissendorff, Per Karkov Cramon, Helena Filipsson Nyström, Bengt Hallengren, Mats Holmberg, Selwan Khamisi, Mikael Lantz, and Göran Wallin.Thyroid.Mar 2019.ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2018.0315

Hvad sker der, når du skifter stofskiftemedicin

Da formuleringen af Eltroxin (levothyroxin) blev ændret for nogle år siden var det tydeligt, at det påvirker negativt hos mange der får medicinen (1). Mange oplevede ubehagelige symptomer. Hvorimod de personer, der fik en anden fabrikanters levothyroxin, ikke oplevede ændringer i symptombilledet.

Problemet er at præparaterne ikke er helt identiske i forhold til tilsætningsstoffer og at det er tilladt at mængden af det aktive stof svinger lidt i forhold til det indhold, der står på pakken.

Derfor er det vigtigt, at du altid anvender det samme produkt fra den samme producent, både når du indstilles på din stofskiftemedicin og i din fremtidige behandling.

Så det er ikke rigtigt, når apoteket siger, at de generiske produkter frit kan udskiftes med et andet produkt fra en anden producent – du vil kunne opleve bivirkninger, fordi du ikke får den mængde medicin, du er blevet indstillet på. Det kan give dig symptomer enten på for højt eller for lavt stofskifte.

  1. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/praeparatanmeldelser/euthyrox

Lavt fT3 og symptomer

Nu kan lægerne finde ud af, om der er mindre aktivitet i hjernen, ved hjælp af MRS skanninger. Hvad der er endnu bedre er, at disse ændringer kan sættes i relation til fT3 niveauerne. Så dette er endnu et argument for at lægerne bør tage fT3 hos patienter med Hashimotos.

I et polsk studie der er publiceret i februar 2019 viser forskerne en sammenhæng mellem MRS (proton magnetic resonance spectroscopy) scanning og stofskiftehormoner (ref. 1). Forskerne måler på N-acetylaspartat (NAA), total creation (Cr), cholin-holdige stoffer og myo-inositol. Der blev derefter udregnet de respektive ratioer. Disse blev efterfølgende sat i relation til stofskiftehormonerne. Desuden var der inkluderet en kontrolgruppe, der blev undersøgt på samme parametre.

Resultaterne, når man ser på reduktionen af NAA/Cr ratio, antyder, at der er en nedsat aktivitet i de undersøgte hjerneområder hos patienter med Hashimotos. Resultaterne kunne også præcist vise, om patienten havde Hashimotos eller var rask. Desuden viste undersøgelsen, at disse ændringer i hjerneaktivitet i de undersøgte områder af hjernen, blev stadig tydeligere jo længere patienten havde haft Hashimotos sammenlignet med kontrolpersonerne. Ligeledes viste undersøgelsen en signifikant positiv sammenhæng mellem NAA/Cr ratios og fT3 niveauer – idet nedsat NAA/Cr ratios hang signifikant sammen med lavere fT3 koncentrationer. Så resultatet viser, at disse patienter også kan have en risiko for nedsat kognitiv udvikling.

Set i lyset af lægerne leder efter objektive beviser for klager over fortsatte hypothyroide symptomer på trods af TSH i referenceområder, viser denne undersøgelse, at der nu er endnu et redskab, endokrinologerne kan bringe i anvendelse ved udredningen af stofskiftepatienter. Med mindre de blot vil tage undersøgelsens resultat for pålydende og blot sikre at fT3 værdierne holdes tilpas høje.

En tysk forskergruppe har også kunnet identificere fT3 i en tilsvarende rolle. De påpeger i flere studier, at fT3 kan være med til at hjælpe lægen med at identificere de patienter, der ikke oplever, at deres symptomer på for lavt stofskifte vil give sig. De påpeger bl.a. at fT3 udviser en U-formet kurve i forhold til angst og depression målt på Hospital Anxiety and Depression Score (HADS) (ref. 2)

Samme gruppe understreger, at når man alene baserer sin dosering af L-T4 på TSH tilsidesætter man den vigtige rolle, fT3 har i fortolkningen og behandlingen af stofskiftesygdom. (ref. 3)

I deres arbejde har de desuden arbejdet meget med at identificere forskellige personers evne til at omsætte T4 til T3. Her understreger gruppen, at ved at måle fT3 og derefter udregne personens omdannelseseffektivitet kunne lægen (enkelt) identificere patienter, der ikke oplever lindring ved L-T4 behandling. Desuden fandt de i et af deres studier at lavere fT3 var forbundet med manglende symptomlindring på L-T4 behandling. (ref. 4)

  1. Bladowska, J., Waliszewska-Prosół, M., Ejma, M. et al. Metab Brain Dis (2019) 34: 53. https://doi.org/10.1007/s11011-018-0318-z
  2. Larisch R, Schulte S, Hildenbrand G, Hoermann R. The role of thyroid hormones in anxiety and depression (Abstract). Nuklearmedizin (2015) 53:V162. 47.
  3. http://www.endocrineconnections.org DOI: 10.1530/EC-150056 Variation in the biochemical response to L-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion efficiency. John E M Midgley, Rolf Larisch, Johannes W Dietrich and Rudolf Hoermann
  4. Hoermann R, Midgley JEM, Dietrich JW, Larisch R. Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Ther Adv Endocrinol Metab (2017) 8:83–95. doi:10.1177/2042018817716401

TSH – den eneste virkelig gode rettesnor

Sådan kan man godt fortolke, hvad der blev sagt på høringen om behandling af lavt stofskifte 26-02-2019. Der er (næsten) ikke grund til at tage andre prøver.

Så hvad ved vi om TSH? Det frigives af hypofysen som en reaktion på kroppens stofskiftestatus. Der er forud for dette, kommet et signal fra hypothalamus i form af TRH – (thyroid releasing hormone) – igen som reaktion på kroppens stofskiftestatus. Det er enkelt. Er der for meget stofskiftehormon i cirkulation, skrues der ned for frigørelse af stofskiftehormoner, og der opnås balance igen. Er der for lidt stofskiftehormon i cirkulation, så skrues der op for frigørelsen af stofskiftehormon, og der opnås balance igen.

Et normalt TSH ligger i Danmark i intervallet 0,300 – 4,50 int.enh./L (ref. 1). Det er derfor fint, når TSH ligger indenfor disse to tal. Så er patienten og lægen glade og tilfredse. Patienten er rask.

Men…..
Der er inden for dette område en klar variation, når man ser på fordelingen inden for referenceområdet. Et amerikansk studie så på TSH (ref. 2) og her fandt man at ca. 85% af kvindernes TSH lå mellem 0,4 og 2,5.

TSH fordeling

Og så……
er der spørgsmålet om alder – hvad sker der lige med TSH, når man ser på aldersgrupperne? Median-tallet for TSH, i samme undersøgelse opdelt i aldersgrupper fra 20 år alderen op til 90 års alderen, stiger. Der er en diskussion i gang om, hvordan disse TSH stigninger skal fortolkes, og om de overhovedet skal behandles. Det kan være en form for beskyttelse, som kroppen iværksætter. Det er uafklaret på nuværende tidspunkt. Det åbenlyse spørgsmål er så, hvilken indflydelse har dette faktum så på referenceintervallet? Kan vi fortsat være sikre på tallene eller flytter de sig med alderen?

Hvordan ser virkelighedenud?

Når vi så ser på behandling af for lavt stofskifte, kunne det være interessant at se, om lægens behandlingsresultater afspejler virkelighedens data eller om resultaterne blot ligger inden for referenceværdierne uden at finjustere behandlingen ifht. patientens tilbagemelding. Hvad gør lægen, når han skal finde ud af, hvor dit TSH skal ligge? Hvad ville du gøre, hvis du var læge?

Der er nemlig store forbedringer at hente, hvilket også dokumenteres i et engelsk studie, hvor det understreges, at det er vanskeligt at opnå værdier i referenceintervallet (ref.3). https://www.stofskiftesygdom.dk/en-tredjedel-af-t4-behandlede-patienter-har-ikke-normale-tsh-niveauer/. Vores egen uvidenskabelige undersøgelse viser de samme skævheder i behandlingen:

TSH i den virkelige verden
Fra opgørelse 3.3.2019

Dette er paradoksalt, idet lægerne lægger så stor vægt på, at TSH skal ligge i referenceintervallet. Ovennævnte engelske undersøgelse er ikke den eneste, der viser denne skævhed. Derfor kunne det være interessant at udvikle en metode, som lægerne kunne anvende når behandlingen skal sættes i gang. Måske kunne der udvikles en metode svarende til denne, fra en gruppe der skal sætte personer, der er opereret for Graves, i L-T4 behandling (ref. 4): https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00095/full 

Når patienten enten har fået opereret sin skjoldbruskkirtel ud eller fået den ødelagt med radioaktivt jod – hvad kan vi så bruge TSH til? I princippet er TSH blot et håndtag, der åbner eller lukker for frigivelsen af T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen alt efter kroppens behov som målt i hjernen (hypofyse og hypothalamus). Men giver det mening at anvende TSH i disse sammenhænge?

Når patienten har Hashimoto, afgiver skjoldbruskkirtlen stadig mindre stofskiftehormon lige meget hvor meget, TSH pisker på for at øge frigivelsen. Her kompenserer kroppen, det bedste den har lært så længe det kan lade sig gøre, og så pludselig går det hurtigt ned ad bakke. Patienten får markant for lavt stofskifte.

Det har da også medført at forskergrupper rundt om i verden og særligt i Tyskland har genoptaget brug af måling af de frie stofskiftehormoner – fordi de mener, at der er en meget tæt sammenhæng og gensidig påvirkning. Så for at kunne give et retvisende billede af den enkeltes sygdom anvender de TSH, fT4 og fT3 for at beskrive sygdommens udvikling og kunne give den bedst mulige individuelle behandling. (ref. 5)

For en gruppe af patienter, der er blevet opereret for Graves, skal et andet interessant aspekt også tages med i evalueringen af patienten – nemlig at normalisering af TSH efter operation i denne patientgruppe først indtræffer efter op til 17 måneder. (ref. 4) Hvilket er en betydelig behandlingsmæssig udfordring.

Så er vi tilbage ved et muligt svar på: Hvad gør lægen, når han skal finde ud af, hvor dit TSH skal ligge? Hvad ville du gøre, hvis du var læge?

Baseret på vores viden om TSH, er der grund til at arbejde sammen med lægen om at finde frem til det TSH niveau, hvor du som patient er optimalt behandlet – det vil sige, der hvor du har det allerbedst. Der kan gennemsnitsværdier ikke anvendes, men blot en eksperimenteren med at flytte dit TSH op og ned i normalområdet. Indtil din idealværdi er fundet. Lægen kan finde hjælp i ref. 6.

  • TSH kan altså bruges til at finde ud af om personen er inden for eller uden for referenceområdet – men kan ikke fortælle noget om, hvor personen har det bedst.
  • fT4 kan hjælpe på vej, idet det giver et pejlemærke for, hvor meget prohormon der er til rådighed.
  • fT3 kan yderligere hjælpe til med at sige noget om, hvor meget aktivt hormon der er til rådighed.
  • Alle tre målinger, anvendt i en matematisk udregning, vil i fremtiden kunne give en ide om, hvor personens set-point ligger.
  1. https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/undersoegelser/blod-og-urinproever/thyreoideastimulerende-hormon-tsh-p/
  2. C. A. Spencer, J. G. Hollowell, M. Kazarosyan, L. E. Braverman; National Health and Nutrition Examination Survey III Thyroid-Stimulating Hormone (TSH)-Thyroperoxidase Antibody Relationships Demonstrate That TSH Upper Reference Limits May Be Skewed by Occult Thyroid Dysfunction, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 92, Issue 11, 1 November 2007, Pages 4236–4240, https://doi.org/10.1210/jc.2007-0287
  3. O.E. Okosieme, G. Belludi, K. Spittle, R. Kadiyala, J. Richards; Adequacy of thyroid hormone replacement in a general population, QJM: An International Journal of Medicine, Volume 104, Issue 5, 1 May 2011, Pages 395–401, https://doi.org/10.1093/qjmed/hcq222
  4. Paragliola RM, Di Donna V, Locantore P, Papi G, Pontecorvi A and Corsello SM (2019) Factors Predicting Time to TSH Normalization and Persistence of TSH Suppression After Total Thyroidectomy for Graves’ Disease. Front. Endocrinol. 10:95. doi: 10.3389/fendo.2019.00095
  5. Dietrich JW, Midgley JEM and Hoermann R (2018) Editorial: “Homeostasis and Allostasis of Thyroid Function”. Front. Endocrinol. 9:287. doi: 10.3389/fendo.2018.00287
  6. Hoermann, R., M., J. E., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

To verdener

Det er velkendt at læger og patienter ikke altid taler det samme sprog. Det er også velkendt at patienter og læger har et forskelligt fokus. Det fører meget ofte til misforståelser fordi begge parter har svært ved at lytte, når de mødes. Der er inden for de seneste år brugt tid på måling af livskvalitet i sammenhæng med en bestemt behandling. På det seneste er der også foretaget undersøgelser af hvor stor overensstemmelsen er mellem lægens fokus og patientens fokus:

Inden for diabetesbehandling har en gruppe italienske forskere kigget nærmere på hvilke symptomer, der bliver talt om på en række forskellige lægefaglige patientfora og her fremkom den samme forskel i opfattelsen af, hvad der var vigtigt i hverdagen. (1.) Hvad der påvirkede den enkelte patients daglige livskvalitet. Dette er et nyt vigtigt redskab, der kan bruges i udviklingen af samarbejdet mellem læge og patient – og et redskab, der kan være med til at udbrede den personlige medicin – tilpasset patienten ikke laboratorieværdier.

  1. Quality of Life Assessment of Diabetic patients from health-related blogs. Andrea Lenzi, Marianna Maranghi, Giovanni Stilo, and Paola Velardi. https://arxiv.org/pdf/1902.06548.pdf

Det, der mangler, er en form for vandrejournal, hvor også patientens stemme indgår og sættes i relation til helhedsbilledet. Der er stadig for langt mellem laboratorieværdier og patientens symptomer ved behandlingen af for lavt stofskifte. Laboratorieværdierne har alt for stor betydning ved fortolkningen af behandlingseffekten, fordi patientens symptomer hyppigt tilsidesættes/overses. Lægerne ville kunne lære en hel del nyt om patientens symptombillede ved at sætte det i relation til en undersøgelse som den, der er beskrevet i det italienske studie.

Lavt stofskifte, type 2 diabetes og metabolisk syndrom

Det sydamerikanske stofskifte forbund Latin American Thyroid Society (LATS) tilføjer nu til deres guidelines at blandt patienter med T2D og metabolisk syndrom skal lægerne se på om de patienter der henvender sig med T2D og metabolisk syndrom skal undersøges for for lavt stofskifte da der ofte ses for lavt stofskifte også i disse to patientgrupper. (Ref. 1)

1: Gabriela Brenta, Alejandro Sosa Caballero, and Maria Tereza Nunes (2019) CASE FINDING FOR HYPOTHYROIDISM SHOULD INCLUDE TYPE 2 DIABETES AND METABOLIC SYNDROME PATIENTS: A LATIN AMERICAN THYROID SOCIETY (LATS) POSITION STATEMENT. Endocrine Practice: January 2019, Vol. 25, No. 1, pp. 101-105. https://doi.org/10.4158/EP-2018-0317