All posts by Henrik

Det er tid til udvikling af stofskiftebehandlingen

Internationale gennemgange af den nuværende dokumentation for behandling alene med L-T4, skyder stadig flere huller i argumentationen for at det er den bedste behandling.

Senest har Bianco et al (Ref. 1.) igen taget fat på emnet i artiklen “Individualiseret behandling af for lavt stofskifte: Er T4 tilstrækkelig for enhver? og når frem til følgende konklusion:
Når lægen har udelukket andre forklaringer (på de vedvarende symptomer), bør lægen åbent diskutere og overveje terapi, der involverer både L-T4 og L-T3 med de patienter, der her vedvarende symptomer eller metabolske problemer – på trods af at deres TSH er blevet normaliseret. Der er behov for nye studier – med fokus på patienter med vedvarende symptomer, deres genetiske profil og følgesygdomme – der optager tilstrækkeligt mange patienter til at studierne har statistisk styrke til at forskere kan dokumentere forskelle mellem monoterapi og kombinationsbehandling.

Det er vel tydeligt nok til, at lægerne kan forstå, at der er behov for et samarbejde om behandlingen af for lavt stofskifte?

  1. Matthew D Ettleson, Antonio C Bianco, Individualized therapy for hypothyroidism: Is T4 enough for everyone?, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, , dgaa430, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa430

Kombinatonsbehandling i fokus – internationalt

16 forskergrupper er repræsenteret i en artikelsamling om kombinationsbehandling – i tidsskriftet Frontiers in Endocrinology. (Ref. 1) Det er opløftende at se så højt profilerede forskere taget professionelt stilling til behandlingsmuligheder, særligt blandt de personer, der stadig, trods L-T4 behandling, har vedvarende symptomer. Artikelsamling sætter fokus på hvad, der kan og bør gøres i fremtiden.

Et af temaerne i artikelsamlingen er stofskiftehormonernes betydning for hjerte/kar systemet. Bl.a fokuserer en artikel på betydningen af lavt T3 og dårlig hjerte/karfunktion – og at denne tilstand måske med hensigtsmæssig medicinering (med L-T3) kan forbedre patientens situation.

En anden af artiklerne understreger at T3 udøver en beskyttende effekt på hjertet. Ganske interessant er det også at læse om T3s betydning for reguleringen af en lang række fysiologiske faktorer som negativ lipidprofil, kronisk inflammation, oxidativ stress, og øget insulin resistens.

Næste gruppe tager temaet om individualiseret behandling op. Nødvendigheden af at fokusere på den enkelte patients symptombillede. Desuden tager en af artiklerne fat på det generelle problem, der kan opleves i mange videnskabelige artikler, nemlig at forskellige grupper af stofskiftesygdom blandes og derved gør fortolkningen umulig. Resultaterne af sådanne undersøgelser maskerer hinanden og giver ikke et klart indtryk af hvad, der virker og hvad, der ikke virker.

Et andet studie fokuserer på de nye resultater, der kommer om T2s effekter. Blandt andet fremfører forskere det argument, at ændrede koncentrationer af T2 muligvis kan være en medvirkende årsag til utilfredsheden med L-T4 behandling.

Selv om der mangler viden om reverse T3, så peger nogle forskere på at dette parameter kunne være med til at sikre en korrekt kombinationsbehandling.

Blandt lægerne i den Amerikanske Stofskifteforening (ATA) viser det sig, at læger udskriver kombinationsbehandling, og at der er en tendens til at lægerne hyppigere udskriver kombinationsbehandling, som tiden går.

Hvad, der er meget vigtigt, er også viden om patienternes deiodinase-status. Grunden er den enkle, at der er nogle patienter, der har en genfejl, der medfører at de kommer til at mangle T3, og som følge af dette problem burde komme i betragtning til kombinationsbehandling.

Hvad patienter fortæller om deres symptomer, og hvilken behandling de foretrækker, vil – siges det i artiklen – være vigtige udgangspunkter i tilrettelæggelsen af fremtidige studier. Dette er også temaet i en artikel om en ny skala til vurdering af stofskiftesymptomer. Endelig bliver det nævnt at et nyt studie fremhæver, at de studier der indtil nu er gennemført, lige så godt kunne være et lodtrækningsforsøg mellem kombinationsbehandling eller ikke – resultatet ville blive et samme. Dette peger på at studierne mangler den fornødne kvalitet, til at kunne sige noget meningsfuldt.

Dette understreger betydningen af at finde biomarkører, der for den enkelte patient kunne være med til at afgøre, hvilken retning behandlingen bør tage. Desuden har forskere forsøgt, ved hjælp af en computermodel, at se på hvad en resterende skjoldbruskkirtel funktion kan have af betydning, især set i lyset af, at dette kan være med til at give forvrængede resultater fordi gruppen af patienter ikke er ensartede.

2 studier påpeger at det er meget vigtigt i forbindelse med fremtidige studier at være meget omhyggelige med tilrettelæggelse af studierne, så der kan drages valide konklusioner på baggrund af tallene.

Det er meget spændende at følge de to grupper, der forsøger at udvikle L-T3 medicin, der har en længere halveringstid og dermed give mere fysiologisk korrekte plasmaværdier. Forhåbentlig vil der ikke gå alt for lang tid før disse studier begynder at give resultater.

Så alt i alt er denne samling af artikler et stort skridt fremad – set i lyset af den fodslæbende indstilling endokrinologer længe har haft til at eksperimentere med kombinationsbehandling. Fremtidige studier grundigt planlagt og omhyggeligt gennemført, med patienter nok til at opnå statistisk troværdige resultater.

  1. Jonklaas J, Cappola AR and Celi FS (2020) Editorial: Combination Therapy for Hypothyroidism. Front. Endocrinol. 11:422. doi: 10.3389/fendo.2020.00422

Lider du af RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin)?

Det er efterhånden velkendt at T4 omdannes af deiodinase til det aktive hormon T3. Museforsøg har demonstreret at mus mangler evnen til at udnytte levothyroxin. Dette fænomen er ikke beskrevet hidtil hos mennesker. Derfor sattte denne forskregruppe sig for at undersøge hvordan det forholder sig hos mennesker. Ref. 1 Målet med undersøgelsen var at identificere patienter, der ikke udnytter på levothyroxin. Desuden ønskede forskerne at finde laboratorieværdier der kunne vise at patienten har dette problem.

Forskerne udvalgte patienter med for lavt stofskifte, der havde forhøjede TSH værdier på trods af levothyroxindoser der var ved at give enten kliniske eller biokemiske tegn på for højt stofskifte. De målte følgendende værdier:

  • Ved starten af studiet blev ratio for
  • TSH/fT4 målt,
  • Ved opfølgningen blev følgende ratioer målt:
  • T3/T4,
  • rT3/T4
  • T3/rT3 og sammenlignet med ratioer fra patienter, der havde stofskiftehormonreceptor (THRB) mutationer.
18 patienterNiveauReferenceområde
TSH15,5 +/- 4,7 mU/l0,4 – 4,5 mU/l
fT420,8 +/- 2,4 pmol/L9 – 20,6 pmol/L
TSH/fT4 ratio0,74 +/-0,250,03 – 0,13
  • Selv om forskerne øgede levothyroxindosis forblev TSH forhøjet. Da forskerne nedsatte dosis, for at undgå symptomer på for højt stofskifte, steg TSH igen.
Euthyroid/øget TSH stadie
RatioNiveauReferenceområde
T3/T49,2 +/- 2,411,3 – 15,3
T3/rT32,5 +/- 1,47,5 – 8,5 
rT3/T40,6 +/- 0,20,43 – 0,49
  • Tallene indikerer at der er en nedsat omsætning af T4 til det aktive T3
  • Disse tal havde hverken forbindelset til serum – T4 eller RTH patienter.Ligesom de genetiske tests var normale!

Derfor konkluderer forskerne at hos mennesker karakteriseres RETH (Manglende evne til at udnytte levothyroxin) af påført for højt stofskifte (thyrotoksikose) OG en FORHØJET TSH/fT4 ratio. I gruppen Euthyroid/øget TSH stadie, afsløres dette af den nedsatte T3/T4 og T3/rT3 og den øgede rT3/T4.

Med dette redskab vil lægerne være i stand til på et bedre grundlag at overveje at give kombinationsbehandling (levothyroxin og liothyronin, eller thyroid) målrettet disse patienter.

Reference:
  1. Mrs. Nerea Lacámara, Dr. Beatriz Lecumberri, Dr. Beatriz Barquiel, Dr. Arancha Escribano Muñoz, Ms. Isabel González-Casado, Dr. Cristina Alvarez-Escolá, Mr. Fernando Aleixandre, Mr. Francisco Morales, Mrs. Rocío Alfayate, Mrs. MariaCarmen Bernal, Mrs. Raquel Miralles, Ms. Ilgin Yildirim, Dr. Ahmet Gökhan Özgen, Dr. Juan Bernal, Prof. Pere Berbel, and Dr. Jose Carlos Moreno.Thyroid.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2019.0825

fT4 og TT3/fT3 er bedre parametre til at vurdere stofskiftesygdom end TSH

Et nyt studie har kigget på de seneste års stofskifteforskning og har fundet ud af, at der er bedre overensstemmelse mellem stofskiftehormonerne end med TSH. Det ligger i forlængelse af de konklusioner gruppen omkring Hoermann et al også har peget på – nemlig at det er nødvendigt, at genvurdere grundlaget for at anvende TSH som det eneste saliggørende måleredskab i udredningen af stofskifte sygdom.

Konklusionen fra studiet er:

Stofskiftehormonerne og især fT4 niveauer synes at have stærkere associationer til kliniske parametre end TSH har. Forbindelsen mellem kliniske tegn kan forklares med TSH niveauer ved de tydelige negative sammenhænge mellem stofskiftehormonerne og TSH, der ses i befolkningen. På baggrund af dette litteraturstudie anbefaler forfatterne at der ses nærmere på sammenhængen mellem kliniske symptomer og laboratorieværdier og især fortjener anvendelsen af TSH nærmere overvejelser. (1)

  1. CLINICAL PARAMETERS ARE MORE LIKELY TO BE ASSOCIATED WITH THYROID HORMONE LEVELS THAN WITH TSH LEVELS. Dr. Stephen Paul Fitzgerald, Prof. Nigel Geoffrey Bean, Dr. Henrik Falhammar, and Dr. Jonathan Tuke. Thyroid.ahead of printhttp://doi.org/10.1089/thy.2019.0535

Levothyroxin leveringsproblemer giver problemer, når der skal vælges et andet mærke af levothyroxin

En artikel fra Holland gennemgår konsekvenserne af mangel på et bestemt levothyroxin mærke.

Hos de patienter, der fortsatte med mærket Thyrax i Holland, viste det sig at TSH var uden for referenceværdierne blandt 19-24% op til seks uger efter. Et skift med samme dosis af et andet mærke medførte biokemiske tegn på overdosis hos helt op til 24-63% af patienterne. Dette peger på, at det er nødvendigt at justere dosis hos en stor del af patienterne (1). Der er ikke redegjort for, hvordan patienterne oplevede skiftet.

  1. Linda E. Flinterman, Josephina G. Kuiper, Joke C. Korevaar, Liset van Dijk, Karin Hek, Eline Houben, Ron Herings, Anton A.M. Franken, Johan P. de Graaf, Annemieke Horikx, Marijke Janssens, Rietje Meijer, Anneke Wijbenga, Eugène van Puijenbroek, Bruce H.R. Wolffenbuttel, Thera P. Links, Peter H. Bisschop, and Eric Fliers. Thyroid. ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2019.0414

Derfor vælger patienterne Thyroid

Læger har længe undret sig over at en del patienter vælger at blive behandlet med Thyroid fremfor med levothyroxin. En gruppe amerikanske forskere har set flere stofskiftefora igennem og vurderet de væsentligste årsager til patienternes valg. (Ref 1.) De så på 673 personerns mening om Thyroid i forhold til levothyroxin. I 46% af tilfældene var det oprindeligt lægen der opfordrede patienten til at skifte til Thyroid. Der var flere grunde til at skifte fra levothyroxin til Thyroid: Ingen forbedring af symptomerne på levothyroxin behandlingen blev rapporteret af 58% af de undersøgte, 22% oplevede bivirkninger at levothyroxinbehandlingen.

81% af patienterne vurderede behandlingen til at være moderat til overvejende mere effektiv. 77% vurderede Thyroid til at være mere effektiv end den tidligere behandling. De hyppigst nævnte fordele ved at anvende Thyroid var i 56% at tilfældene forbedringer i symptomerne, og en ændring af det generelle velbefindende i 34% af tilfældene.

En femtedel angav at de have bivirkninger ved brugen af Thyroid.

Forfatterne nævner at resultaterne af deres undersøgelse igen sætter fokus på behavet for individuel behandling af for lavt stofskifte. Desuden nævnte mange patieter at de ikke blev lyttet til. Desuden var der store problemer med forsyningssikkerheden – hvilket burde kunne løses.

Dette studie peger igen på hvor vigtigt det er at samarbejde og gensidigt lytte til hinanden med henblik på at sikre den bedst mulige behandling af for lavt stofskifte

  1. Toloza, F.J.K.; Espinoza Suarez, N.R.; El Kawkgi, O.; Golembiewski, E.H.; Ponce, O.J.; Yao, L.; Maraka, S.; Singh Ospina, N.M.; Brito, J.P. Patient Experiences and Perceptions Associated with the Use of Desiccated Thyroid Extract. Medicina 2020, 56, 161.

Ubehandlet for lavt stofskifte og TSH

I perioden op til endelig udredning for stofskiftesygdom, ser man at TSH svinger mere end det ses hos raske personer. På nedenstående billeder ses dette illustreret:

Fig. 1 Grøn kurve “rask” blå kurve illustrerer en ubehandlet person med 20% skjoldbruskkirtelfunktion
Fig. 3 Den behandlede person sammenlignet med en rask person. Svingningerne i TSH er stabiliseret men det er sket på bekostning af forskydninger i T3 og T4 værdierne.
Fig. 2 Blå kurve ubehandlet person, grøn kurve personen behandlet med 120ug levothyroxin

Disse store svingninger i TSH gør TSH mindre egnet til en præcis vurdering af patienten. (Ref. 1.)

Dette er en af mange grunde til at vurdere stofskiftepatienter med et bredere repertoire af laboratorieværdier – bl.a. fT4 og fT3. Der er i reference 1 en gennemgang af den komplekse sammenhæng som bedre kan vurderes når TSH, fT3 og fT4 anvendes og indsættes i beregningsmodeller som f. eks SPINA-Thyr (Ref. 2)

Billederne er fremstillet med Thyrosim (Ref.3)

  1. Hoermann R, Midgley, JEM, Larisch R, Dietrich JW. The role of functional thyroid capacity in pituitary thyroid feedback regulation. Eur J Clin Invest. 2018;e13003. https://doi.org/10.1111/eci.13003
  2. http://spina.medizinische-kybernetik.de/en/index.html
  3. http://biocyb1.cs.ucla.edu/thyrosim/cgi-bin/Thyrosim.cgi

Simpsons paradoks

Nå videnskabsmænd(kvinder!) blander flere forskellige grupper af patienter sammen i een undersøgelse kan de risikere at deres resultater bliver misvisende. Dette paradoks vises enkelt og elegant i denne lille præsentation:

Som det fremgår er der 5 undergrupper i undersøgelsen, men for at få et korrekt resultat, er det vigtigt at analysere hver gruppe for sig.

Andet vil give modsatrettede resultater.

Dette er vigtigt at tage i betragtning, når du læser en undersøgelse – er den eventuelt belastet af dette paradoks. Har forfatterne klart tilkendegivet, at de har taget højde for dette metode problem?

Tarminfektion og Hashimotos

Fra Sundhedstyrelsens hjemmeside: I Danmark er det sandsynligvis 20-30% af befolkningen, der er bærere af Blastocystis. Det vides ikke, om parasitten kan forårsage sygdom.( Ref. 1)

Et egyptisk studie har fokuseret på infektion med Blastocystis hominis og fundet ud af at hos de patienter der har Hashimotos er der ofte et forhøjet IL-17 tal. Dette fik forskerne til at se på sammenhænge og de fandt ud af at hvis man har Blastocystis hominis stiger IL-17 og vigtigt så falder fT3. Når infektionen behandles falder IL-17 og fT3 stiger igen. (Ref. 2)

Denne viden vil måske kunne hjælpe (de få?) patienter med Hashimotos og infektion med Blastocystis hominis

Referencer
  1. https://www.ssi.dk/sygdomme-beredskab-og-forskning/sygdomsleksikon/b/blastocystis
  2. El-Zawawy, H. T., Farag, H. F., Tolba, M. M., & Abdalsamea, H. A. (2020). Improving Hashimoto’s thyroiditis by eradicating Blastocystis hominis: Relation to IL-17. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. https://doi.org/10.1177/2042018820907013