Eksperimenter med ny T3 formulering

For at imødegå et af de store problemer med T3 – nemlig den højeplasmakoncentration inden for meget kort tid efter indtagelsen af T3, har en amerikansk forkergruppe nu udviklet en formulering, der frigiver T3 langsommere.

Det er lovende og der er nu iværksat de første forsøg på dyr og indtil nu viser resultaterne sammenlignelig effekt på stofskiftehormoner og en lavere plasmakurve uden den top der kan være med til at give ubehagelige virkninger.

KILDE

TSH – og husk at lytte til patienten

Der er ingen tvivl om, at TSH  har betydet meget for diagnostiseringen af stofskiftesygdom. Både godt og skidt. Skidt fordi det har flyttet fokus fra patienten til laboratoriesedlen, som den eneste sandhed om patientens tilstand.

Overraskelsen kommer så lidt senere for omkring 20 år siden, hvor en skarpsindig amerikansk endokrinolog ikke kan få tallene til at passe. Der er noget galt med laboratorieværdierne og patienternes reaktioner på levothyroxin.

Løsningen kommer relativt kort tid efter, idet andre specialister begynder at kigge på måleusikkerheder med de traditionelle og FDA godkendte målemetoder, der viser sig at have meget store udsving. Det kan være svært at sammenligne tallene fra et laboratorie til et andet og mellem de forskellige målemetoder.

Dette forværres af det faktum at usikkerhederne er størst i yderområderne netop der, hvor lægen træffer beslutningen om behandlingen. De publicerer i 2016 en artikel:  “How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?” og deres resultater er ikke til at tage fejl af. De foreslår nemlig:

” at stofskiftehormonerne undersøges ved hjælp af en analysemetode, der forkortes LC-MSMS (ultrafiltration – liquid chromatography-tandem mass spectrometry) hos de patienter, der fortsat oplever symptomer på for lavt stofskifte ved behandling med levothyroxin som monoterapi. Det kunne være med til at finde de omtrent 20% af patienter, der ville kunne have gavn af kombinationsterapi me liothyronin (T3).”

Senere i artiklen fremsætter de følgende påstand:

“De amerikanske sundhedsmyndigheder FDA er delvis ansvarlige for dette, da de har godkendt de analysemetoder, der anvendes ved målingen af alle tre værdier og samtidig undlod at undersøge om de resultater disse analysemetoder gav, var i overensstemmelse med TSH eller patientens kliniske tilstand.”

De refererer herefter til en af deres egne artikler publiceret 3 måneder tidligere (LINK).

I 2018 udgiver de så endnu en artikel om usikkerheden ved analysemetoderne af stofskiftehormomer. Jeg har omtalt denne artikel tidligere:

Hvor præcis er TSH målingen

Der er også udgivet en oversigtsartikel om stofskiftemålemetoder i det 21. århundrede: Thyroid hormone testing in the 21st century

Et kort citat fra denne artikel: “Immunoassaays bruges normalt på grund af at de er nemme at anvende og er lige ved hånden, men de har en begrænsning i deres nøjagtighed. Ultrafiltration er meget mere specifik men kræver langt mere arbejde og har høje omkostninger til udstyr” (“Immunoassays are most commonly used due to their ease and availability, but are limited in their accuracy. MS assays are much more specific, but are laborious with a high machine cost.”)

Der er nu rejst begrundet tvivl om analysemetodernes nøjagtighed – er det så tidspunktet, hvor lægerne både tager de nødvendige laboratorieværdier OG lytter til patienten?

For at sikre en optimal behandling.

 

Symptomer som patient og læge ser dem

På baggrund af et nyt dataindsamlingssystem  i USA – The Adelphi Disease Specific Program (DSP) har en gruppe læger i USA undersøgt hvor stor overensstemmelse, der er mellem de symptomer lægen indberetter, og de symptomer patienten indberetter. Data fra systemet dækker over data fra 262 patienter. Resultatet viser, at lægen indberetter færre symptomer end patienten. Gruppen kunne godt tænkes sig en nærmere undersøgelse af årsagerne.

Resultaterne:

Symptomer  Lægen Patienten
Antal rapporteret 4 7,2
Vægtøgning 33% 31%
Ikke kunne tabe sig 34% 31%
Tør skællende hud 26% 26%
Hårtab (hovedet) 17% 22%
Skørt/knækkende hår 15% 20%
lavt energiniveau/
overvældende træthed
21% 48%
forstoppelse 15% 30%
depression 14% 24%
kolde ekstremiteter/
kuldeintolerance
7% 22%

Tallene er for visse af symptomerne tankevækkende og man må håbe at forskellene bliver undersøgt grundigere.

Kilde:

Poster 323

Disorders of Thyroid Function Saturday Poster Clinical

DISCORDANCE IN SYMPTOMS REPORTED BY HYPOTHYROIDISM PATIENTS AND THEIR PHYSICIANS

Chen Y.J.2, Gossain V.V.3, Anderson P.1, Soni-Brahmbhatt S.4, Gillespie A.1, Piercy J.1, James H.51Adelphi Real World, Macclesfield, United Kingdom2HEOR, Abbvie, North Chicago, IL3Division of Endocrinology, Michigan State University, East Lansing, MI4Medical, Abbvie, North Chicago, IL5Division of Endocrinology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA

Levothyroxin er et godt produkt, men

En poster præsenteret på ATA 2018 fortæller om en mand der ikke kan tåle levothyroxin – han fik tågehjerne – og udviklede alvorligt for lavt stofskifte. Det medførte muskelsmerter og nedbrydning af musklerne. Han blev sat i behandling med Thyroid (desiccated thyroid). Dette stabiliserede patientens stofskifte. Tilfældet får forfatterne til at slå fast, at man skal være påpasselig med opfølgning hos patienter, der ikke tolererer den ordinerede medicin, da det ellers ville kunne medføre alvorlige komplikationer.

Kilde:

Poster 234

Disorders of Thyroid Function Friday Poster Case Report

RHABDOMYOLYSIS FROM HYPOTHYROID MYOPATHY IN A PATIENT WITH INADEQUATELY TREATED HYPOTHYROIDISM

Fariduddin M.1, Syed W.1, Bansal N.21Internal Medicine, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY2Endocrinology, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY

 

 

Uopdagede hjerteproblemer hos patienter med lavt stofskifte

Forkortelsen POTS står for Posturalt Ortostatisk Takykardi Syndrom og er en tilstand, hvor almindelige stillingsændringer (liggende til siddende, siddende til stående) ledsages af en uhensigtsmæssigt høj stigning i pulsen og symptomer i form af svimmelhed, ubehag og evt besvimelser i stående stilling. Der er en lang række symptomer fra POTS. Da der er en lang række fælles symptomer med for lavt stofskifte foretog en amerikansk forskergruppe en nærmere udredning af 798 POTS patienter for at se hvor mange der havde samtidigt for lavt stofskifte.

I gruppen var der i alt 125 patienter, der havde både for lavt stofskifte og POTS. Det er nødvendigt, når patienten er velbehandlet for sit lave stofskifte, men stadig har symptomer, at fokusere på udredning for og evt. behandling af POTS.

Kilde:

Poster 223
Disorders of Thyroid Function Friday Poster Clinical
HYPOTHYROIDISM IN POSTURAL ORTHOSTATIC TACHYCARDIA SYNDROME (POTS) PATIENTS
Chaudhary W., Nasri M.A., Almardini W., Chaudhary N., Mistry H., Alam S.B., Joy N., Munez K., Alam S., Ahmad H., Suleman A.Research, The Heartbeat Clinic, Mckinney, TX

 

Optagelse af levothyroxin

Et italiensk forskerhold har forsøgt at identificere en mulig årsag til at patienter ikke når deres  TSH mål (0.5-2.5 mU/l). De fokuserer på mave/tarm sygdomme som en mulig årsag og ved forskellige udelukkelsesmetoder, når de frem til at ud af 2800 patienter (med inflammatorisk eller autoimmun thyroidit) er der ca. 300 patienter med for lavt stofskifte der ikke når TSH målet. Denne gruppe accepterer at tage levothyroxin efter meget stramme regler i 24 måneder. Denne gruppe patienter har behov for en signifikat højere dosis for at opnå behandlingsmålet. I denne gruppe foretog lægerne så en grundigere undersøgelse og fandt ud af at der var 12,8% der var laktoseintolerante, 42% havde heliobacter infektion eller relaterede infektioner, 3,4% havde cøliaki, 16,3% havde gastric atrofi, 9,2% havde andre årsager. Det var ikke muligt at finde en diagnose hos 16,6%. Forfatterne konkluderer, at der i en relativt stor gruppe af stofskiftepatienter, er skjulte mave/tarm sygdomme der kan være årsag til at patienterne stadig har symptomer på for lavt stofskifte.

Kilde:

Poster 188

Disorders of Thyroid Function Friday Poster Clinical

MAIN CAUSES OF THYROXINE MALABSORPTION: THE SYSTEMATIC STUDY

Virili C.1, Maria Giulia S.2, Silvia C.1, Stramazzo I.1, Nunzia B.1, Gargano L.2, Centanni M.1,21Medicosurgical Sciences and Biotechnologies, Sapienza University of Rome, Latina, Italy2AUSL LATINA, Endocrinology Unit, Latina, Italy

Se samtidig poster 189 om colitis ulcerosa og dets indflydelse for dosis af levothyroxin

Skjoldbruskkirtelsygdom sætter spor i hjernen

Oversat (med tilladelse) fra det svenske Skjoldbruskkirtel Forbund “Sköldkörtelsjukdom sätter spår i hjärnan”

 

Hvert år rammes ca 2.100 personer i Sverige, primært kvinder, af Graves sygdom – en autoimmun sygdom som giver forhøjede værdier af skjoldbruskkirtelhormonerne. Op mod en tredjedel af patienterne oplever selv efter normalisering af deres laboratorieværdier, problemer i hverdagen som at holde mange bolde i luften, at være trætte, at have svært ved at huske og en øget tendens til stress. Forskere på Saklgrenska Universitetshospital er netop nu igang med forskning, der skal påvise hvordan hjernen påvirkes hos kvinder med Graves. 

Jennifer Jaffa Williams fik sin diagnose for fyrre år siden og har stadig vedvarende symptomer, som hun godt kunne tænke sig hjælp til.

– Sundhedsvæsenet slipper én, som var man en kogende kartoffel, når der ikke findes flere lægemidler at give. Vi må kræve at lægerne tager sig mere sammen og lytter til patienten. For hvordan det så end er, så kender man sin egen krop og ved med sikkerhed, når der er noget, der ikke stemmer.

Den dag i dag er der stadig eftervirkninger, der påvirker Jennifers liv meget. Den mindste smule stress, anstrengelser eller dårlig søvn medfører, at hun begynder at glemme og bliver fysisk syg med hjertebanken og rysteture. Det udgør et stort problem i en hverdag, hvor der er mange ting, der skal holdes styr på, når man har både job og familie.

Forskning på Sahlgrenska

Helena Filipsson Nyström, universitetssygehusoverlæge på Sahlgrenska Universitetssygehus og docent docent på Sahlgrenska Akademin, og hendes forskergruppe undersøger for tiden hvordan Graves påvirker hjernen. De mener det er nødvendigt at kortlægge hvad der sker i hjernen når patienten har Graves, for derefter at kunne udvikle specifikke behandlinger.

Forskerne anvender forskellige undersøgelsesmetoder som magnetkameraundersøgelser til at måle volumen af centrale dele af hjernen, blodgennemstrømningsmålinger i pandelapperne, desuden anvendes psykologiske undersøgelser af livskvaliteten. Ud over en patientgruppe indgår der også en kontrolgruppe, så det bliver muligt at sammenholde patientens resultater med raske personers resultater.

-Vi ved ikke, hvorfor nogle patienter får kroniske problemer, når andre ikke oplever dette. Måske handler det om en genetisk sårbarhed eller autoimmuniteten i sig selv. Der findes også forskning, der viser at psykiske sygdommer er hyppigere hos de patienter, der får Graves, både før og efter diagnosen, siger Helena Filipsson Nyström.

Helenas forskergruppe har præsenteret foreløbige resultater fra deres studie, Cogthy-studiet på en konference for forskning i skjoldbruskkirtelsygdomme og de planlægger at udgive resultater fra studiet senere i år og flere igen til næste år.

I fremtiden håber Helena at de med støtte til deres forskning vil kunne tilbyde en behandling af problemerne, men der er meget forskning, der skal gennemføres inden, der foreligger nye behandlingsmetoder.

Et eftersyn, en amerikansk oversigtsartikel og Zulewski

Det danske eftersyn

Sundheds- og ældreministeriet har gennemført et eftersyn af den behandling patienter med for lavt stofskifte modtager i de danske regioner. På baggrund af tallene i rapporten kan man se at i 2017 blev ca 99% af patienterne med for lavt stofskifte behandlet med levothyroxin, i opgørelsen der sluttede i juni 2018 var ca 95% af patienterne behandlet med levothyroxin. Set i lyset af at internationale tal estimerer 10 – 15% ikke er velbehandlede på levothyroxin, kan den meget restriktive anvendelse af kombinationsbehandling i Danmark undre.

Et amerikansk synspunkt

Men som i den amerikanske oversigtsartikel med Hennesey som 1. forfatter (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ijcp.13062)  fastslås det, at stofskiftepatienter også hyppigt har andre sygdomme. Den amerikanske oversigtsartikel slår fast, at der er meget at hente ved aggressiv udredning og behandling af andre sygdomme, inden man begynder at behandle videre på patientens stofskifte. Argumentet findes også i det danske eftersyn. Problemet kan blive, at patienten ikke har det fornødne overskud til at blive ved med at fastholde sine krav om at få det bedre. Dette forstærkes også af eftersynets bemærkning om at lægerne bør nedtone, hvad patienten kan forvente sig, når de har en livsvarig kompliceret kronisk sygdom (s.17 i eftersynet). Oven i dette er det tydeligt i behandlingstilbuddet af for lavt stofskifte i Danmark, at lægerne ikke benytter sig fuldt ud af den åbning, der er i internationale behandlingsvejledninger om at eksperimentere med kombinationsbehandling hos de patienter, der ikke oplever en forbedring af monoterapi med levothyroxin. (https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2014.0028)

Det grundliggende problem

Udefra betragtet kan det komme til at virke som om endokrinologerne peger på den behandlende praktiserende læge som den person, der ikke udreder og vejleder patienten grundigt nok. Men for lavt stofskifte er en meget kompleks sygdom at behandle, og der er mange sygdomme (over 30 sygdomme iflg Hennesey) der kan medvirke til at forringe stofskiftepatientens livskvalitet. Overfor det argument står så, at levothyroxin ikke er i stand til at rette 100% op på patientens stofskiftetal selv ikke, når lægen behandler TSH så langt ned mod det, mange læger opfatter som en risikozone. Det kunne opfattes som et udtryk for lægernes afmagt, at de så vælger at sige, at det må være andre sygdomme, der er årsagen til den dårlige livskvalitet eller værre endnu – at forventningerne sættes endnu lavere. Internationalt er der også lagt op til at patienter med vanskeligt behandlelige sygdomme skal sendes rundt i sundhedssystemet uden mål og med.

Kombinationsbehandling – ikke omtalt i Henneseys artikel

I en nyligt publiceret amerikansk undersøgelse har det endog vist sig, at der ikke er sundhedsmæssige konsekvenser ved langtidsbehandling med kombinationsbehandling af for lavt stofskifte. (http://sma.org/southern-medical-journal/article/effects-of-long-term-combination-lt4-and-lt3-therapy-for-improving-hypothyroidism-and-overall-quality-of-life/) – på baggrund af dette studie burde vi kunne forvente en åbning mod en lige så omsorgsfuld behandling af de stofskiftepatienter, der oplever problemer på levothyroxin monoterapi, som dennne gruppe læger gav stofskiftepatienterne, der indgik i studiet.

Om at lede efter årsager

I 1997 publicerede en gruppe schweiziske læger under ledelse af Zulewski en artikel, der fokuserede på identifikation af kliniske tegn på for lavt stofskifte. De vurderede bl.a. om disse tegn kunne anvendes til at identificere personer med for lavt stofskifte. Ikke fordi de ville finde en konkurrerende metode til TSH måling, men for at have en metode til at vurdere effekten af den igangværende behandling i forhold til den perifere omsætning af levothyroxin (T4) til liothyronin (T3). Det resulterede i denne oversigt og registreringsark over symptomer og fysiske tegn.

Registrering Nyt Resultat
Til stede fraværende
Symptomer
Sveder mindre Vurderes på svedtendens i et varmt rum eller på en varm sommerdag 1 0
Hæshed Når du taler og når du synger 1 0
Paraesthesia- Prikkende/sovende fornemmelser Subjektive føleforstyrrelser 1 0
Tør hud Du opdager (pludselig) at din hud er tør og at du har behov for at behandle den 1 0
Forstoppelse Toiletvaner, behov for afføringsmidler 1 0
Nedsat hørelse Fremadskridende hørenedsættelse 1 0
Vægtøgning Vægten stiger og tøjet strammer 1 0
Fysiske tegn
Langsomme bevægelser Læg mærke til hvor lang tid patienten er om at klæde sig af 1 0
Forsinket/langsommere ankelrefleks Læg mærke til forsinkelsen i afslapningen af ankelrefleksen 1 0
Ru hud Undersøg hænder, underarm og albuer for ru hud og fortykkelser 1 0
Hævede øjenomgivleser Dette skjuler kindbenets kurve under øjet 1 0
Huden er kold Sammenlign temperaturen med undersøgerens håndtemperatur 1 0
Sum af alle tegn og symptomer 12 0

Er patienten under 55 år skal der lægges et point til

Hypothyroid, > 5 points; euthyroid, < 3 points; usikkert, 3–5 points.

Kilde: https://doi.org/10.1210/jcem.82.3.3810

Et af de steder, man kan imødekomme Henneseys argumenter for udredning af andre sygdomme, er på hele området for vitaminer og mineraler. Der dukker til stadighed flere artikler op, der peger på, at når disse vigtige byggesten ikke findes i tilstrækkelig mængde i kroppen hos patienter med stofskiftesygdom, er det ikke muligt at rette op på livskvalitet og velbefindende. Som for TSH kan der meget vel gælde helt andre regler for mængderne af de forskellige vitaminer og mineraler, der er behov for. Så selv om patienten ligger i normalområdet, kan det være, at det ikke er højt nok i normalområdet?

 

Ændringer i udredningsmetoder

Som det kan ses i stadig flere anbefalinger i undersøgelser af patienter med for lavt stofskifte fremgår det ganske overbevisende, at der bliver reduceret i den tid, der anvendes til at udrede patienten – kig på listen af symptomer ovenfor – er du blevet udredt for disse tegn og symptomer – kig på Henneseys liste over sygdomme, der kan være med til at nedsætte patientens livskvalitet – har du været gennem hele det spektrum. Nej – for TSH inden for normalområdet og en T4 i normalområdet er bevis nok for, at patienten ud fra et stofskiftesynspunkt er velbehandlet. Problemet er bare, at der ikke er ført bevis for at netop disse to tal kan finde biokemisk for lavt stofskifte ude i vævene.

Det bør være let at forstå, at når man bruger mindre tid sammen med patienten med kompleks stofskiftesygdom, så går det ud over behandlingskvaliteten (patienternes utilfredshed stiger). Desuden mister endokrinologerne en nødvendig indsigt ved ikke at vedligholde deres udredningskompetencer.

Kig ind på Stofskiftesupport og søg på før og efter, så vil selv du kunne se at der er mange af de tegn og symptomer, der er i spil hos patienter, der er behandlet alene med T4.

 

Højere kolesterolværdier ved LT4 behandling?

En ny artikel fra USA har undersøgt 65 studier, der har beskrevet patienter behandlet med levothyroxin  og registreret deres kolesterolværdier. Forfatterne af metaanalysen har fundet frem til at patienterne tilsyneladende ikke får deres kolesterolværdier normaliseret på levothyroxinbehandling. Forskerne anbefaler at der forskes yderligere i årsagerne til at kolesterolværdier ikke normaliseres på ren levothyroxinbehandling. Link: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01361

Når du mangler T3

Et studie fra Kroatien har undersøgt forskellige grupper af patienter med for lavt stofskifte. En gruppe der havde for lavt stofskifte (150 deltagere) og patienter der ikke længere havde en fungerende skjoldbruskkirtel (110 deltagere). Desuden havde de en kontrolgruppe bestående af raske mennesker (210 deltagere). De ønskede at undersøge den feedback kontrol, der foregår mellem TSH og T4 og T3 hos levothyroxin-behandlede patienter.

I studiet viste det sig, at der i stofskiftepatienterne skete nogle signifikante ændringer i forhold til stofskifteforholdene hos de raske personer. I gruppen med for lavt stofskifte (med delvist fungerende skjoldbruskkirtel) ændrede TSH værdierne sig mod højere værdier, mens TSH i patienterne i gruppen uden fungerende skjoldbruskkirtel  ændrede sig mod lavere værdier. I gruppen med delvist fungerende skjoldbruskkirtel så man højere T4 værdier og højere TSH værdier. Desuden kunne forskerne kun normalisere TSH hos 5% af personerne med for lavt stofskifte og hos 10% af personerne uden fungerende skjoldbruskkirtel, når T4 samtidig blev for højt (hyperthyroxinemia). T3 var lavere i begge patientgrupper, ligesomT3 ikke blev påvirket af en højere levothyroxin dosis. I gruppen uden  fungerende skjoldbruskkirtel blev T3 heller ikke påvirket af en højere koncentration af T4 i blodet.

Forskerne konkluderer, at deres resultater indikerer at nedsat T3 koncentration i blodet er en væsentlig grund til nedsat TSH- skjoldbruskkirtelhormon feedback kontrol hos patienter, der behandles med levothyroxin.

KILDE: https://doi.org/10.1016/j.ando.2017.11.003

Kompleksiteten i behandlingen af for lavt stofskifte fremgår også af denne tyske forskergruppes mange både teoretiske og kliniske studier, senest afspejlet i gennemgangen og kritikken af det ældre datamaterialer, der fortsat danner grundlag for behandlingen:

Afspejler sammenlignende stofskiftestudier patientens virkelighed

Dette kan så yderligere holdes op imod ny kritik af de målemetoder diagnostiseringen hviler på. Kritikken går her på, at der er mange patienter, der kan gå rundt med et uopdaget biokemisk for lavt stofskifte:

Hvor præcis er TSH målingen

Disse studier og de komplicerede samspil mellem TSH og T3 og T4 kan være med til at sætte et stadig større spørgsmålstegn ved den begrænsning i brug af de forskellige hormonmålinger. Denne praksis kan kun vække undren – men det er glædeligt at der internationalt er stadig større fokus på andre tilgange.