Kombinationsbehandling har levet et omskifteligt liv. Det skriver McAninch og Bianco i en artikel offentliggjort juli 2019. (Ref 1) Fra at have været inde i varmen fra man definerede sygdommen tilbage i 1800 tallet og til engang i 1970’erne gled kombinationsbehandling ud og blev erstattet af en meget stringent enkeltstofbehandling med L-T4. Konsekvensen blev, som en stor del af patienter, der er behandlet på denne måde, oplever – en forringet livskvalitet.
De to forfattere gør opmærksom på at behandlingsvejledninger internationalt åbner for en forsigtig anvendelse af kombinationsbehandling.
Det store skridt frem er en klar anerkendelse i artiklen af, at der er patienter, der ikke er optimalt behandlet. Desuden understreger forfatterne at det er forkert at overhøre patientens tilbagemelding om forringet livskvalitet.
Desuden gør de opmærksom på at det er nødvendigt med bedre undersøgelser af kombinationsbehandling og de har forhåbninger til undersøgelser i forbindelse med en afprøvning af et nyt L-T3 produkt med en længere halveringstid.
Det er lovende at internationale forskere indser at det er nødvendigt med et tæt patientsamarbejde for at opnå den bedst mulige behandling af patienter med for lavt stofskifte.
McAninch EA and Bianco AC (2019). The Swinging Pendulum in Treatment for Hypothyroidism: From (and Toward?) Combination Therapy. Front. Endocrinol. 10:446. doi: 10.3389/fendo.2019.00446
Et nyt israelsk studie har undersøgt nogle af de fysiologiske konsekvenser operativ fjernelse af skjoldbruskkirtlen som følge af kræft har. (Ref. 1)
Forskerne fandt at energiforbrug i hvile (resting energy expenditure – REE), REE i forhold til lean body mass, puls, systolisk og diastolisk blodtryk var signifikant højere efter patienterne havde været behandlet et år med supprimerende L-T4 doser, sammenlignet med de værdier de havde inden operationen. Forskerne understreger, at det er vigtigt at opveje fordele og ulemper ved supprimerende L-T4 behandling. Det bør overvejes, om det alene skal være patienter med høj risiko for igen at få kræft i skjoldbruskkirtlen, der bør modtage supprimerende L-T4 behandling.
I artiklen blev jeg fanget af tabel 1, der viser tallene for TSH, fT4 og TT3 inden operationen og efter operationen. De 15 patienters oprindelige set-point er vidt forskellige når man ser på deres tal for TSH, fT4 og TT3. TSH spænder fra 0,26 til 5,20 TSH mIU/mL og ikke en værdi er den samme. Frit T4 spænder fra 0,77 til 131 ng/dL og her er der heller ingen ens værdier. Total T3 spænder fra 95,95 til 156,74 ng/dL stadig ingen ens værdier. Derfor opstår der 15 helt unikke set-points – en for hver patient. Netop det sted hvor patienten har det godt, og der er balance i værdierne. Efter deres operation ser det noget anderledes og der skal med sikkerhed arbejdes med medicinen for at opnå et tåleligt liv.
Det siger sig selv at både lægen og patienten har et fælles ansvar for at finde frem til patientens unikke set-point og der er kun en vej – at prøve sig frem, tålmodigt og metodisk.
Et koreansk forsker team har sammenlignet patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel i behandling med L-T4 med raske kontrolpersoner. De konkluderer at: L-T4 monoterapi formentlig er ude af stand til at opretholde optimale T3 niveauer hos nogle patienter uden aktiv skjoldbruskkirtel. (Ref. 1)
Studiet er interessant, idet forskerne har valgt en homogen patientgruppe. En gruppe der ikke længere har en aktiv skjoldbruskkirtel.
Dette giver mulighed for at kontrollere påstanden om, at patienter altid er i stand til at omsætte T4 til T3 ved hjælp af deiodinaseaktivitet.
I dette studie viser det sig, at fT3 er lavere i patientgruppen sammenlignet med kontrolgruppen bestående af raske personer. Desuden er fT4 signifikant højere i patientgruppen sammenlignet med kontrolgruppen.
Dette udfordrer den gængse opfattelse, at L-T4 behandling er tilstrækkelig for alle patienter med for lavt stofskifte.
Samtidig fremhæver forskerne at fT3 og ratio mellem fT3/fT4 er stabile hos de raske forsøgspersoner. Hvilket de ikke var i patientgruppen. Det kunne anvendes i vurderingen af stofskiftepatienter, idet disse mål kan være med til at finde de patienter, der har problemer med konverteringen af T4 til T3 og som derfor kunne tænkes at have gavn af supplerende L-T3 medicin.
Læs mere om nye måder at se på behandlingen af for lavt stofskifte her:
Jeon MJ, Lee SH, Lee JJ, Han MK, Kim HK, Kim WG, Kim TY, Kim WB, Shong YK, Ryu JS. Comparison of Thyroid Hormones in Euthyroid Athyreotic Patients Treated with Levothyroxine and Euthyroid Healthy Subjects. Int J Thyroidol. 2019 May;12(1):28-34. https://doi.org/10.11106/ijt.2019.12.1.28
Metaanalyser af effekten af kombinationsbehandling viser ingen effekt. Årsagen skal findes i opbygningen af undersøgelserne, ofte er der mange grupper (athyrotiske, Hashimotos og andre med lavt stofskifte) af sygdommen med i undersøgelsen. Det kan give et mudret billede og skjule både behandlingssucces eller behandlingsfejl. Derfor anbefales det, at bygge nye undersøgelser op, så de afspejler behandlingseffekt både på gruppeniveau og på det individuelle niveau. Ref. 1.
Det viser sig, at vi nu har nået et nyt niveau af indsigt på det statistiske område. Så hvad vi før troede var rigtigt, viser sig at være forkert fortolket. Hvilket betyder at tidligere tiders studier skal fortolkes med meget stor forsigtighed eller helt omfortolkes.
Studierne har forskellige skønhedsfejl:
vurdering af livskvalitet bygger på forskellige og mindre egnede metoder, (der er nu udviklet et nyt instrument, som kan være en mulighed ved vurderingen i fremtidige studier).
Index of individuality – et udtryk for en ringe overensstemmelse mellem gruppereferenceintervaller og personlige laboratorieværdier. Dette tages der ikke hensyn til.
Simpsons paradoks kan opstå, når resultater fra forskellige patientgrupper blandes (Hashimotos, kræftopererede og jodbehandlede Graves). Her er det vigtigt, at der redegøres for behandlingseffekten for hver af grupperne.
En af grundene til at blande patientgrupper kan være at skaffe patienter nok til at opnå statistisk sikre resultater. Men det burde være logisk at dette giver utilfredsstillende resultater for alle tre grupper af patienter. (Læs eventuelt videre i ref. 2.)
Middelmådige studier danner grundlag for en middelmådig behandling af patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Dette er ikke blot et dansk, men et internationalt fænomen. Stadig flere studier baseret på nye og professionelle metoder vil forhåbentlig kunne øge interessen for en individuel behandling i denne patientgruppe fremover.
På andre områder indenfor lægevidenskaben er man et stykke videre, idet man har indset, at det kan være et stort problem, når læger generaliserer baseret på gruppereferenceintervaller, når der beviseligt er et snævert personligt referenceinterval.
Dette er endnu et godt argument for, at patientens vedvarende symptomer på for lavt stofskifte tages med i samarbejdet om udarbejdelsen af en realistisk behandlingsplan.
Referencer:
Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
Rudolf Hoermann, John E. M. Midgley, Rolf Larisch, and Johannes W. Dietrich, “Lessons from Randomised Clinical Trials for Triiodothyronine Treatment of Hypothyroidism: Have They Achieved Their Objectives?,” Journal of Thyroid Research, vol. 2018, Article ID 3239197, 9 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/3239197.
Set-point og Index of Individuality er nye definitioner, der gør op med den gamle tro på referenceintervaller, som baggrunden for vellykket stofskiftebehandling.
Set-point kan vel bedst defineres som det punkt, hvor TSH ligger rigtigt i forhold til T3 og T4 og hvor afstanden mellem T3 og T4 er korrekt.
Dette punkt er unikt for hver eneste person.
Det gør gennemsnitsbetragtninger uanvendelige i behandlingen af for lavt stofskifte.
Ved stofskiftesygdom ændres dette punkt med markante ændringer i patientens livskvalitet og fysiske/psykiske udfoldelse.
Index of Individuality ser på hvor god overensstemmelse, der er mellem referenceværdier for en gruppe (baseret på flere tusinde målinger), hvor man med rimelighed kan forvente at TSH, T4, fT4, T3 og fT3 ligger. Dette holdes op mod adskillige målinger hos en enkelt person med henblik på at finde ud af en persons referenceværdier for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.
Er indexet over 1,4 er det relevant at anvende referenceværdierne i behandlingen.
Er indexet under 0,6 kan referenceværdierne ikke meningsfuldt anvendes til andet end at sige, der er noget galt.
Index of Individuality er lavere end 0,6 for TSH, T4, fT4, T3 og fT3.
Derfor skal behandlingen af for lavt stofskifte, når der er stillet en korrekt diagnose (og anden sygdom udelukket), sigte mod at finde tilbage til personens oprindelige set-point hos de ca. 20% af patienterne, der har vedvarende symptomer. I den proces, er det nødvendigt at anvende liothyronin (L-T3) på trods af de udfordringer L-T3 behandling giver i forhold til flere daglige doseringer og kort halveringstid.
Men det er vigtigt at understrege, at lavt T3 hænger sammen med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Ligesom patienten skal på banen med præcis beskrivelse af de vedvarende symptomer.
De fleste kan blive enige om, at TSH er et godt mål for, om der er noget galt med stofskiftet.
Laboratorieværdier
Herefter er det normalt enkelt, at sætte de fleste patienter i behandling for for lavt stofskifte – det lykkes i omkring 80% af tilfældene. For de resterende patienter er der hyppigt problemer med at finde den korrekte behandling.
Hvis vi forudsætter at anden sygdom er udelukket, så vælger nogle læger at undersøge så lidt som muligt (TSH og måske fT4) og andre kigger mere bredt på laboratorieværdier (TSH, fT4 og fT3).
Men spørgsmålet er, om dette kan være skønne spildte laboratorieomkostninger? Det er konstateret, at der er noget galt med stofskiftet, men hos de 20% med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, burde der i stedet starte et detektivarbejde, hvor det gælder om at finde nålen i høstakken.
Set-point
I sin enkelhed gælder det om at finde det punkt, hvor TSH ligger rigtigt, og hvor T3 og T4 samtidig ligger i den korrekte afstand fra hinanden.
Stig Andersen et al. udgav i 2002 et studie, hvor lægerne over et år fulgte og målte 16 raske mænds stofskiftefunktion (Ref. 1). De målte bl.a. på TSH, T4 og T3.
I dette studie slår de fast, at det er vanskeligt at anvende stofskiftereferenceværdier, når det gælder om at fastsætte individuelle behandlingsmål. Med andre ord – det er først når patientens set-point er fundet, at patienten er velbehandlet. Det er denne kliniske udfordring lægerne står overfor, når de skal behandle de 20%, der stadig har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte.
Set-point og referenceinterval
Hvor komplekst dette problem er kan du læse mere om i artiklen og det kan også ses af figuren nedenfor. Figuren viser TSH, T4 og T3 værdier (set-points) hos 16 raske personer. Dette billede viser klart, hvor kompliceret det kan være for lægen at finde lige præcis dette punkt. (Det store tomme område til højre i figuren, gør det ikke nemmere.) Ligger dine værdier inden for det grønne område er du rask!
Fig. 1. Grov afmærkning af 16 personers TSH, T4 og T3. Det grønne område markerer referenceintervallerne for hhv TSH, T4 og T3. (Ref. 1.)
Index of individuality
Hvad er “Index of individuality”? Det er en beskrivelse af, hvor nyttige referenceintervaller er, når man udregner et index mellem intra-individuel (person) og inter-individuel (gruppe) variation. Er indexet under 0,6, er det ikke nyttigt at anvende referenceintervallerne til at udrede en specifik patient. Forfatterne til artiklen påpeger, at Index of Individuality er lav for stofskiftereferenceværdierne og som følge af det, er de gældende referenceintervaller ikke nyttige i forbindelse med udredning af patienter med stofskifteproblemer.
Målrettet anvendelse af L-T4 og L-T3
En ide til at arbejde sig frem til personens set-point kunne være at anvende viden fra “Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers” (Ref. 2). Det fremgår af studiet, at L-T4 øger fT4 men ikke T3, og L-T3 øger T3 men ikke fT4. Det kunne lægen anvende i samarbejdet med patienten om at finde patientens set-point. Men det kræver, at man anvender begge typer stofskiftemedicin L-T4 og L-T3, så afstanden mellem T3 og T4 justeres, så det rammer personens set-point og ikke en kunstig – og som Index of Individuality viser – uanvendelig referenceværdi.
TSH vil ændre sig svarende til påvirkningen fra L-T4 og L-T3. At udvikle en metode til at finde frem til personens set-point vil være en indlysende og naturlig arbejdsopgave for de endokrinologiske afdelinger.
Reference 2 og reference 3 påpeger at fT4 og fT3/T3 påvirker TSH. Hoermann et al har regnet sig frem til, at fT4 og fT3 reducerer TSH. fT4 påvirker med ca 52% og fT3 med ca. 38% – samtidig effekt (interaktion) udgør de sidste 10%. (Ref. 3)
Kombinationsbehandling
Dette kunne også være en forklaring på, hvorfor tidligere studier af kombinationsbehandling har vist tvivlsom effekt. Set-pointet er individuelt, men studierne af kombinationsbehandling har anvendt fælles ensartede doser eller fælles behandlingsmål og dette er dømt til at mislykkes.
Fig. 2. Anvendelse af både L-T4 og L-T3 i behandling af vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Ved at ændre på forholdet mellem disse to stoffer kan lægen lettere finde frem til patientens set-point = behandlingsmålet.
Ny behandlingsstrategi
Det vi har behov for, er en ny behandlingsstrategi. Ikke nødvendigvis baseret på laboratoriemålinger, men en systematisk og målrettet afprøvning af en kombinationsbehandling. Med det mål at finde frem til patientens individuelle set-point.
Det siger sig selv at i dette arbejde skal patienten også deltage ved præcist at beskrive eventuelle vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Desuden skal patienten være opmærksom på, om der i udredningsforløbet opstår nye symptomer – det være sig både hypo- og hyperthyroide symptomer.
* set-point det unikke, specifikke og personlige sammenfald af TSH, og afstanden mellem T4 og T3, som sikrer patienten den korrekte behandling for for lavt stofskifte
Reference
Stig Andersen, Klaus Michael Pedersen, Niels Henrik Bruun, Peter Laurberg, Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 3, 1 March 2002, Pages 1068–1072, https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
Benhadi, N., Fliers, E., Visser, T., Reitsma, J., & Wiersinga, W. (2010). Pilot study on the assessment of the setpoint of the hypothalamus–pituitary–thyroid axis in healthy volunteers, European Journal of Endocrinology, 162(2), 323-329. Retrieved Jun 3, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/162/2/323.xml
Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
Der er behov for anerkendelse af, hvor kompleks behandling af for lavt stofskifte er. Derfor bør undersøgelserne afspejle denne kompleksitet og mindst tage alle 3 laboratorieværdier (TSH, fT4 og fT3) med i vurderingen af den individuelle patients tilstand. Gennemsnitsdata kan ikke anvendes i denne vurdering. (Ref. 1)
Billedet nedenfor afspejler et generelt problem i behandlingen af for lavt stofskifte. Patienten er tilfreds når tallene ligger indenfor den grønne del af figuren. Lægen er tilfreds når tallene ligger i den gule del af figuren. Det siger sig selv, at vælge et behandlingsmål uden for patientens individuelle normalområde vil være et ringe mål.
Figur 1. Ref. 2.
Midgley et al. fremhæver, at mange af de studier, der er gennemført og i dag arbejdes ud fra, kan lide under den fejltolkning, der kan opstå, når der ikke er arbejdet grundigt og kritisk nok med statistikken i undersøgelsen. Det kan tit være et problem, når forskerne blander resultater fra to forskellige grupper. Derved kan de pludselig stå med en direkte modsat konklusion – konklusionen bygger på Simpsons paradox. (Se illustration i Midgleys artikel.) Det er ikke hensigtsmæssigt for hverken læge eller patient fordi den korrekte sammenhæng maskeres og kan give anledning til fejlslutninger – se bl.a. forskellen mellem det grønne og gule omåde i figuren ovenfor.
Et snævert personligt referenceinterval og et bredt gruppe referenceinterval lægger op til problemer. Lægen kan med stor sindsro erklære patienten for rask, når patienten ligger i det brede, gruppebaserede referenceområde, mens patienten, når patienten ligger uden for sit personlige referenceområde, stadig kan have symptomer på for lavt stofskifte.
Som Midgley et al. siger i artiklen, er det gennemsnitlige ikke et tilfredsstillende analytisk mål.
Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
Det er muligt at estimere deiodinaseaktiviteten ved at anvende ratioen mellem T3 og T4 (eller fT3 og fT4). En mere omfattende model kan findes her (se link nedenfor) og kan anvendes til at udregne egen deiodinaseaktivitet. Giv linket til din læge, idet det kan være med til at hjælpe med en mere kvalificeret vurdering af, hvor dit stofskifte ligger og evt. er på vej hen.
T3 og T4 “værdierne” er i nmol/l
Link til beregneren: http://spina.sourceforge.net/
Læs mere om beregneren i bl.a. denne artikel: Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401
Et dansk studie så på hvordan levothyroxin kunne påvirke patienter med hjertefejl og for lavt stofskifte. Forskerne fandt alle fra 18 og ældre med hjertefejl i perioden fra 1997 til 2012, der samtidig var i behandling med levothyroxin. De fandt ud af at der var en øget risiko for dødsfald i denne gruppe. Ref. 1.
ATA – American Thyroid Association retter en kraftig kritik af studiet og mener, at der skal langt grundigere undersøgelser til for at kunne udtale sig så klart om dette problem. Ref. 2
Vi må så håbe at der er nogle forskere der finder det interessant at foretage en så vigtig undersøgelse så påstanden i det danske studie kan bekræftes eller afkræftes.
Mette Nygaard Einfeldt, Anne-Marie Schjerning Olsen, Søren Lund Kristensen, Usman Khalid, Jens Faber, Christian Torp-Pedersen, Gunnar H Gislason, Christian Selmer, Long-Term Outcome in Patients With Heart Failure Treated With Levothyroxine: An Observational Nationwide Cohort Study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 5, May 2019, Pages 1725–1734, https://doi.org/10.1210/jc.2018-01604
Danske Patienter og Organisationen af Lægevidenskabelige Selskaber er gået sammen om at imødegå overflødig og skadelig behandling. Baggrunden for projektet er udenlandske initiativer har dokumenteret at der bruges op mod 20 – 30 % til overflødige undersøgelser.
Dette kunne være et spændende projekt at implementere også på området for behandling af for lavt stofskifte.
Det, der kunne opfordres til, er en klogere og mere målrettet behandling af for lavt stofskifte. Samarbejdet mellem patient, praktiserende læge/speciallæge og endokrinologisk afdeling burde følge strammere rammer for udredning og behandling. Desuden skal der fokuseres på en hurtigere udredning og behandling af de sidste 20% med vedvarende symptomer. Et af midlerne kunne være anvendelse af den seneste viden om hvordan fT4, fT3 og TSH spiller sammen med henblik på at identificere patientens personlige og individuelle set-point.
