Ømme fødder

Ømme fødder omtales tit i de forskellige internationale og nationale fora om for lavt stofskifte. Der er mange forskellige årsager – medicin, mad, mistet underhudsfedt under forfoden og uhensigtsmæssige sko. Det er klart, at der er utallige forklaringer og dermed løsningsmuligheder. Det er et detektivarbejde. Hvad der kan hjælpe nogle af med smerterne er indlæg af forskellig slags i skoene. De kan være med til at aflaste fødderne.

3-D printteknologien har bragt et helt nyt produkt på gaden. Specialfremstillede indlæg designet til at passe til den enkeltes fod.


Samarbejde II. Argument 3

Lægen skal lytte til patienten, og der skal udarbejdes protokoller, der kan lede frem til optimal individuel behandling af for lavt stofskifte. (Ref. 1)

Dette argument rummer mange faktorer. Patienten, patientens forventninger, resultatet og den indflydelse resultatet kan have på patientens livskvalitet. Et af de problemer, det rejser, er den måde mange af de studier, der er blevet gennemført, er opbygget. Det gør det svært at sammenligne og udlede konkrete resultater fra studierne.

Forskerne peger på meget restriktive forsøgsprotokoller, men de er ikke bekendt med at der eksisterer sådanne – endnu.

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Samarbejde II. Argument 2

Mangler i den diagnostiske proces. I takt med at lægerne, for at undgå TSH suppression, har reduceret L-T4 dosis, klager patienterne over manglende effekt. (Ref. 1)

Der er et dilemma i den udvikling behandling af for lavt stofskifte har været inde i: Lavere L-T4 dosis og stadig flere patienter, der fortæller om symptomer på for lavt stofskifte.

Det sætter fokus på to faktorer
– hvad ligger bag patienternes klager og
– hvad er der galt med den proces lægernes anvender ved udredning af for lavt stofskifte

Når vi kigger på et meget konkret eksempel – patienter opereret for kræft i skjoldbruskkirtlen og deres behandling historisk og i nutiden. Her viser der sig det samme mønster: Lavere dosis og flere klager.

Baggrunden for, at lægerne er begyndt at anvende lavere doser, er, at det ved efterbehandlingen af kræft i skjoldbruskkirtlen, ikke længere er nødvendigt i samme omfang, at undertrykke/supprimere TSH. Resultatet har været lavere L-T4 doser og flere klager fra patienterne over symptomer på for lavt stofskifte.

Det sætter spørgsmålstegn ved udredningsprocessen – er det en korrekt metode, der anvendes? Se også denne artikel: Samarbejde.

Der er studier, der viser denne tendens, men de er i sagens natur alle retrospektive. Men de viser det samme – et fald i dosis af L-T4. Der er desuden en debat om, hvorvidt man kan “stole” på patienternes klager, når klagerne ikke indgår i et standardiseret spørgeskema. Men igen er der tegn på, at de vedholdende udsagn om fortsatte symptomer på for lavt stofskifte er et verdensomfattende problem, så her præciseres dilemmaet:
Lægen står overfor en ny udfordring og skal finde en bedre behandling – patienten presser på med mange argumenter inspireret af informationer bl.a. fra patientfora. Der er et åbenlyst behov for en bedre og tættere dialog.

Forslag:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

For lavt stofskifte. Symptomer eller ikke symptomer

Hvad er forskellen på de patienter, der stadig har symptomer på for lavt stofskifte i forhold til dem, der ikke har symptomer? Det undrede også en gruppe forskere, så de gennemførte et studie på patienter, der fik deres skjoldbruskkirtel fjernet operativt og behandlet med radiojod. TSH blev supprimeret i forhold gældende retningslinjer. Patienterne blev fulgt i ca. 5 år efter deres operation. (Ref. 1) Patienterne fik løbende justeret deres medicin i forhold til, om de symptomer, de havde, var hypothyroide eller hyperthyroide.
Alligevel var der en lille gruppe, der fortsat havde symptomer.

Et af de forhold forskerne bemærkede var, at på L-T4 behandling opstår der et misforhold mellem fT3 og TSH – defineret ved at fT3 ligger under 5 pmol/l (som er medianen hos normale kontrolpersoner).
De beskriver, at der er en klar sammenhæng med deiodinaseaktivitet. Forskerne beskriver, at der er en klar sammenhæng mellem L-T4 dosis og deiodinaseaktivitet.
Når L-T4 dosis stiger, falder deiodinaseaktiviteten (= mindre dannelse af fT3) .
Dette medfører en forskydning i forholdet mellem fT3 og TSH. Når forskerne tog udgangspunkt i kvartiler af fT3, viste resultaterne et skift i relationen mellem logTSH-fT4.

Forskerne mener derfor at både fT4 og fT3 medvirker til at undertrykke TSH. Forskerne er på baggrund af af deres grundige undersøgelser i stand til at vise at

  • fT4 supprimerer TSH med 52%,
  • fT3 supprimerer TSH med 38% og
  • interaktionen mellem dem begge supprimerer TSH med 10%

Herefter fremhæver forskerne, at der ses et højere TSH ved samme fT4 værdier hos de patienter, der stadig havde symptomer – det samme gjaldt for fT3.

Endelig viser resultaterne, at der hos de patienter, der fortsat havde symptomer, var der et signifikant lavere fT3 niveau, når man sammenligner med patienterne uden symptomer.

Da forskerne hævede fT3 niveauerne (med L-T4), reducerede de samtidig antallet af klager over symptomer på for lavt stofskifte. Men der var fortsat en lille gruppe, der havde symptomer.

Det hænger godt sammen med påstanden om at der globalt er set et fald i L-T4 doserne og en stigning i patienterner der beretter om fortsatte symptomer på for lavt stofskifte.

  1. Hoermann, R., Midgley, J. E. M., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

Samarbejde III. Shared Decision Making.

Der har i årevis været en diskussion om at anvende redskaber, hvor både læge og patient deler og diskuterer informationer. Formålet er at patienten på baggrund af lægens information oplever sig behandlet bedst muligt. Fordelene ved denne tilgang er at patienten opnår større tilfredshed med behandlingen og der spares både tid og penge. Metoden er også særlig anvendelig når der ikke er en klart defineret behandlingsvej – som det bl.a. ses ved behandling af for lavt stofskifte når standard behandlingen er virkningsløs som det ses hos op mod 20% af patienterne. (Ref. 1)

Se et praktisk eksempel på anvendelse af metoden her: https://www.annallergy.org/article/S1081-1206(18)30710-5/fulltext

Der er ingen tvivl om, at rigtigt mange læger forsøger at praktisere denne form for samarbejde med patienten. Men nogle sygdomme kan være komplicerede at udrede og behandle, og netop i disse situationer bliver det meget vigtigt, at eksperterne arbejder med på løsningsmodeller, der kan hjælpe patienten. Det vil sige anvende alle laboratorieundersøgelser og lytte til patienten. Ikke begrænse og lukke for kommunikation.

Så måske kunne Thyroideaforeningen, Stofskiftesupport og SOS Ingenmandsland gå sammen og udarbejde den optimale behandlingsmodel set fra patientens synsvinkel?

  1. Shared Decision Making to Improve Care and Reduce Costs, Oshima Lee, Emily, Emanuel, Ezekiel J. 2013/01/02, 368:6-8 https://doi.org/10.1056/NEJMp1209500. New England Journal of Medicine

Ændret behandlingsmønster for behandling af for lavt stofskifte

Et studie offentliggjort 24.4.2019 undersøgte behandlingsmønsteret for behandling af for lavt stofskifte i perioden 2001 til 2015 i København. Forskerne har bemærket, at læger leder efter årsager til de symptomer, patienter kommer til læge med – dette gælder også undersøgelser for for lavt stofskifte. Desuden har forskerne registreret, at i England begynder man at behandle for lavt stofskifte fra et stadig lavere TSH udgangspunkt. Lægernes bekymring er at dette kan føre til resultatløs behandling og eventuel overbehandling. Forskerne ønskede at undersøge, om noget tilsvarende fandt sted i Danmark. Det viste sig, at TSH målinger blev mere end fordoblet i perioden – det samme gjaldt antallet af patienter der blev sat i L-T4 behandling – stigningen flader dog ud efter 2010. Lægerne starter behandling på et lavere TSH og ved en lavere behandlingsgrænse. I det hele taget peger resultaterne af forskernes undersøgelse på, at læger behandler tidligere og på et usikkert grundlag. (Ref. 1)

Jeg spekulerer igen over om det ikke kunne være muligt med en bedre behandlingsallegoritme, der kunne komme disse udredningsmæssige omveje til livs effektivt?

5 forskere med John Midgley som førsteforfatter har her i begyndelsen af 2019 udgivet en meget fin oversigt over metoder, der kunne hjælpe til en enklere vej til en effektiv behandling af for lavt stofskifte: “Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism”. (Ref. 2)
Den kunne danne et udgangspunkt, hvor der kunne spares penge til udredning og give flere tilfredse patienter.

Læs eventuelt mere her:

Referencer:

  1. Dr. Bjarke Borregaard Medici, Mrs. Birte Nygaard, Dr. Jeppe Lerche La Cour, Dr. Mia Klinten Grand, Dr. Volkert Siersma, Ms. Dagny Ros Nicolaisdottir, Dr. Bent Lind, Prof. Niels De Fine Olivarius, and Dr. Christen Lykkegaard Andersen.Thyroid.http://doi.org/10.1089/thy.2018.0539
  2. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Samarbejde II. Argument 1

En gruppe bestående af engelske og tyske forskere har udarbejdet en grund gennemgang af hvordan behandlingen af for lavt stofskifte kan forbedres.

  1. Betydningen af TSH i diagnosticeringen skal nedjusteres og fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen af patientens situation. Resultaterne skal vurderes individuelt og lægen skal arbejde på at finde den enkelte patients unikke set-point. (Ref. 1)

Forskerne gennemgår grundigt argumenterne for anvendelsen af TSH og præciserer at TSH har både styrker og svagheder. Men det alvorligste problem indledningsvis er lægernes indstilling til patienten – i dag lytter lægen mindre til patientens symptomer og lægger vægt alene på laboratorieværdierne.

De slår fast, at alene TSH bestemmer, om du har for lavt stofskifte. Det stiller et klart krav til TSH – at lægerne er helt enige om referenceintervallet.

I de seneste årtier er dosis af L-T4 blevet mindre. Baggrunden er lægernes bekymring for at overdosere patienten. I samme tidsperiode er patientens symptomer blevet hyppigere.

Når læger lægger vægt på TSH alene rejser det to problemer –
1. – at kunne separere stofskiftesygdom fra anden sygdom. (Ofte møder lægen en patient med uspecifikke symptomer – lægen tager stofskifteprøver – men behandling med L-T4 virker ikke bedre end placebo når lægen forsøger at behandle de uspecifikke symptomer.
2. TSH mangler den præcision som diagnostisk redskab, som lægerne tillægger den.
a. Referenceintervallet for TSH er ikke entydigt fastlagt og accepteret.
b. Det er nødvendigt, at lægen indser, at der er et komplekst sammenspil mellem TSH, fT3 og fT4. Uden denne indsigt kan lægen og patienten ikke finde tilbage til patientens individuelle set-point.
c. Ved at genetablere patientes set-point reducerer lægen usikkerheden ved alene at anvende det brede TSH referenceinterval.
d. Ved at anvende både fT4 og TSH multivariat viser der sig et drageformet mønster i modsætning til det traditionelle rektangulære mønster, der findes nå man anvender værdierne univariat. Dette betyder at en person med et lavt TSH godt kan være rask og at en person med normalt TSH godt kan være syg.
Det kan kun dokumenteres ved en grundig udredning med måling og vurdering af fT3, fT4 og TSH sat i relation til patientens symptombillede.

Som det fremgår af denne gennemgang af dokumentationen for TSHs styrker og svagheder bygger den på grundig international dokumentation. Dette kan være med til at fremme det fremtidige samarbejde mellem patient og læge.

Medici et al. har udgivet et studie (Ref. 2), der fraråder anvendelsen af fT3 og T3 målinger i vurderingen af hvilke patienter, der vil have gavn kombinationsbehandling eller til vurdering af behandlingseffekten af kombinationsbehandling.
28% af 116 patienter, der blev screenet, blev udelukket fra deltagelse på grund af et for højt TSH.
15% af 116 patienter, der blev screenet, blev udelukket fra deltagelse på grund af et for lavt TSH.
32% af 116 patienter blev sat i kombinationsbehandling og 70% af disse fortsatte behandlingen.
TSH anvendes hyppigt til at træffe beslutninger, der er indgribende for patienten. Desværre fører det hyppigt til, at patienten igen og igen præsenterer lægen for symptomer på for lavt stofskifte. Ved at anvende en åben og anerkendende tilgang til patienten og ved at tage alle stofskiftetallene for at finde frem til patientens set-point kunne samarbejdet genoprettes og føre til at flere bliver velbehandlede.

Læs evt. mere her:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4
  2. Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93. https://doi.org/10.1159/000454878

Samarbejde II

Som det fremgår af omtaler både på SOS-ingenmandsland og Stofskiftesupport er der netop udgivet en ny artikel (ref. 1), der opfordrer læger til at revurdere de etablerede behandlingsmetoder, der i dag anvendes ved behandling af for lavt stofskifte.

Efter en indledning, der kort beskriver udviklingen af behandling af for lavt stofskifte, fokuserer forfatterne på 10 områder, de mener kan være med til at forbedre behandlingen af for lavt stofskifte.

  1. Betydningen af TSH i diagnosticeringen skal nedjusteres og fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen af patientens situation. Resultaterne skal vurderes individuelt og lægen skal arbejde på at finde den enkelte patients unikke set-point.
  2. Mangler i den diagnostiske proces. I takt med at lægerne, for at undgå TSH suppression, har reduceret L-T4 dosis, klager patienterne over manglende effekt.
  3. Lægen skal lytte til patienten, og der skal udarbejdes protokoller, der kan lede frem til optimal individuel behandling af for lavt stofskifte.
  4. Patienten udgør et begrænsende element i opgørelsen af resultatet af undersøgelser, idet patientens forventninger til behandlingen udgør et element, der forvrider resultatet. Der skal udarbejdes protokoller, der imødegår dette problem og løser konflikten mellem evidensbaserede undersøgelser og FDAs krav om at undersøgelser skal afspejle den daglige anvendelse af medicin.
  5. Der er behov for anerkendelse af, hvor kompleks behandling af for lavt stofskifte er. Derfor bør undersøgelserne afspejle denne kompleksitet og mindst tage alle 3 laboratorieværdier (TSH, fT4 og fT3) med i vurderingen af den individuelle patients tilstand. Gennemsnitsdata kan ikke anvendes i denne vurdering.
  6. Metaanalyser af effekten af kombinationsbehandling viser ingen effekt. Årsagen skal findes i opbygningen af undersøgelserne, ofte er der mange grupper (athyrotiske, Hashimotos og andre med lavt stofskifte) af sygdommen med i undersøgelsen. Det kan give et mudret billede og skjule både behandlingssucces eller behandlingsfejl. Derfor anbefales det, at bygge nye undersøgelser op, så de afspejler behandlingseffekt både på gruppeniveau og på det individuelle niveau.
  7. Overbehandling bekrymrer alle endokrinologer især i forhold til atrial fibrillation og osteoporose. Men det er vigtigt at holde sig for øje, at der er væsensforskel på overbehandling med L-T4 og endogent for højt stofskifte. TSH alene kan ikke anvendes i disse vurderinger – både fT4 og fT3 skal indgå i vurderingen.
  8. Baseret på erfaringer fra andre terapiområder anbefaler forskerne at foretage reanalyse af de tidligere studier. Igen er det vigtigt at identificere grupper, der er ensartede, og sikre at se på den individuelle behandlingseffekt. Der er et påtrængende behov for nye studier, der afspejler kompleksiteten i behandlingen af for lavt stofskifte.
  9. Det er nødvendigt at kunne identificere de patienter, der vil have gavn af kombinationsbehandling. Udgangspunktet skal være ensartede grupper af patienter og ikke blandede grupper. Der skal også tages hensyn til, hvor effektivt den enkelt patient omdanner T4 til T3. Det understreges, at ved at supplere med T3 kan man undgå at overdosere med L-T4.
  10. Tidligere doserede man L-T4 indtil personen havde effekt. I dag bestemmer et bredt TSH niveau. Forsøg på gnavere viser at normalt stofskifte perifert udebliver på L-T4 behandling.

Konklusionen er lige så kompleks som resten af artiklen – men er på den anden side helt klar – der er behov for et samarbejde mellem lægen og patienten. Samarbejdet skal rette sig mod at minimere patientens vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. Dette skal gøres ved at anvende alle de laboratorieværdier og behandlingsmetoder, der er nødvendige for at lindre patients symptomer. Internationale guidelines skal forblive vejledninger, fordi de bygger på ældre dokumentation.

Reference:

  1. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich and Rudolf Hoermann BMC Endocrine Disorders 2019 19:37 https://doi.org/10.1186/s12902-019-0365-4

Dette er igen en opløftende artikel skrevet af læger der er interesseret i at løse patientens problem. Opfordringen til at udvide antallet af undersøgelser fordi de giver et tydeligere billede af patientens tilstand er logisk. Når det er vanskeligt at finde frem til en løsning på problemet er det ikke klogt at reducere antallet af undersøgelser.

Jeg vil håbe at Midgley et als artikel kan danne grundlag for en åben tilgang til det fremtidige samarbejde, der skal udmønte sig i reduktion af patientens symptomer. Endelig skal det ikke glemmes at 80% af patienterne er velbehandlede.

Hvad kan T3 og fT3 fortælle lægen om patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte?

I Månedsbladet Rationel Farmakoterapi 10, 2018 gennemgår Birthe Nygaard (BN) behandlingen af hypothyreose. I et afsnit opstiller BN fire argumenter for at lade være med at teste for T3 og fT3. BN refererer til tre internationale og en dansk undersøgelse. (Ref. 1)
Boelen’s artikel beskriver de indbyrdes forhold mellem T3, T4 og TSH og beskriver mønstre mellem hormonerne på vejen fra rask over akut sygdom til livstruende sygdom. (Ref. 2)
Welsh’s artikel opfordrer til at anvende den allermest præcise blodprøveteknologi (LC-MS/MS), i særdeleshed til patienter med vedvarende symptomer på for lavt stofskifte. (Ref. 3)
Hoermanns artikel fokuserer på, hvor vigtigt det er for kroppen at opretholde T3 equilibrium. Manglende skjoldbruskkirtelproduktion af T3 kompenseres i vid udstrækning af en øget deiodinaseaktivitet. Der er en nedsat deiodinaseomsætningseffektivitet i en gruppe af L-T4 (levothyroxin) behandlede patienter. (Ref. 4)

Det første argument er:
“Årsagen er, at denne måling kan være misvisende, idet der ved en række tilstande ses falsk lav s-T3 (f.eks. ved akut/kronisk sygdom eller faste)”. (Ref 1)

Artiklen, BN refererer til, er et katalog over variationer i de forhold mellem TSH, T3 og T4, der ses ved akut/kronisk sygdom eller faste. Ved at anvende artiklens informationer inklusivt fungerer T3 og T4 værdierne oplysende. BN anvender artiklen ekskluderende og udelukker den viden, der kan udledes af de indbyrdes forhold mellem stofskiftetallene. Hvilket fører til at læger, der anvender vejledningen, mister redskaber (måling af T3 og frit T3), der kunne beskrive patientens aktuelle tilstand tydeligere.

Det understøttes af følgende citat fra A. Boelen’s artikel:
A better understanding of the mechanisms underlying altered thyroid hormone metabolism in specific target tissues during illness is mandatory to renew our appreciation of NTIS, with the ultimate aim of improving disease outcome in critically ill patients. (Ref. 2)

I artiklen giver Tabel 1 en klar oversigt over ændringerne i stofskiftetallene ved sygdom.

Det er muligt at udregne ratio mellem T3/T4, og derved få et indtryk af patientens deiodinaseomdannelseseffektivitet.

Disse informationer tilsidesætter BN – så der ses ikke en falsk lav T3 – men indbyrdes ændringer i T3 og T4, der peger på sygdom, der efterfølgende ville kunne udredes.

Det andet argument er:
“Dette gælder også måling af frit T3, da mængden af frit T3 i blodet er lille (0,04% af total T3), og måling heraf er kompliceret.” (Ref. 1)

Det bliver modsagt af Welsh og Soldins artikel:
We suggest evaluation of thyroid hormone levels by ultrafiltration LC-MS/MS for patients who continue to experience hypothyroid symptoms on LT-4. This may help identify the approximately 20% subset of patients who would benefit from addition of T3 to their treatment regimen (combination therapy). (Ref. 3)

It is essential that free thyroid hormone measurement accurately assess hormone concentration even in the presence of significant variation in the concentration of binding proteins that occur in a variety of physiological and disease states. This is clearly achievable using equilibrium dialysis or ultrafiltration to effect the separation and then measure the free thyroid concentrations in the dialysate or ultrafiltrate. (Ref. 3)

Afslutningsvis runder forfatterne af med denne lakoniske bemærkning:

Despite this higher cost, it does not come close to the cost of misdiagnosing a patient requiring small doses of T3.(Ref. 3)

Det tredje argument er:
“Det har været overvejet, om s-T3-måling kunne være bedre i forhold til livskvalitet end måling af T4 eller TSH” (Ref. 1)

Hoermanns artikel giver en vurdering af kroppens evne til at bibeholde et nødvendigt T3 niveau (men ikke beskrivelse af livskvalitet). Denne forskergruppe har udarbejdet et computerbaseret program, der kan hjælpe lægen ved vurderingen af patientens deiodinasekapacitet.

Functional thyroid capacity and preferential T3 generation are essential elements in adjusting the sensitivity of hypothalamic‐ pituitary‐ thyroid feedback control and balancing system equilibria. This suggests that the indirect regulatory role of glandular T3 co‐ secretion exceeds its quantitative contribution to the thyroid hormone pool. Implications for clinical practice extend to the diagnostic use of TSH in patients with impaired thyroid reserve. (Ref. 4)

Thus, estimating structural parameters of thyroid homeostasis may be particularly useful. This includes monitoring disease progression in subclinical hypothyroidism, identifying conversion inefficiency in LT4‐ treated patients who may potentially benefit from T3 addition, and differential diagnosis of pituitary disease, thyroid hormone resistance and the nonthyroidal illness syndrome. (Ref. 4)

Further prospective studies are warranted, which may explain why standard LT4 substitution is ineffective in a substantial minority of dissatisfied patients. (Ref. 4)

Det fjerde argument er:
“Imidlertid er der ikke fundet sammenhæng mellem måling af s-T3 (frit eller total) og symptomer eller mellem ændringer i symptomer og ændringer i s-T3-værdier, heller ikke hos patienter, som sættes i T3-behandling.” (Ref. 1)

Our data indicate that serum T 3 measurements are not suitable to predict which patient will benefit from L-T 4 /L-T 3 combination therapy, and treatment response cannot be followed by repeated T 3 measurements either (Ref. 5).

Der er en tendens i dette studie til, at i gruppen af respondere (personer der fortsætter med kombinationsbehandling) ses et fald i T4 og en stigning i T3 (og et mindre fald i TSH) i modsætning til de personer, der ikke responderer. I denne gruppe ses der ikke markante ændringer i T4 eller T3 (men markant fald i TSH) ifht. behandlingen med L-T4. Der er ingen information om behandlingsdosis i grupperne.

Studiet bygger på en screening af 116 patienter, hvoraf 37 indgår i studiet. De øvrige blev ekskluderet af forskellige årsager eller mødte ikke op til den sidste undersøgelse.

Havde Medici et al. anvendt de metoder og den indsigt, der refereres til i de internationale studier, kunne de have udredt ikke respondergruppen præcist – især i forhold til afklaring af den enkelte persons deiodinaseaktivitet.

Det havde sikret en individuel præcisionsbehandling.

Artiklen kan downloades og printes fra dette link: PDF

Referencer:

1 Behandling af hypotyreose. Birte Nygaard, Medicinsk Afdeling, Herlev Hospital. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose
2 Anita Boelen, Joan Kwakkel, Eric Fliers, Beyond Low Plasma T3: Local Thyroid Hormone Metabolism during Inflammation and Infection, Endocrine Reviews, Volume 32, Issue 5, 1 October 2011, Pages 670–693, https://doi.org/10.1210/er.2011-0007
3 Welsh, K., & Soldin, S. (2016). DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: How reliable are free thyroid and total T3 hormone assays?, European Journal of Endocrinology, 175(6), R255-R263. Retrieved Apr 5, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/175/6/R255.xml
4 Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. The role of functional thyroid capacity in pituitary thyroid feedback regulation. Eur J Clin Invest . 2018;e13003. https://doi.org/10.1111/eci.13003
5 Medici BB, la Cour JL, Michaelsson LF et al. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur Thyroid J 2017;6:89-93. https://doi.org/10.1159/000454878

Samarbejde

I 2017 blev der offentliggjort et dansk studie, der på baggrund af 116 patienter beviser, at T3 og (beregnet) frit T3 er uegnet til vurdering af behandlingseffekten af kombinationsbehandling ved stofskiftebehandling. (ref. 1 og ref. 4)

Studiet er et billede på et dysfunktionelt system, der mangler et klart fokus i udredningen og behandlingen af for lavt stofskifte.
(116 – 37 = 79) 68% af 116 indstillede patienter bliver ekskluderet fra studiet!

Patienter, der er i behandling for for lavt stofskifte hos deres praktiserende læge med levothyroxin (L-T4) bliver henvist til endokrinologisk afdeling. Den praktiserende læge/endokrinolog henviser patienten, når patienten på trods af behandling stadig har hypothyroide symptomer. Når så endokrinologisk afdeling ikke kan opnå de ønskede resultater sendes patienten tilbage til den praktiserende læge.

Forfatterne til undersøgelsen samlede patienter til undersøgelsen fra september 2012 til december 2013. Patienterne havde vedvarende hypothyroide symptomer, som den praktiserende læge ikke var i stand til at behandle. Forfatterne samlede en gruppe på 116 personer, hvoraf de 110 var kvinder. Det betyder, at der i grove tal, fra dette hospitals optageområde kunne identificeres 10 personer om måneden, der fortsat har symptomer fra deres stofskiftesygdom.

Patienterne undersøges nærmere for at udelukke andre sygdomme, der kunne give symptomer (cøliaki, adrenerg insufficiens, anden autoimmun sygdom) eller depression. En del patienter blev udelukket fra selve undersøgelsen:

  • 6 patienter med forskellige symptomer der kunne påvirke symptombilledet – stress, depression, blodmangel pga jernmangel, mangel på D-vitamin. En planlagde graviditet.
  • 32 patienter var overbehandlede
  • 17 patienter var underbehandlede
  • 10 patienter var sat i kombinationsbehandling allerede. Dette begrundet med relationen mellem den praktiserende læge og patienten.

Dette er en løftet pegefinger – de praktiserende læger og speciallæger går deres egne veje og følger ikke endokrinologernes behandlingsvejledninger! Omvendt er processen et billede på, at de patienter, der er svære at udrede, som kræver en særlig opmærksomhed planløst bliver sendt rundt i systemet. Dette understreges af ovenstående eksklusionsproces, der foretages langt henne i patientens behandlingsforløb.

Hvordan kan man opstille en behandlingsallegoritme, der fanger disse patienter (ca. 20%), der fortsat har symptomer? Det er vigtigt at udvikle et effektivt udrednings- og behandlingforløb.

behandlingsstrategi

I endokrinologernes behandlingsvejledninger overses det faktum, at der er en normal variation i befolkningens stofskiftetal. Det betyder, at referenceværdierne for TSH er uegnede til at stille en personlig diagnose, når lægen skal finde den enkeltes set-point – det individuelle præcise punkt mellem TSH, fT4 og fT3, hvor patienten er velbehandlet. Det er som at skyde med et haglgevær og regne med, at man rammer præcist. Det lægen skal gøre er at vælge en riffel med et kalibreret kikkertsigte.
Fordi det er vanskeligt at nå ind til patientens set-point, når der bare vælges et beslutningsparameter – TSH.

Vi skal bevæge sig rundt i målområdet for at finde frem til den rette balance mellem fT4, fT3 og TSH, hvilket kan være en langvarig proces. Her kunne endokrinologernes specialviden være med til at gøre vejen kortere ved at opstille matematiske modeller, der kunne hjælpe lægerne til at justere behandlingen (ref. 5). Patienten må modsat være tålmodig og præcis i sin rapportering af symptomer, indtil lægen har fundet det rigtige punkt/den rigtige dosis.

Når lægen lytter til patientens klager og symptomer får han vigtig viden i forhold til at vurdere om behandlingen bevæger sig mod overbehandling eller underbehandling, selv om alle tal ligger inden for normalområdet. Patientens symptomer er en god rettesnor – hvilket er dokumenteret flere steder:

Den følgende artikel fortæller, hvilke symptomer lægen lægger vægt på og hvilke, der er af betydning for patienten:

Jeg kan godt forstå, at det giver forskelle i opfattelsen af sygdommen, når der er så ringe sammenfald mellem lægens fokus og patientens fokus. De behandlingsresultater eller mangel på samme, som omtales i Medici’s artikel er resultaterne af voksne mennesker, der har mødtes med det formål at lindre symptomerne på for lavt stofskifte. Alle de implicerede har forsøgt at gøre deres bedste, men resultaterne er ikke tilfredsstillende. Alle parter mener, de gør det rigtige?

Samarbejdet mellem patient og praktiserende læge eller praktiserende endokrinolog har iflg. forfatterne medført, at det er patienten, der alene styrer behandlingen, og lægen blot er reduceret til receptblokbestyrer. Samtidig påpeger læger, at det kan være farligt at anvende ikke godkendte lægemidler. (ref. 2). Det er svært at få øje på solide samarbejdsmuligheder, når alle siger, det er de andre, den er gal med. Hvem spiller på den forkerte banehalvdel? Kunne vi redefinere banehalvdelene og opnå et bedre samarbejde?

Behandling af for lavt stofskifte kan være en kompliceret affære. Desuden kan lægerne blive snydt af den overvældende succes, de normalt oplever i behandlingen af for lavt stofskifte, idet 80% (i grove træk) oplever, at de er velbehandlede. Det giver en fornemmelse af, at de sidste 20% blot er besværlige (jeg ved godt det er en grov stramning af resultatet af det store arbejde lægen udfører) – men – det er et faktum at blandt de sidste 20% af patienterne, er der komplicerede problemer. Her udspiller det store slag mellem fT4, fT3 og TSH sig for fuld udblæsning. Den relationelle stabilitet udebliver – der skal arbejdes langt mere med patienten og de resterende symptomer (ref. 3).

Vi er forskellige, og det viser sig også i stofskiftetallene. Læger og vi kan udregne ratioen mellem T3 og T4 og derved få et groft indtryk af, hvor effektivt vi omsætter T4 til T3 (deiodinase aktiviteten). (ref. 5) Desuden kan man i kommentarfeltet til reference 5, få et link til et lille program, der med endnu flere variable, kan sige mere om forholdene mellem stofskiftehormonerne. Dette vil kunne hjælpe lægen til at behandle patienten så effektivt som muligt.

Tilbage til Medici et al. – når man kigger grundigere på tallene, kan man finde nogle tendenser. Gruppen af patienter, der reagerer positivt på kombinationsbehandlingen, oplever en stigning i T3 og et fald i T4 og et behersket fald i TSH. Samtidig kan man se (helt forventeligt ved kombinationsbehandling) at ratio mellem T3 og T4 stiger. Her har kombinationsbehandlingen genoprettet den relationelle stabilitet mellem stofskiftehormonerne. Det er interessant i forhold til undersøgelsens udgangspunkt – at lytte til patienterne og finde frem til en god behandling. Hvilket lykkedes for omkring 2/3 af de patienter (n=24), der var inkluderet i undersøgelsen. (ca. 20% af de 116, der blev taget ind for at deltage.)

De patienter, der ikke reagerer positivt på kombinationsbehandlingen får tilbudt L-T4 behandling efter undersøgelsen er slut. Det er ikke oplyst, hvilke justeringer de derefter blev tilbudt, og om de er blevet deres resterende symptomer kvit.

Ændringer i TSH, T4 og T3 for de patienter, der fortsat har symptomer på kombinationsbehandlingen, viser små stigninger i T3 og et lille fald i T4, men et markant fald i TSH – så markant at patienterne bliver overbehandlede, når man blot ser på TSH. Endelig ses der en ubetydelig stigning i ratio mellem T3 og T4 (Hvilket undrer mig, for hvad sker der i denne gruppe?). Her er der ingen relationel stabilitet i tallene – der er noget, der ikke stemmer. Hvilket jeg skal undlade at gøre mig klog på. Men behandlingen har sat en kraftig bremse på frigørelsen af TSH. (Pt. har jeg ikke kunnet finde/få oplyst hvilke stofskiftehormondoser, de to grupper fik).

Kernen i behandlingen af denne formentlig vanskeligste gruppe af patienter, er at finde frem til hvordan skjoldbruskkirtelhormonerne samarbejder i netop den enkelte individuelle patient med henblik på at opnå homeostasis mellem T3, T4 og TSH (ref. 3). Det vil sige – at efterligne kroppens reaktion på de udfordringer den udsættes for, ved at dosere L-T3 og L-T4 på en måde, der efterligner (så godt det kan lade sig gøre) kroppens reaktion. Dette skridt er formentlig det mest komplicerede i udredningen af de personer, der fortsat er plaget af symptomer på for lavt stofskifte. Her er det vigtigt at bemærke at undersøgelsens patienter, der ikke har effekt af kombinationsbehandling, slutter med at gå tilbage til en behandling, der (heller) ikke har vist positive resultater.

Beskrivelse af patientens vej gennem denne undersøgelse

Det, der startede så godt, endte brat med en tilbagevenden til udgangspunktet og en ineffektiv behandling? Undersøgelsen har ellers et fantastisk positivt udgangspunkt:
At tage patientens udsagn om at de fortsat har symptomer for gode varer.

Det er et positivt resultat at 2/3 af disse patienter bliver hjulpet.
Ligesom det er positivt at symptomerne bliver anerkendt.
På baggrund af denne undersøgelse vil det være muligt at udarbejde en instruks til de praktiserende læger, der bygger på denne erfaring – at teste – i et forhold på 17/1 mellem L-T4 og L-T3 – og at finde ud af, om det er muligt at lindre patienternes symptomer på for lavt stofskifte.

Så hvad skal der til for at få systemet mere retlinet?

  • Den praktiserende læge initierer behandlingen baseret på L-T4.
  • Hvordan virker behandlingen
  • Responderer patienten positivt
  • Hvilke symptomer går væk, hvilke kommer til? Hvilke er hypothyroide, hvilke er hyperthyroide.
  • Deiodinaseomsætnngseffektivitet?
  • Kan der ændres på forholdet mellem L-T4 og L-T3 dosis så patientens symptomer lindres?

Det, der sker i enhver behandling af kroniske sygdomme, er, at patienterne, nærmest omgående efter undersøgelser om deres sygdom er publiceret, har en viden, som sætter deres sygdom i perspektiv. Denne hastighed er noget helt nyt.
Men det, der mangler, er en indgående forståelse for kroniske sygdommes kompleksitet.
Den besidder patienten sjældent, det kræver større indsigt ofte erhvervet gennem en akademisk uddannelse og adskillige års praktisk og teoretisk arbejde. Og tid og systematik.
Patienten har til gengæld en grundig indsigt i egne symptomer.

Det sætter samtidig lægens grunduddannelse under pres, for hvordan skal man kunne følge med i den rivende udvikling?
Ved at læne sig op ad internationale behandlingsvejledninger, læner man sig også op ad viden indsamlet for 5 til 10 år siden. Læs eventuelt et indlæg om viden og dens halveringstid (ref. 6).

Medici’s artikel indeholder en afvisning af patienternes indsigt. Patienterne bruger hinanden og nettet til en autonom selvmedicinering.
Det må give stof til eftertanke og inspiration til at nyfortolke samarbejdet om behandling af for lavt stofskifte.
Patienten skal lytte til lægen og lægen skal anvende alle redskaber, blodprøver og også matematiske modeller til at sikre, at de sidste 20% af patienterne opnår lindring for deres symptomer på for lavt stofskifte. Figur 1. i ref. 3 viser forskellen i relationen mellem fT3 og TSH hos L-T4 behandlede patienter og raske kontrolpersoner.

Samarbejdet om behandlingen af de sidste 20% af patienterne med vedblivende symptomer, kræver en øget indsigt i patientens data.
Når lægen udvider testfeltet, får de en større indsigt.
For at imødegå måleusikkerheden ved test for de frie stofskifteværdier anbefales det, at man anvender den mest præcise teknologi (pt. LC-MS/MS) i bestræbelserne på at udrede disse patienter bedst muligt. (ref. 7)

Når disse data er indsamlet kan de bearbejdes matematisk. Det giver større indsigt i patientens manglende relationelle stabilitet og en tydeligere vej mod lindring af symptomerne.

Endelig er der et stort område, der ikke må overses – mineraler og vitaminer. Der bliver offentliggjort artikler, der peger på, at vitaminer og mineraler skal være på plads for at opnå resultater. (ref. 8)

Så hvordan kan vi herefter redefinere banehalvdelene – lægens og patientens? Så samarbejdet udvikles til gavn for læge og patient.

  1. Neither Baseline nor Changes in Serum Triiodothyronine during Levothyroxine/ Liothyronine Combination Therapy Predict a Positive Response to This Treatment Modality in Hypothyroid Patients with Persistent Symptoms. Bjarke Borregaard Medici Jeppe Lerche la Cour Luba Freja Michaelsson Jens Oscar Faber Birte Nygaard. Eur Thyroid J 2017;6:89–93 DOI: 10.1159/000454878
  2. http://ugeskriftet.dk/debat/en-farlig-vej-ga-patienterne
  3. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2016) Relational Stability in the Expression of Normality, Variation, and Control of Thyroid Function. Front. Endocrinol. 7:142. doi: 10.3389/fendo.2016.00142
  4. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2018/rationel-farmakoterapi-10,-2018/behandling-af-hypotyreose
  5. Dietrich JW, Landgrafe-Mende G, Wiora E, Chatzitomaris A, Klein HH, Midgley JEM and Hoermann R (2016)Calculated Parameters of Thyroid Homeostasis: Emerging Tools for Differential Diagnosis and Clinical Research. Front. Endocrinol. 7:57. doi: 10.3389/fendo.2016.00057
  6. https://ing.dk/artikel/halvdelen-du-ved-foraeldet-fem-aar-200736
  7. Jonklaas Jacqueline, Bianco Antonio C., Bauer Andrew J., Burman Kenneth D., Cappola Anne R., Celi Francesco S., Cooper David S., Kim Brian W., Peeters Robin P., Rosenthal M. Sara, and Sawka Anna M.. Thyroid. December 2014, 24(12): 1670-1751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
  8. Pharmacological Reports Volume 71, Issue 2, April 2019, Pages 367-373 Selenomethionine potentiates the impact of vitamin D on thyroid autoimmunity in euthyroid women with Hashimoto’s thyroiditis and low vitamin D status. Robert Krysiak, Karolina Kowalcze Bogusław Okopień. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2018.12.006