Behandling af Graves

Uden det endeligt kan dokumenteres, er der nu mere end nogensinde før grund til at overveje, hvordan man bedst kan få behandlet sin Graves. I dag kan man få radiojod, antithyroid medicin eller blive opereret.

I et svensk studie har man undersøgt de forskellige Graves behandlingsmetoders påvirkning af livskvaliten. Det skal understreges at forskerne ønsker at deres resultater bliver valideret i flere studier, men det fremgår at radiojod-behandling påvirker livskvaliteten negativt – mere negativt end det ses på de øvrige behandlingsmetoder. (ref 1.)

  1. Impaired Quality of Life After Radioiodine Therapy Compared to Antithyroid Drugs or Surgical Treatment for Graves’ Hyperthyroidism: A Long-Term Follow-Up with the Thyroid-Related Patient-Reported Outcome Questionnaire and 36-Item Short Form Health Status Survey. Ove Törring, Torquil Watt, Gabriel Sjölin, Kristina Byström, Mirna Abraham-Nordling, Jan Calissendorff, Per Karkov Cramon, Helena Filipsson Nyström, Bengt Hallengren, Mats Holmberg, Selwan Khamisi, Mikael Lantz, and Göran Wallin.Thyroid.Mar 2019.ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2018.0315

Hvad sker der, når du skifter stofskiftemedicin

Da formuleringen af Eltroxin (levothyroxin) blev ændret for nogle år siden var det tydeligt, at det påvirker negativt hos mange der får medicinen (1). Mange oplevede ubehagelige symptomer. Hvorimod de personer, der fik en anden fabrikanters levothyroxin, ikke oplevede ændringer i symptombilledet.

Problemet er at præparaterne ikke er helt identiske i forhold til tilsætningsstoffer og at det er tilladt at mængden af det aktive stof svinger lidt i forhold til det indhold, der står på pakken.

Derfor er det vigtigt, at du altid anvender det samme produkt fra den samme producent, både når du indstilles på din stofskiftemedicin og i din fremtidige behandling.

Så det er ikke rigtigt, når apoteket siger, at de generiske produkter frit kan udskiftes med et andet produkt fra en anden producent – du vil kunne opleve bivirkninger, fordi du ikke får den mængde medicin, du er blevet indstillet på. Det kan give dig symptomer enten på for højt eller for lavt stofskifte.

  1. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/praeparatanmeldelser/euthyrox

Lavt fT3 og symptomer

Nu kan lægerne finde ud af, om der er mindre aktivitet i hjernen, ved hjælp af MRS skanninger. Hvad der er endnu bedre er, at disse ændringer kan sættes i relation til fT3 niveauerne. Så dette er endnu et argument for at lægerne bør tage fT3 hos patienter med Hashimotos.

I et polsk studie der er publiceret i februar 2019 viser forskerne en sammenhæng mellem MRS (proton magnetic resonance spectroscopy) scanning og stofskiftehormoner (ref. 1). Forskerne måler på N-acetylaspartat (NAA), total creation (Cr), cholin-holdige stoffer og myo-inositol. Der blev derefter udregnet de respektive ratioer. Disse blev efterfølgende sat i relation til stofskiftehormonerne. Desuden var der inkluderet en kontrolgruppe, der blev undersøgt på samme parametre.

Resultaterne, når man ser på reduktionen af NAA/Cr ratio, antyder, at der er en nedsat aktivitet i de undersøgte hjerneområder hos patienter med Hashimotos. Resultaterne kunne også præcist vise, om patienten havde Hashimotos eller var rask. Desuden viste undersøgelsen, at disse ændringer i hjerneaktivitet i de undersøgte områder af hjernen, blev stadig tydeligere jo længere patienten havde haft Hashimotos sammenlignet med kontrolpersonerne. Ligeledes viste undersøgelsen en signifikant positiv sammenhæng mellem NAA/Cr ratios og fT3 niveauer – idet nedsat NAA/Cr ratios hang signifikant sammen med lavere fT3 koncentrationer. Så resultatet viser, at disse patienter også kan have en risiko for nedsat kognitiv udvikling.

Set i lyset af lægerne leder efter objektive beviser for klager over fortsatte hypothyroide symptomer på trods af TSH i referenceområder, viser denne undersøgelse, at der nu er endnu et redskab, endokrinologerne kan bringe i anvendelse ved udredningen af stofskiftepatienter. Med mindre de blot vil tage undersøgelsens resultat for pålydende og blot sikre at fT3 værdierne holdes tilpas høje.

En tysk forskergruppe har også kunnet identificere fT3 i en tilsvarende rolle. De påpeger i flere studier, at fT3 kan være med til at hjælpe lægen med at identificere de patienter, der ikke oplever, at deres symptomer på for lavt stofskifte vil give sig. De påpeger bl.a. at fT3 udviser en U-formet kurve i forhold til angst og depression målt på Hospital Anxiety and Depression Score (HADS) (ref. 2)

Samme gruppe understreger, at når man alene baserer sin dosering af L-T4 på TSH tilsidesætter man den vigtige rolle, fT3 har i fortolkningen og behandlingen af stofskiftesygdom. (ref. 3)

I deres arbejde har de desuden arbejdet meget med at identificere forskellige personers evne til at omsætte T4 til T3. Her understreger gruppen, at ved at måle fT3 og derefter udregne personens omdannelseseffektivitet kunne lægen (enkelt) identificere patienter, der ikke oplever lindring ved L-T4 behandling. Desuden fandt de i et af deres studier at lavere fT3 var forbundet med manglende symptomlindring på L-T4 behandling. (ref. 4)

  1. Bladowska, J., Waliszewska-Prosół, M., Ejma, M. et al. Metab Brain Dis (2019) 34: 53. https://doi.org/10.1007/s11011-018-0318-z
  2. Larisch R, Schulte S, Hildenbrand G, Hoermann R. The role of thyroid hormones in anxiety and depression (Abstract). Nuklearmedizin (2015) 53:V162. 47.
  3. http://www.endocrineconnections.org DOI: 10.1530/EC-150056 Variation in the biochemical response to L-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion efficiency. John E M Midgley, Rolf Larisch, Johannes W Dietrich and Rudolf Hoermann
  4. Hoermann R, Midgley JEM, Dietrich JW, Larisch R. Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Ther Adv Endocrinol Metab (2017) 8:83–95. doi:10.1177/2042018817716401

TSH – den eneste virkelig gode rettesnor

Sådan kan man godt fortolke, hvad der blev sagt på høringen om behandling af lavt stofskifte 26-02-2019. Der er (næsten) ikke grund til at tage andre prøver.

Så hvad ved vi om TSH? Det frigives af hypofysen som en reaktion på kroppens stofskiftestatus. Der er forud for dette, kommet et signal fra hypothalamus i form af TRH – (thyroid releasing hormone) – igen som reaktion på kroppens stofskiftestatus. Det er enkelt. Er der for meget stofskiftehormon i cirkulation, skrues der ned for frigørelse af stofskiftehormoner, og der opnås balance igen. Er der for lidt stofskiftehormon i cirkulation, så skrues der op for frigørelsen af stofskiftehormon, og der opnås balance igen.

Et normalt TSH ligger i Danmark i intervallet 0,300 – 4,50 int.enh./L (ref. 1). Det er derfor fint, når TSH ligger indenfor disse to tal. Så er patienten og lægen glade og tilfredse. Patienten er rask.

Men…..
Der er inden for dette område en klar variation, når man ser på fordelingen inden for referenceområdet. Et amerikansk studie så på TSH (ref. 2) og her fandt man at ca. 85% af kvindernes TSH lå mellem 0,4 og 2,5.

TSH fordeling

Og så……
er der spørgsmålet om alder – hvad sker der lige med TSH, når man ser på aldersgrupperne? Median-tallet for TSH, i samme undersøgelse opdelt i aldersgrupper fra 20 år alderen op til 90 års alderen, stiger. Der er en diskussion i gang om, hvordan disse TSH stigninger skal fortolkes, og om de overhovedet skal behandles. Det kan være en form for beskyttelse, som kroppen iværksætter. Det er uafklaret på nuværende tidspunkt. Det åbenlyse spørgsmål er så, hvilken indflydelse har dette faktum så på referenceintervallet? Kan vi fortsat være sikre på tallene eller flytter de sig med alderen?

Hvordan ser virkelighedenud?

Når vi så ser på behandling af for lavt stofskifte, kunne det være interessant at se, om lægens behandlingsresultater afspejler virkelighedens data eller om resultaterne blot ligger inden for referenceværdierne uden at finjustere behandlingen ifht. patientens tilbagemelding. Hvad gør lægen, når han skal finde ud af, hvor dit TSH skal ligge? Hvad ville du gøre, hvis du var læge?

Der er nemlig store forbedringer at hente, hvilket også dokumenteres i et engelsk studie, hvor det understreges, at det er vanskeligt at opnå værdier i referenceintervallet (ref.3). https://www.stofskiftesygdom.dk/en-tredjedel-af-t4-behandlede-patienter-har-ikke-normale-tsh-niveauer/. Vores egen uvidenskabelige undersøgelse viser de samme skævheder i behandlingen:

TSH i den virkelige verden
Fra opgørelse 3.3.2019

Dette er paradoksalt, idet lægerne lægger så stor vægt på, at TSH skal ligge i referenceintervallet. Ovennævnte engelske undersøgelse er ikke den eneste, der viser denne skævhed. Derfor kunne det være interessant at udvikle en metode, som lægerne kunne anvende når behandlingen skal sættes i gang. Måske kunne der udvikles en metode svarende til denne, fra en gruppe der skal sætte personer, der er opereret for Graves, i L-T4 behandling (ref. 4): https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00095/full 

Når patienten enten har fået opereret sin skjoldbruskkirtel ud eller fået den ødelagt med radioaktivt jod – hvad kan vi så bruge TSH til? I princippet er TSH blot et håndtag, der åbner eller lukker for frigivelsen af T4 og T3 fra skjoldbruskkirtlen alt efter kroppens behov som målt i hjernen (hypofyse og hypothalamus). Men giver det mening at anvende TSH i disse sammenhænge?

Når patienten har Hashimoto, afgiver skjoldbruskkirtlen stadig mindre stofskiftehormon lige meget hvor meget, TSH pisker på for at øge frigivelsen. Her kompenserer kroppen, det bedste den har lært så længe det kan lade sig gøre, og så pludselig går det hurtigt ned ad bakke. Patienten får markant for lavt stofskifte.

Det har da også medført at forskergrupper rundt om i verden og særligt i Tyskland har genoptaget brug af måling af de frie stofskiftehormoner – fordi de mener, at der er en meget tæt sammenhæng og gensidig påvirkning. Så for at kunne give et retvisende billede af den enkeltes sygdom anvender de TSH, fT4 og fT3 for at beskrive sygdommens udvikling og kunne give den bedst mulige individuelle behandling. (ref. 5)

For en gruppe af patienter, der er blevet opereret for Graves, skal et andet interessant aspekt også tages med i evalueringen af patienten – nemlig at normalisering af TSH efter operation i denne patientgruppe først indtræffer efter op til 17 måneder. (ref. 4) Hvilket er en betydelig behandlingsmæssig udfordring.

Så er vi tilbage ved et muligt svar på: Hvad gør lægen, når han skal finde ud af, hvor dit TSH skal ligge? Hvad ville du gøre, hvis du var læge?

Baseret på vores viden om TSH, er der grund til at arbejde sammen med lægen om at finde frem til det TSH niveau, hvor du som patient er optimalt behandlet – det vil sige, der hvor du har det allerbedst. Der kan gennemsnitsværdier ikke anvendes, men blot en eksperimenteren med at flytte dit TSH op og ned i normalområdet. Indtil din idealværdi er fundet. Lægen kan finde hjælp i ref. 6.

  • TSH kan altså bruges til at finde ud af om personen er inden for eller uden for referenceområdet – men kan ikke fortælle noget om, hvor personen har det bedst.
  • fT4 kan hjælpe på vej, idet det giver et pejlemærke for, hvor meget prohormon der er til rådighed.
  • fT3 kan yderligere hjælpe til med at sige noget om, hvor meget aktivt hormon der er til rådighed.
  • Alle tre målinger, anvendt i en matematisk udregning, vil i fremtiden kunne give en ide om, hvor personens set-point ligger.
  1. https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/undersoegelser/blod-og-urinproever/thyreoideastimulerende-hormon-tsh-p/
  2. C. A. Spencer, J. G. Hollowell, M. Kazarosyan, L. E. Braverman; National Health and Nutrition Examination Survey III Thyroid-Stimulating Hormone (TSH)-Thyroperoxidase Antibody Relationships Demonstrate That TSH Upper Reference Limits May Be Skewed by Occult Thyroid Dysfunction, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 92, Issue 11, 1 November 2007, Pages 4236–4240, https://doi.org/10.1210/jc.2007-0287
  3. O.E. Okosieme, G. Belludi, K. Spittle, R. Kadiyala, J. Richards; Adequacy of thyroid hormone replacement in a general population, QJM: An International Journal of Medicine, Volume 104, Issue 5, 1 May 2011, Pages 395–401, https://doi.org/10.1093/qjmed/hcq222
  4. Paragliola RM, Di Donna V, Locantore P, Papi G, Pontecorvi A and Corsello SM (2019) Factors Predicting Time to TSH Normalization and Persistence of TSH Suppression After Total Thyroidectomy for Graves’ Disease. Front. Endocrinol. 10:95. doi: 10.3389/fendo.2019.00095
  5. Dietrich JW, Midgley JEM and Hoermann R (2018) Editorial: “Homeostasis and Allostasis of Thyroid Function”. Front. Endocrinol. 9:287. doi: 10.3389/fendo.2018.00287
  6. Hoermann, R., M., J. E., Dietrich, J. W., & Larisch, R. (2017). Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 83–95. https://doi.org/10.1177/2042018817716401

To verdener

Det er velkendt at læger og patienter ikke altid taler det samme sprog. Det er også velkendt at patienter og læger har et forskelligt fokus. Det fører meget ofte til misforståelser fordi begge parter har svært ved at lytte, når de mødes. Der er inden for de seneste år brugt tid på måling af livskvalitet i sammenhæng med en bestemt behandling. På det seneste er der også foretaget undersøgelser af hvor stor overensstemmelsen er mellem lægens fokus og patientens fokus:

Inden for diabetesbehandling har en gruppe italienske forskere kigget nærmere på hvilke symptomer, der bliver talt om på en række forskellige lægefaglige patientfora og her fremkom den samme forskel i opfattelsen af, hvad der var vigtigt i hverdagen. (1.) Hvad der påvirkede den enkelte patients daglige livskvalitet. Dette er et nyt vigtigt redskab, der kan bruges i udviklingen af samarbejdet mellem læge og patient – og et redskab, der kan være med til at udbrede den personlige medicin – tilpasset patienten ikke laboratorieværdier.

  1. Quality of Life Assessment of Diabetic patients from health-related blogs. Andrea Lenzi, Marianna Maranghi, Giovanni Stilo, and Paola Velardi. https://arxiv.org/pdf/1902.06548.pdf

Det, der mangler, er en form for vandrejournal, hvor også patientens stemme indgår og sættes i relation til helhedsbilledet. Der er stadig for langt mellem laboratorieværdier og patientens symptomer ved behandlingen af for lavt stofskifte. Laboratorieværdierne har alt for stor betydning ved fortolkningen af behandlingseffekten, fordi patientens symptomer hyppigt tilsidesættes/overses. Lægerne ville kunne lære en hel del nyt om patientens symptombillede ved at sætte det i relation til en undersøgelse som den, der er beskrevet i det italienske studie.

Lavt stofskifte, type 2 diabetes og metabolisk syndrom

Det sydamerikanske stofskifte forbund Latin American Thyroid Society (LATS) tilføjer nu til deres guidelines at blandt patienter med T2D og metabolisk syndrom skal lægerne se på om de patienter der henvender sig med T2D og metabolisk syndrom skal undersøges for for lavt stofskifte da der ofte ses for lavt stofskifte også i disse to patientgrupper. (Ref. 1)

1: Gabriela Brenta, Alejandro Sosa Caballero, and Maria Tereza Nunes (2019) CASE FINDING FOR HYPOTHYROIDISM SHOULD INCLUDE TYPE 2 DIABETES AND METABOLIC SYNDROME PATIENTS: A LATIN AMERICAN THYROID SOCIETY (LATS) POSITION STATEMENT. Endocrine Practice: January 2019, Vol. 25, No. 1, pp. 101-105. https://doi.org/10.4158/EP-2018-0317

Ændringer i generne

I juli 2018 blev der offentliggjort et iransk studie der undersøgte sammenhængen mellem ændringer i TSHR rs2268458 og for lavt stofskifte. Ændringer i C-allelen kan være en risikofaktor for at udvikle for lavt stofskifte.

Studiet viste at TC og CC genotyper medvirkede til højt BMI. Hypotesen i studiet er at C allelen hyppigt ses hos personer med for lavtstofskifte og fungerer ved at forstyrre balancen mellem energiforbrug og energioptagelse med overvægt til følge. TC genotypen blev forbundet med højt calcitonin og CYP4501A1 niveauer – efter forskernes mening at calcitonin påvirkes af det lave stofskifte i denne type patienter , eller at der er en specifik effekt på generne der påvirker calcitonin og CYP4501A1. (1.)

I artiklen er der en interessant figur (fig. 6), hvor der er foretaget en opgørelse over, hvordan fordelingen mellem T og C alleler er i forskellige befolkningsgrupper og i dette studie er forholdet T/C i % 95/5 og blandt europæer er forholdet mellem T/C 77/23%. Forskerne antyder at når man har C-allelen har man også en højere risiko for at udvikle for lavt stofskifte.

  1. Journal of University of Babylon for Pure and Applied Sciences, Vol.(26), No.(8): 2018. The Association of TSHRGene rs2268458 Polymorphism with Hypothyroidism in Females of Babylon Province-Iraq, Batool Ibrahim Hussaina Maysaa, Adil Hadib Hussein, Jasim AL-Harbi. LINK

Disse studier af mutationer i vore gener er i sin vorden, men der er meget der tyder på at med præcis viden, kan der også sættes ind med præcis – individuel stofskiftemedicinering.

De situationsafhængige stofskiftetal

Et nyt dansk studie understøtter den antagelse, at under graviditet kan man ikke umiddelbart anvende referenceværdierne, der gælder for normalbefolkningen. Forskernes resultater stammer fra undersøgelser af TSH og fT4 blandt godt 10.000 raske, gravide kvinder i perioden fra 2011 til 2015. Tidligt i graviditeten stiger TSH for senere at falde og blive lavere. Forskerne slår fast at blot ukritisk at anvende referenceværdierne under graviditet vil være for unuanceret. (Ref.1)

Et mere teoretisk studie af Chatzitomaris et al. fra 2017 har en mere teoretisk tilgang til dette emne, man beskriver at der bl.a. under graviditet foregår en tilpasning til den nye situation kroppen er blevet sat i. (Ref. 2)

Desuden ved man også at hos ældre personer ændrer TSH sig også, selv om man på nuværende tidspunkt ikke helt er klar over baggrunden. (Ref. 3)

Alle disse faktorer er medvirkende til at referenceværdier i fremtiden skal tilpasses langt mere specifikt til alder og situationer (sport, graviditet og sygdom), da de kan have en meget stor indflydelse på den individuelles stofskiftemåling. Desuden kan denne viden være med til at individualisere behandlingen af stofskiftepatienten.

  1. Ms. Stine Linding Andersen, Dr. Stig Andersen, Dr. Allan Carlé, Mr. Peter Astrup Christensen, Prof. Aase Handberg, Dr. Jesper Karmisholt, Ms. Louise Knøsgaard, Prof. Søren Risom Kristensen, Dr. Inge Bülow Pedersen, and Prof. Peter Vestergaard.Thyroid.http://doi.org/10.1089/thy.2018.0628
  2. Chatzitomaris A, Hoermann R, Midgley JE, Hering S, Urban A, Dietrich B, Abood A, Klein HH and Dietrich JW (2017) Thyroid. Allostasis–Adaptive Responses of Thyrotropic Feedback Control to Conditions of Strain, Stress, and Developmental Programming. Front. Endocrinol. 8:163. doi: 10.3389/fendo.2017.00163.
  3. Hypothyroidism in the older population. Owain Leng and Salman Razvi Thyroid Research 2019 12:2 https://doi.org/10.1186/s13044-019-0063-3 ©  The Author(s). 2019

Personlig medicin

Region Hovedstaden, Region Sjælland, Københavns Universitet SUND og Danmarks Tekniske Universitet vil fremover arbejde sammen for at sikre at medicin fremover i højere grad skal tilpasses den enkelte og især til den enkeltes gener.

Dette er gode nyheder, idet der vil kunne fremstilles stadig bedre datamodeller til at analysere hvordan medicin bedst muligt kan hjælpe den enkelte. Det lover godt for fremtiden.

KILDE: https://www.rigshospitalet.dk/presse-og-nyt/nyheder/nyheder/Sider/2019/februar/skraeddersyet-medicin-til-det-enkelte-menneske.aspx

T3 og risiko for udvikling af brystkræft

En svensk undersøgelse antyder at der er en sammenhæng mellem kvindernes T3 målt tidligere i deres liv, kan forudsige om de vil udvikle brystkræft.

En stor gruppe kvinder blev undersøgt og fik mål deres T3 samtidig udelukkede man at der i gruppen på dette tidspunkt var tegn på brystkræft. Disse kvinder blev fulgt og senere kunne man se at der var en sammenhæng mellem T3 niveau ved starten af undersøgelsen og risikoen for udvikling af brystkræft. En af teorierne om hvorfor der er denne sammenhæng hænger sammen med at der i brystkræftceller er receptorer for T3. Forskerne opfordrer til at der udvikles yderligere undersøgelser der kan kaste lys over disse sammenhænge. Forskernes egen konklusion:

In conclusion, the present prospective cohort study, the first of its kind on prospectively measured T3 levels, indicates that T3 levels are positively associated with breast cancer-specific mortality and that this is not related to a general effect on all-cause mortality.

Så der er god grund til at holde øje med kvinders T3 niveauer.

KILDE: Tosovic, A., Bondeson, A., Bondeson, L., Ericsson, U., & Manjer, J. (2013). Triiodothyronine levels in relation to mortality from breast cancer and all causes: a population-based prospective cohort study, European Journal of Endocrinology, 168(4), 483-490. Retrieved Feb 2, 2019, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/168/4/483.xml