Te – påvirker optagelsen af L-T4 negativt.

Et lille studie fra Taiwan (Ref. 1) undersøgte effekten af kaffe-, te og kaffe- og teindtagelse. Resultatet peger på at optagelsen af L-T4 påvirkes negativt. Det er vigtigt at holde sig for øje, når man tager sin stofskiftemedicin.

  1. Lai Y-W and Huang S-M (2022) Tea consumption affects the absorption of levothyroxine. Front. Endocrinol. 13:943775. doi: 10.3389/fendo.2022.943775

Godt nyt om kombinationsbehandling

En gruppe forskere har undersøgt behandlingen og livskvalitet hos patienter der har fået bortopereret deres skjoldbruskkirtel. (Ref. 1) De delte gruppen op i 2 en gruppe der fik kombinationsbehandling (LT4/LT3) og en gruppe der i stedet for LT3 fik placebo.

På flere områder var der signifikant forskel til fordel for gruppen der fik kombinationsbehandling. Et vigtigt fund i studiet: Det er nødvendigt at foretage hyppigere dosisjusteringer i gruppen der fik kombinationsbehandling for at undgå overdosering.

  1. Combined levothyroxine/liothyronine therapy improves quality of life in hypothyroid thyroidectomized patients Corleto R.1, 2, Boselli G.1, 2, Margiotta G.1, 2, Monzani M. L.1, 2, Craparo A.1, 2, Locaso M.1, 2, Sperduti S.1, 3, Roy N1, Simoni M.1, 2, 3, Rochira V.1, 2, Santi D.1, 2 & Brigante G.1, 2. Endocrine Abstracts (2022) 83 TO3 | DOI: 10.1530/endoabs.83.TO3

3. Principper for stofskifte regulering:

Generelt:

Alle organismer bliver udsat for påvirkninger, som de er nød til at forholde sig til. Udefra kommende påvirkninger (stressfaktorer – stressors) men lige så vigtigt er det nødvendigt for organismen at opretholde et situationsbestemt miljø.

Homeostase

Organismer opretholder et hensigtsmæssigt miljø ved hele tiden at fastholde den etablerede balance eller ved at ændre og foretage en ny tilpasning til nye vilkår. Der er hele tiden en vekselvirkning – skal det nuværende niveau opretholdes (robusthed) eller skal det ændres op eller ned (tilpasning). Hvordan dette foregår i mennesker er baggrunden for udviklingen af den matematiske model Hoermann et al har udviklet (ref.1.)

Disse to modsatrettede kræfter skal hele tiden være klar til at reagere på situationer i miljøet og i kroppen og de skal være i stand til at enes om, hvilken vej de skal vælge. En meget kompleks opgave!

Det er her kroppens mange “termostater” har en betydning, og de er der, for at gøre organismen i stand til at overleve. Det er kendetegnende, at der er krav om både top-down og buttom-up regulering for at sikre den optimale tilpasning.

Den matematiske model

Modellen er opbygget på en sådan måde, at den kan belyse underliggende fysiologiske mekanismer, der styrer reguleringen af hypothalamus-hypofyse- skjoldbruskkirtel (HPT) aksen. Dette udgangspunkt gør det muligt at formulere og teste forskellige hypoteser. Særligt fokuserer forskerne på den modsatrettede udveksling af information i det beskrevne netværk. Der er nok at se til – holde styr på om der er for lidt eller for meget stofskiftehormon til rådighed så energi og forbrænding holdes i gang. Særligt understreges det, at TSH udskillelse ikke alene er styret af feed-back fra stofskiftehormoner, men også af mange andre faktorer, der kan være med til at ændre HPT aksebalancen. De mange befolkningsstudier har alle den svaghed, at de ikke tager højde for disse komplekse fysiologiske mekanismer, der bestemmer niveauerne af FT3 og FT4. Det vil sige, at studierne ikke har taget højde for, om organinsmen vil opretholde homeostasis eller tilpasse sig til et nyt niveau, hvor organismen kan udvise optimal udholdenhed i stressfulde situationer. Dette er den matematiske model i stand til at tage hensyn til.

Andre vigtige elementer introduceres i den matematiske model. Det er muligt at vise, at organismen kan fastholde homeostasen ved at holde de forskellige variable inden for snævre grænser. Men på et tidspunkt bliver det nødvendig for organismen at tilpasse sig til nye niveauer – hvilket stiller krav til at modellen kan håndtere omstillingen fra homeostase (rask) til allostase (syg). Det bliver nødvendigt tage højde for relationerne mellem stofskiftehormonerne, når der skal vælges acceptable intervaller for de forskellige variable. Det er vigtigt at holde sig for øje, at reguleringen ikke foregår via et hormon – derimod ser det ud til at reguleringen foregår over alle tre niveauer:

  1. HPT aksen er bygget op så negativ feedback (begrænse frigivelse af hormoner) fra skjoldbruskkirtlen (niveau 3)
  2. bevæger sig opad til hypofysen (niveau 2)
  3. og videre op til hypothalamus (niveau 1)
  4. på den anden side vil den positive feed-forward (stimulere frigivelse af hormoner) fra hypothalamus (niveau 1)
  5. bevæge sig nedad til hypofysen (niveau 2) og
  6. endelig retur til skjoldbruskkirtlen (niveau 3)
Hoerman et al 2022
https://www.frontiersin.org/files/Articles/825107/fendo-13-825107-HTML-r1/image_m/fendo-13-825107-g001.jpg Fra ref. 1
H – hypothalamus, P – hypofysen, T – skjoldbruskkirtlen, F – follikulære celler, D – deiodinase.
Pile – positiv feed forward (stimulerer), Bjælke – negativ feed back (bremser)

Dette er en helt ny synsvinkel og udvider markant forståelsen af, hvor komplekst HPT aksen fungerer. Det drejer sig ikke om et enkelt hormon, men et indviklet samspil mellem alle tre niveauer i modellen. Ligesom den klassiske opfattelse ikke indregner anvendelsen af stofskiftehormonerne ude i kroppens forskellige væv.

FT3’s oversete rolle

Et af de vigtige områder i artiklen er organismens bevarelse af FT3 homeostase inden (nødvendige) mulige tilpasninger (til nye situationer).

  • T3 frigives fra skjoldbruskkirtlen i mindre mængder end T4
  • Betydningen af denne mindre forskel i forsyningen med T3 fra skjoldbruskkirtlen som et kernekontrolelement i HPT aksen har hidtil været overset
  • T3 er ikke bundet lige så kraftigt til transportproteinerne som T4. T3 udøver derfor en kraftigere bioaktivitet
  • T3 produceres desuden i større mængder unden for skjoldbruskkirtlen via deiodinase (aktivering af prohormonet T4 til T3)
  • I skjoldbruskkirtlen regulerer TSH:
    • T4 produktion
    • T4 til T3 omdannelse
    • nydannelse af T3

Disse FT3 reguleringsmekanismer er essentielle for FT3 homeostase og systemisk tilpasning og er udgangspunktet for gruppens studie.

  1. Hoermann R, Pekker MJ, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2022) Principles of Endocrine Regulation: Reconciling Tensions Between Robustness in Performance and Adaptation to Change. Front. Endocrinol. 13:825107. doi: 10.3389/fendo.2022.825107 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2022.825107/full

2. Principper for stofskifteregulering

“Forene spændinger mellem udholdenhed (robusthed i ydeevne) og tilpasning til forandring” – dette er groft oversat fortsættelsen af forfatternes overskrift (Ref. 1).

Her fokuseres på de to væsentlige elementer i reguleringen af stofskiftet, at systemet er skabt til at være robust og modstå udfordringer, samtidig med at det kan tilpasse sig til forandringer. Det er en væsentlig pointe.

Det er gruppens påstand at en sådan kompleks regulering ikke er mulig med en enkel feed-back loop (tænk på dette som en termostat der regulerer varmen i dit hus – er der varmt nok slukker fyret, er der for koldt starter fyret). I stedet slår de til lyd for, at reguleringen af stofskiftet bygger på et veludviklet kommunikationsnetværk mellem systemets komponenter.

For at understøtte deres påstand har de udviklet en matematisk model, der kan illustrere kommunikationsnetværket og dets funktioner. Se tegningen nedenfor:

Hoerman et al 2022
https://www.frontiersin.org/files/Articles/825107/fendo-13-825107-HTML-r1/image_m/fendo-13-825107-g001.jpg Fra ref. 1
H – hypothalamus, P – hypofysen, T – skjoldbruskkirtlen, F – follikulære celler, D – deiodinase.
Pile – positiv feed forward (stimulerer), Bjælke – negativ feed back (bremser)

Modellen kan bruges til teoretisk at illustrere de mekanismer, der er med til at opretholde (homeostasis) FT3. En mekanisme er at fastholde det nuværende FT3 niveau, en anden mekanisme er at tilpasse FT3 til den ændrede situation. Det har vist sig, at det er muligt på trods af ændringer i FT4 og TSH, at fastholde FT3, når forskerne forbinder elementer fra top – ned og bund – op reguleringen i en kaskade af målrettede feedforward og feedback løkker (loops). Samtidig understøtter modellen nødvendige elementer som følsomhed, forventning om farlige situationer, udholdenhed og tilpasning.

Alt i alt en teoretisk metode til at få ny viden om stofskiftereguleringen.

  1. Hoermann R, Pekker MJ, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2022) Principles of Endocrine Regulation: Reconciling Tensions Between Robustness in Performance and Adaptation to Change. Front. Endocrinol. 13:825107. doi: 10.3389/fendo.2022.825107 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2022.825107/full

Principper for stofskifte regulering:

https://www.frontiersin.org/files/Articles/825107/fendo-13-825107-HTML-r1/image_m/fendo-13-825107-g001.jpg Fra ref. 1

I en nyligt offentliggjort artikel gennemgår Hoerman et al principper for regulering af stofskiftet. Det er blevet til en artikel der minutiøst gennemgår mange forskellige scenarier for, hvordan man matematisk kan beskrive stofskiftet (med dokumentation fra studier på patienter). Det hele udmunder i tegningen ovenfor, som klart viser, hvor kompliceret sammenhængene mellem hjernens funktioner, skjoldbruskkirtlen og omsætningen af T4 i vævene egentlig er.

Gruppen fokuserer især på FT3 og dens skæbne ved forskellige ændringer af stofskiftehormonerne under sygdom og når man er rask. Det understreges, at kroppen gør rigtigt meget for at opretholde det oprindelige niveau, og når det ikke er muligt, kan kroppen kompensere og ændre niveauet.

TSH kommer i artiklen under kritisk søgelys for at være voldsomt overvurderet som diagnostisk redskab.

Som beskrevet i tegningen ovenfor er der en række sammenhænge der dels udgår fra hjernen og påvirker hypofysen (øverste venstre hjørne) og dels fra kroppen op til hjernen.

Jeg vil gennemgå nogle af de forskellige beregningsmodeller og konklusionerne efterfølgende. Indtil da kan det anbefales af genlæse tidligere indlæg om gruppens ønske om at stofskiftebehandling skal genovervejes. LINK

  1. Hoermann R, Pekker MJ, Midgley JEM, Larisch R and Dietrich JW (2022) Principles of Endocrine Regulation: Reconciling Tensions Between Robustness in Performance and Adaptation to Change. Front. Endocrinol. 13:825107. doi: 10.3389/fendo.2022.825107 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2022.825107/full

Studie om hel eller delvis operation af skjoldbruskkirtlen.

Studiet har bl.a. opmærksomheden rettet mod patienternes livskvalitet. (Ref. 1)

I indledningen slår forfatterne fast at opfattelsen af operation af skjoldbruskkirtlen skifter hen mod mindst mulig operation. Baggrunden skal findes i de kendte bivirkninger ved operation:

  • Beskadigelse af nerven til stemmebåndet
  • Hypoparathyroidisme
  • LT-4 behandlingens mangler påvirker patientens generelle velbefindende (!!)

Indtil videre mangler der grundige studier, der vil kunne vejlede lægerne i valget af operation – fuld eller delvis fjernelse af skjoldbruskkirtlen.

Det er velkendt blandt patienter, der skal opereres i skjoldbruskkirtlen, at de er urolige for påvirkningen af deres livskvalitet og med rette, idet studier har vist en forringelse på flere områder:

  • Søvnproblemer
  • Træthed og
  • begrænsninger i daglige gøremål.

Forfatterne understreger, at tidligere studier af denne patientgruppe lader meget tilbage at ønske. Det ønsker de at rette op på med denne nye undersøgelse.

Det nye element i dette studie er at livskvalitet sættes i relation til omfanget af operationen:

  • Patienter der fik bortopereret hele deres skjoldbruskkirtel scorede lavere på selvvurdering sammenlignet med patienter, der fik opereret en del af skjoldbruskkirtlen væk.
  • I studiet fandt forskerne at når patienten havde brug for L-T4 behandling, scorede patienterne lavere på livskvalitesparametre som træthed, emotioner, udseende og desuden på selvvurdering.
  • De patienter, der blev delvis opereret, kunne deles op i en gruppe, der skulle have levothyroxin og i en gruppe der ikke havde behov for levothyroxin. Gruppen der fik L-T4 scorede lavere på træthed end gruppen, der ikke havde behov for L-T4. Hvilket peger på at livskvalitet hænger mere sammen med for lavt stofskifte end omfanget af skjoldbruskkirteloperationen.
  • De patienter, der blev delvist opereret og udviklede for lavt stofskifte, havde samme livskvalitet, som de patienter der fik opereret hele skjoldbruskkirtlen væk. De delvist operede patienter der forblev euthyroide havde de bedste scorer på livskvalitet.
  • Det er værd at bemærke at de patienter der skulle have deres TSH supprimeret også scorede lavt på selvvurdering.
  • Tidligere studier tyder på, at der er psykologiske problemer hos patienter, der er på L-T4 behandling og har TSH i normalområdet. Dette bekræftes af dette studie og understreger vigtigtigheden af at undersøge hvilke andre faktorer, der kan spille ind på det emotionelle område.

En vigtig bemærkning i studiet påpeger at en enkelt TSH måling ikke kan afspejle euthyroide tilstande ude i vævene, hvilket igen understreger manglerne ved L-T4 behandlingen. Umiddelbart kan det siges, at undersøgelsen viser, at patienter der efter operationen er euthyroide, har den bedste livskvalitet og det understreger vigtigheden af at finde ud af hvor meget væv der skal opereres væk for at undgå forværring af kræften i skjoldbruskkirtlen og muligheden for at patienten forbliver euthyroid.

Selvfølgelig vil der være patienter, der efterfølgende har behov for hormonbehandling med stofskiftehormoner, og her er det vigtigt at finde ud af den kombination, der giver patienten den bedste livskvalitet – dvs omgå de mangler, der er ved L-T4 behandling.

  1. Yaniv D, Vainer I, Amir I, et al. Quality of life following lobectomy versus total thyroidectomy is significantly related to hypothyroidism. J Surg Oncol. 2022; 1‐9. doi:10.1002/jso.26983

Vedvarende symptomer på for lavt stofskifte

En norsk undersøgelse har set på biomarkører i en gruppe kvinder, der var i behandling for for lavt stofskifte og samtidig havde vedvarende symptomer. Ref. 1. Der er i indledningen nogle vigtige betragtninger.

Skjoldbrukskirtlen producerer T4 og T3. T4 betragtes primært som et prohormon som ændres til T3 af deiodinaser. T3 kobler sig til receptorer i cellen, hvorved T3 udøver sin effekt. Generelt antages det at TSH niveauet afspejler effekten af stofskiftehormonernes effekt i det perifere væv og dermed udgør behandlingsmålet for patienter i behandling for for lavt stofskifte.

Det er dog velkendt at 5-10% af patienterne fortsat har vedvarende symptomer på for lavt stofskifte, hvilket har en alvorlig negativ effekt på patienternes livskvalitet. Hvorfor det forholder sig sådan ved man ikke, men rotteforsøg antydede at kombinationsbehandling – LT3+LT4 – sammenlignet med monoterapi med LT4, resulterede i vævsniveuer, der var tættere på normalværdierne.

Derfor debatteres det til stadighed om TSH rent faktisk afspejler de nødvendige T3 niveauer blandt patienter med for lavt stofskifte.

Som det er velkendt, er der en række symptomer, der kendetegner en del patienter med medicinsk kompenseret for lavt stofskifte:

  • Træthed
  • Dårlig hukommelse
  • Kuldeintolerans

Problemet med disse symptomer er, at de ikke er hverken sensitive eller specifikke (de kan dække over alle mulige andre tilstande og sygdomme).

Problemet er, at når der mangler biomarkører, der viser hvor højt det intracellulære T3 niveau er, er det ikke muligt objektivt at vurdere symptomerne i forhold til hvor alvorlig sygdommen er. Desuden har alternative behandlinger (kombinationsbehandling med LT3) ikke vist overbevisende resultater.

På trods af de mange subjektive symptomer skal det ikke glemmes, at der også er fundet objektive symptomer:

  • For lavt stofskifte kendetegnes ved nedsat fysisk udholdenhed.
    • Dette skyldes en kombination af negative effekter på den stribede muskelmasse og
    • nedsat kronotropisk og inotropisk hjertepåvirkning og
    • nedsat diastolisk hjertefunktion.
  • Nedsat muskelfunktion er forbundet med en nedsat udnyttelse af frie fedtsyrer i musklerne, som får musklerne til at øge udnyttelsen af glykogen, hvilket fører til en nedsat udholdenhed.
  • Stofskiftehormonerne regulerer kolesterol- og lipoproteinomsætningen. For lavt stofskifte påvirker fedtomsætningen negativt og resulterer i for højt kolesterol, hvor der ses en nedsat LDL receptor aktivitet og nedsat kontrol i biosyntesen af kolesterol.
  • For lavt stofskifte er forbundet med en ufavorabel lipidprofil. Behandling med stofskiftehormon ændrer denne profil positivt.
  • Studier har vist at LT3 monoterapi sammenlignet med LT4 monoterapi har en signifikant bedre metabolisk profil.

I den norske undersøgelse understreges flere af disse iagttagelser:

  • Blandt patienter med vedvarende symptomer er monoterapi med LT3 bedre til at genskabe kolesterol balancen (homeostasis) end LT4 var. Dette kan være klinisk relevant, idet det kan medføre en reduktion i hjerte/kar sygdom i det lange løb.
  • I denne undersøgelse lå niveauerne for SHBG lavere når patienterne blev behandlet med LT4 i forhold til LT3. Nedsat SHBG sættes i forbindelse med en øget risiko for hjerte/kar sygdom.

Forskerne ser desuden på de kendte indvendinger mod LT3 behandling, påvirkning af hjertet og svækkelse af knoglerne. På den korte bane mener de ikke, at der er en øget risiko for skadelige påvirkninger, men de anbefaler at der iværksættes langtidsstudier.

Så der er interessante effekter af LT3 og med en langtidsvirkende formulering på vej (om hvor mange år?) kan vi forvente større fokus på LT3 studier.

FT3 – ny viden

Levothyroxin (LT4) er førstevalgsproduktet til behandling af for lavt stofskifte efter bortoperation af skjoldbruskkirtlen. Problemet er, at en del af de opererede patienter, der har medicinsk kompenseret for lavt stofskifte efter LT4 behandling, stadig har symptomer på for lavt stofskifte, samtidig med at de har statistisk signifikant lavere FT3, end de havde før, de blev opereret for deres stofskiftesygdom.

Et forskerhold fremsatte den hypotese, at de lavere FT3 niveauer i plasma, i denne undergruppe kunne sættes i forbindelse med vævshypothyroidisme (for lavt stofskifte i vævene). De sammenlignede serum fra 3 grupper:

  • 8 patienter med reduceret niveau af FT3 efter operationen
  • 8 patienter med uændret niveau af FT3 efter operationen
  • 6 raske kontrolpersoner
  • FT3 lå inden for referenceintervallet i all 3 grupper

Forskerne fandt ud af at der var en forskellig profil i de tre gruppers proteiner, der var involveret i koagulationsprocesser, complement system aktivering og lipoproteinpartiklernes remodellering – hvilket potentielt kan føre til inflammation.

Derfor peger forskerne på, baseret på deres resultater, at de patienter, der ikke opnår euthyroide hormonniveauer i vævene, bør få undersøgt deres serumprotein profil.

  1. Landi, C.; Cantara, S.; Shaba, E.; Vantaggiato, L.; Marzocchi, C.; Maino, F.; Bombardieri, A.; Carleo, A.; Di Giuseppe, F.; Angelucci, S.; et al. Alteration of Serum Proteome in Levo-Thyroxine-Euthyroid Thyroidectomized Patients. J. Clin. Med. 2022, 11, 1676. https://doi.org/ 10.3390/jcm11061676

Dette resultat understreger den store værdi FT3 har, når lægen skal finde den rette dosis ved behandling af for lavt stofskifte

Det er en del af konklusionen i studiet “Relatively Lower FT3 Levels Are Associated with Impaired Quality of Life in Levothyroxine-Treated Patients with Hashimoto Thyroiditis” Ref. 1.

Relativt lavere FT3 koncentrationer, selv inden for referenceniveauet, har sammenhæng til nedsat livskvalitet hos patienter med Hashimotos behandlet med levothyroxin.

Så kan det også dokumenteres!

  1. Zhijun Cui, Xiaoyu Ding, Nannan Bian, Xiaona Chang, Jiaxuan Wang, Yu An, Jia Liu, Guang Wang, “Relatively Lower FT3 Levels Are Associated with Impaired Quality of Life in Levothyroxine-Treated Patients with Hashimoto Thyroiditis”, International Journal of Endocrinology, vol. 2022, Article ID 1918674, 7 pages, 2022. https://doi.org/10.1155/2022/1918674

Hjernetåge

Et studie ønskede at undersøge hjernetåge ved at fokusere på specifikke symptomer på hjernetåge, faktorer som patienterne fortalte ændrede symptomerne og identificere bekymring blandt patienterne i forhold til hjernetåge symptomer der ikke fremgår af patientspørgeskemaerne.

At det er et betydeligt problem viser denne undersøgelse også: 2409 (46.6%) berettede at deres symptomer opstod inden de fik stillet diagnosen og at 4096 (79.2%) jævnligt oplevede symptomer på hjernetåge.

Studiets konklusion er at hjernetåge blandt patienter behandlet for for lavt stofskifte hyppigst beskrives med træthed og kognitive symptomer. Det er vigtigt at holde sig for øje at mange af deltagerne beskrev symptomer som ikke dækkes af gængse spørgeskemaundersøgelser der bruges i forbindelse med stofskiftesygdom.

  1. Brain Fog in Hypothyroidism: Understanding the Patient’s Perspective Matthew D. Ettleson, MD , Ava Raine, Alice Batistuzzo, PhD, Samuel P. Batista, MSc,Elizabeth McAninch, MD, Maria Cristina T.V. Teixeira, PhD, Jacqueline Jonklaas, MD, Neda Laiteerapong, MD, MS, Miriam O. Ribeiro, PhD, Antonio C. Bianco, MD, PhD Published:December 07, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.eprac.2021.12.003