Medicinsk Tidsskrift citerer en ny dansk artikel, hvor det viser sig, at der er en sammenhæng mellem Mikroskopisk colitis og 13 autoimmune sygdomme, heriblandt Hashimotos thyroiditis.
Det vil helt sikkert kunne føre til tidlig indgriben med nedsat mulighed for at udvikle disse komplicerede sygdomme der påvirker livet negativt for mange.
Selv om dette redskab er beregnet på funktionelle lidelser, er jeg overbevist om at det i samarbejdet med lægen vil kunne give mange vigtige informationer om vedvarende symptomer fra farmakologisk kompenseret for lavt stofskifte. Prøv at læse skemaet og send gerne en reaktion tilbage. (På forhånd tak!)
Det er velkendt, at nogle patienter oplever, at deres laboratorieværdier ændrer sig i negativ retning. Det kan der være en række årsager til. En litteraturgennemgang (Ref. 1.) har resulteret i en grundig gennemgang af optagelse, distribution, omsætning og udskillelse af L-T4.
Ganske systematisk gennemgås de forskellige områder, og det påpeges hvilke faktorer, der kan påvirke effekten af L-T4. Det vigtige spørgsmål om patienten nu tager sin medicin, som foreskrevet af lægen, nævnes kort, men ellers er der fuldt fokus på L-T4s skæbne fra pillen ruller ind i munden til den kommer ud i urin eller afføring. Ud over gennemgangen findes der også gode, forklarende illustrationer.
Levothyroxin kan bruges til behandling af for lavt stofskifte forårsaget af autoimmun thyroiditis, helt eller delvis bortoperation af skjoldbruskkirtelen, radio-iod behandling eller medicinbivirkninger. Normalt gives behandlingen i form af tabletter, men der findes også gel og dråber. Omkring 30% af patienterne har problemer med at opnå stabile TSH værdier. Normalt vil det være muligt relativt præcist at regne sig frem til dosis, men i visse tilfælde lykkes det ikke.
Der er lægens vigtigste opgave, i samarbejde med patienten, at finde frem til den dosis, der fjerner patientens kliniske tegn og symptomer på for lavt stofskifte.
En succesfuld behandling med en hvilken som helst medicin er baseret på en farmaceutisk, fysiologisk (det der foregår i kroppen) og adfærds faktorer (Uden for kroppen/handlinger). Mange af disse faktorer spiller sammen med optagelsen, fordelingen, omsætningen og udskillelse (ADME er den internationale forkortelse absorption, distribution, metabolism, excretion).
Se artiklens ADME oversigtsbillede her: https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-021-09691-9/figures/1
Se artiklens overblik over hvor processerne ADME foregår i vores krop: https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-021-09691-9/figures/2
L-T4 tabletten (sodium salt) opløses i mavesækken ved den lave pH (Meget surt) og optages senere i tyndtarmen tre timer efter tabletten er slugt. 65-80% af stoffet er tilgængeligt i blodbanen. Langt hovedparten bindes herefter til forskellige proteiner i blodbanen (Albumin, thyroxin-bindende globulin (TBG), transthyretin og HDL). Fordelingsvolumen er ~12 L hos euthyroide og op til 15 L i patienter med for lavt stofskifte (hvilket kan være med til at give medicintilpasningsudfordringer, da vægt er et parameter, der indgår i dosisberegningen). T4 metaboliseres i mange forskellige organer, kirtler og områder af hjernen (hovedsageligt i leveren, skjoldbruskkirtlen, hypofysen, nyrerne, perifere væv som muskler). T4 indeholder jod bygget ind i molekylet. Ved en proces der benævnes deiodinase (DIO 2 (type 2 deiodinase)) fjernes et iod molekyle fra den ydre ring i T4 og det ændres herved til T3 – det aktive stof (liothyronine) – modsat kan der ændres ved T4 molekylet ved at fjerne jod fra den indre ring, hvorved der dannes rT3 (reverse T3) – den operation varetager DIO 1 og DIO3. Omkring 20% af den dosis T4 der er indtaget udskilles via fæces – dette består af både T4 og T3 udskilt via galden (processen kaldes glucuronidation eller sulfation og foregår i leveren). De resterende 80% udskilles via nyrerne. T4s halveringstid er omkring 6-7 dage i euthyroide og 7-8 dage i patienter med for lavt stofskifte. Vær dog opmærksom på, at forholdene mellem TSH, fT4 og fT3 er forskellige, når man sammenligner L-T4 behandlede med raske, euthyroide patienter – ligesom fordeling, omsætning og udskillelse også er forskellige mellem dem, der får L-T4 sammenlignet med dem, der kan danne T4 selv.
Det er et velkendt billede, at når L-T4 ikke fungerer efter hensigten ved indledningen af behandlingen eller hos en ellers velbehandlet patient, så er løsningen ofte at øge dosis. Men det er nu, patient og læge skal stille sig selv spørgsmålet, om den tilsyneladende mangel på effekt, kan henføres til en eller flere faktorer fra medicinens ADME altså optagelsen, fordelingen, omsætningen og udskillelse. Det er vigtigt, at patienten er oprigtig i forhold til om medicinindtagelse foregår efter de anvisninger lægen har givet – der er jo en del at lære – så det er vigtigt, at fortælle ærligt om den måde, man tager medicinen på, for det er den eneste måde, lægen vil kunne korrigere både vejledningen af patienten og eventuelt medicinen. Der er en række undersøgelser lægen kan foretage, hvis man er i tvivl, om patienten tager medicinen korrekt.
Det er hyppigt undersøgt på hvilket tidspunkt af dagen L-T4 indtages – og ikke sammen med mad/drikke. Selv om det anbefales at L-T4 indtages på tom mave (hyppigt når man står op og mindst 30 minutter før (morgen)mad, er der nogle, der er fristet til at tage deres L-T4 med (eller kort før) (morgen)maden. [Det siger sig selv, at det er en uheldig strategi og bør undgås.] Et italiensk studie viste, at når patienterne tog flydende L-T4 til morgenmaden (i modsætning til at tage L-T4 tabletter på en tom mave før morgenmad), oplevede de en større patienttilfredshed, dokumenteret ved en signifikant forbedring af tre af syv underpunkter i det anvendte spørgeskema.
Der er ikke nogle undersøgelser, der viser, at der er et særligt fordelagtigt tidspunkt for indtagelse af L-T4 tabletter – der er ingen forskel mellem at tage medicinen til morgen(30 min før morgenmad), frokost(60 min før frokost) eller efter aftensmaden(120 min EFTER ). Desuden er det vist, at der ikke var forskel på TSH værdien efter indtagelse af flydende L-T4 30 min. før morgenmad eller flydende L-T4 til morgenmaden. I modsætning til disse resultater viser studier, hvor patienten er sin egen kontrol (cross-over studie), at dosering ca. to timer efter aftensmaden, gav det bedste resultat.
Det er muligt, at døgnrytme har betydning for dosering af L-T4, men det ser ud til, at den vigtigste faktor for en optimal optagelse af L-T4 er, om der er indtaget føde tæt på doseringstidspunktet. Der er en del patienter, der ikke ønsker at faste om morgenen, for dem kunne det være en mulighed at indtage L-T4 ved sengetid dvs. 3 til 4 timer efter sidste måltid.
| Faktor | Eksempler |
|---|---|
| Farmakologisk | • Formulering (tablet, gel, flydende, tilsætningsstoffer, opbevaring, etc.) |
| • Hvordan skal medicinen indtages (munden, intravenøs, or intramuskulært) | |
| • Doseringsmønster (hyppighed, tidspunkt, før eller efter måltid, etc.) | |
| • Samtidig indtagelse af andre stofskiftehormoner (f.eks. L-T4 og L-T3 kombinationsbehandling) | |
| Sygdomsfysiologiske faktorer(i kroppen) | • Stofskifte sygdom (type, omfang, og hvor fremskreden er sygdommen) og årsag til for lavt stofskifte (auto-immun sygdom, skjoldbruskkirtel operation, radioiod behandling, etc.) |
| • Følgesygdomme (type, omfang, og hvor fremskreden er sygdommen) | |
| • Alder, køn, body mass index, graviditet, etc | |
| • Genetiske varianter (gener der koder for deiodinase, stofskiftehormon transportmolekyler eller -receptorer, f.eks.) eller påførte ændringer i stofskiftehormonernes aktivitet (Hos patienter med medfødt for lavt stofskifte fortælles der bl.a. om at det er vanskeligt at normalisere TSH) | |
| • Malabsorption (det aktive stof optages ikke optimalt) | |
| • Ændringer i det aktive væv der er tilbage efter operation eller radiojodbehandling. | |
| Adfærdsbestemte (external) | • Samtidig indtagelse af medicin, fødevarer og kosttilskud |
| • Svært ved at følge lægens ordination (ringe compliance, undlader at tage medicinen (pseudomalabsorption) og dårlig livskvalitet) | |
| • Karakteristik af lægen der udskriver medicinen (speciale, hvilket land, etc.) |
Den måde L-T4 er formuleret (tablet, gel eller flydende) kan have indflydelse på optagelsen af stoffet. Derfor kan det være en mulighed, at eksperimentere dels med doseringstidspunktet og med de forskellige formuleringer hos den patient, der har problemer med optagelsen af tabletbaseret L-T4. Uden at være et vidundermiddel kan der eventult være fordele ved at anvende gel eller flydende L-T4.
En stor del af de patienter, der behandles med L-T4, har en sygdom eller tilstand:
kan være med til at reducere optagelsen af L-T4. Det er i denne situation nødvendigt, at øge dosis af L-T4 for at reducere TSH. For en del af disse betændelsestilstande i mave/tarmkanalen har det vist sig, at flydende L-T4, sammenlignet med tabletter, medfører et større fald i TSH (en positiv effekt). I tilfælde, hvor det har været nødvendigt at operere maven mindre, har det vist sig, at flydende L-T4 var signifikant bedre til at reducere TSH end tabletter.
Hvad i vore handlinger (indtagelse af medicin, fødevarer og kosttilskud) påvirker effekten af medicin? Som vist tidligere betyder det, at der er mad i vores mavesæk (fordi vi har spist inden for de sidste 3-4 timer før indtagelse af L-T4) reducerer optagelsen af L-T4. Det er vigtigt at være opmærksom på de relativt mange patienter, der indtager medicin, fødevarer, kosttilskud som selektivt eller specifikt reducerer optagelsen af L-T4 i tarmen. Det kan typisk dreje sig om
Det ses hyppigt at L-T4 optages dårligere og TSH stiger, når disse stoffer indtages samtidigt.
De to formuleringer – gel og dråber – lader til at blive optaget upåvirket og TSH ligger stabilt. Det er vigtigt at holde sig for øje, at når man tager sin stofskiftemedicin på tom mave, reducerer man risikoen for nedsat optagelse af L-T4 fra disse stoffer.
Se artiklens figur over påvirkninger af optagelsen af L-T4: https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-021-09691-9/figures/3
Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, at når T4 er optaget og fordelt i blodbanen, at der skulle være nogen påvirkning, der skulle stamme fra den måde L-T4 er formuleret, doseringshyppighed eller tidspunktet for indtagelse.
Der er to faktorer der påvirker fordelingen af L-T4 – dels, hvor meget væske man ophober i kroppen det såkaldte fordelingsvolumen, dels et transportmolekule benævnt OATP2B1, der muligvis kan påvirke fordelingen af stofskiftehormoner. Når man har for lavt stofskifte er fordelingsvolumen større end hos raske og euthyroide personer.
På nuværende tidspunkt virker det som om, der er tre forhold, der kan beskrives som adfærdsmæssige faktorer:
Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, den måde L-T4 er formuleret, doserings hyppighed eller tidspunktet for indtagelse, påvirker omsætningen.
Deiodinase, DIO1, DIO2, polymorfisme – genændringer. Dette er områder, der er megen forskning omkring, men på nuværende tidspunkt er der ikke mulighed for klare anbefalinger i forhold til behandling med monoterapi eller kombinationsbehandling (L-T4 og L-T3).
Indirekte effekter af DIO – interleukin 6 kan tilsyneladende blokere deiodinasen/omdannelsen fra T4 til T3 og rT3.
Enzymer, transportmolekyler – disse områder undersøges, og der er stadig ikke helt entydige resultater af undersøgelserne. Visse af transportmolekylerne har stor betydning for udvikling af alvorlige sygdomme, når transportmolekylerne ikke fungerer som de skal.
Hjerte/kar problemer er forbundet med oxidativ stress og dette kan henføres til mangel på selen. Men der mangler også her yderligere dokumentation.
Omsætningen af T4 kan ændres signifikant bl.a. når man indtager medicin.
Der er ikke på nuværende tidspunkt dokumentation for, den måde L-T4 er formuleret, doserings hyppighed eller tidspunktet for indtagelse, påvirker udskillelsen.
Stærkt øget proteinuria kan øge udskillelsen af T4 bundet til transportproteiner som ex. TBG.
Visse kolesterolnedsættende stoffer har en indflydelse på bindingen og udskillelse af L-T4 via galde og afføringen. Hvilket vil kræve en øget dosis af L-T4.
Forskerne peger på at deres review har givet grundlag for en sammenhængende forståelse af L-T4s skæbne i vores krop. Forskerne har fremstillet en model, der vil kunne hjælpe lægen, der står med en patient, der har et stigende TSH på trods af tilstrækkelig tilførsel af L-T4.
Et nyt norsk studie har set på sammenhængen mellem at have en fast praktiserende læge eller møde tilfældige læger har stor indflydelse på overlevelsen (Ref 1.)
Det er tankevækkende især set i lyset af nuværende lægemangel, overadministration og hvad det har af indflydelse på patientkontakten. Det er nødvendigt at overveje om det kunne være muligt at ændre på disse forhold.
Personer der har en kronisk sygdom er også udsat for en stor mængde forskellige lægekontakter i deres udredning og senere i deres forløb. Hvilket kan have en meget negativ og dyr effekt. Læs eventuelt denne artikel i Sundhedspolitisk Tidsskrift som understreger betydningen af manglende kontinuitet. (Ref 2.)
Hvad er din holdning til problemet og hvor mange kontakter har du været i forbindelse med i dit behandlingsforløb?
Der er megen diskussion om behandling af subklinisk for lavt/for højt stofskifte. Vi taler om den gråzone, der er mellem det øvre/nedre tal i referenceintervallet for TSH, og hvornår der er dokumentation for, at behandling med stofskiftemedicin har en effekt. Diskussionen udspringer af den igangværende debat om, at fokusere mere på kombinationsbehandling hos de patienter, der fortsat har symptomer fra deres stofskiftesygdom.
Et nyt indlæg fra to engelske endokrinologer (Ref. 1) fremhæver det faktum, at rigtigt mange er over- eller underbehandlet, at nogle ikke har brug for deres stofskiftemedicin og at det er nødvendigt med en ny måde at anskue det subkliniske aspekt på.
I lighed med diabetes området foreslår de derfor, at der i stedet for subklinisk bruges forstavelsen pre-(for lavt stofskifte). Det kan måske være en god ide, men der er stadig en gråzone nemlig: Hvordan ser mønstrene for fT4 og fT3 i normal området ud samtidig med, at TSH ligger uden for referenceintervallet? Det kunne være, at der ville være mere viden at hente ved at analysere dette område grundigere?
Er det bare noget pjat, at nogle patienter ønsker sig behandling med produkter, der indeholder T3? En ny artikel (ref.1) antyder, at der er stadig flere personer i velstående områder, der ønsker at komme i kombinationsbehandling – måske forårsaget af den “hype”, der er omkring kombinationsbehandling.
Artiklen fremhæver en række andre årsager til, at der er utilfredshed med monoterapi med L-T4:
Endelig er det et problem, at læger behandler subklinisk for lavt stofskifte, velvidende at effekten af L-T4 behandling er tvivlsom i den situation.
Hvor har vi hørt det mange gange før! Men vi må forvente at lægerne udreder stofskiftepatienten omhyggeligt og ikke sætter patienten i behandling på et udokumenteret grundlag. Ligesom patienten ikke bør presse på, når der ikke er grundlag for at behandle – måske er det blot en forbigående situation.
Men så kommer problemet – at der rent faktisk er en stor del af patienterne, der på trods af at alle punkter nævnt ovenfor er udelukket, stadig oplever symptomer. Det understreger behovet for, at der gennemføres nye velgennemførte undersøgelser, som dem de tre store videnskabelige stofskifteselskaber netop har foreslået.
Det er blot ærgerligt, at det har varet så længe at nå hertil – men nu er der håb forude, selv om der er kræfter, der trækker i den gammelkendte retning – “dine tal er normale, du er rask”.
Der blæser nye vinde og dem kan mange læger benytte sig af, ved at afprøve kombinationsbehandling så de patienter der fortsat har symptomer måske kan opleve færre symptomer.
Anvende ETAs vejledning om brug af kombinationsbehandling i hverdagen baseret på den nuværende viden om L-T4/L-T3.
Hvilke patienter skal inkluderes i fremtidige studier og hvem skal ikke inkluderes? (Ikke: gravide eller kvinder der ønsker at blive gravide, patienter med arytmier eller anden alvorlig hjerte/kar sygdom.
Forberedelser inden en ny undersøgelse sættes i gang. (Det oplyste grundlag – eventuelle negative konsekvenser af kombinationsbehandling, omkostninger og udfordringerne ved at skulle tage medicin flere gange om dagen.)
Hvilken medicin? Eller mere præcist i hvilket forhold skal L-T4 og L-T3 tages. I forhold til thyroid kan det også tages i betragtning at der evt. kan suppleres med L-T4 for at opnå et mere fysiologisk forhold mellem L-T3 og L-T4.
Monitorering – puls, hjertekardiogram og tegn på osteoporose – det understreges at disse undersøgelser er en ekspertanbefaling da det ikke kan understøttes af dokumentation på nuværende tidspunkt.
Vurdering af effekten af behandlingen og langtidsopfølgning. (Er der ikke opnået resultater efter et halvt år bør kombinationsbehandlingen afsluttes.) Af hensyn til det eksperimentelle i denne type behandling vil det være vigtigt at kontrollere livskvalitet (fortsætter den positive effekt over lang tid?) og risikofaktorer i forhold til udvikling af hjerte/kar sygdom, osteoporose og cancer.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.
Patienterfaringer skal indarbejdes i fremtidige undersøgelser.
Hvordan beskriver patienterne deres oplevelser?
Hvilken behandling ønsker patienten – valg på et oplyst grundlag.
Patientens foretrukne valg som resultat. (I kryds-over undersøgelser kan patienten få demonstreret forskellene)
Fysisk aktivitet, træthed, kognition og vægt. (Dette punkt lægger op til, at der stadig skal laves monoterapiundersøgelser, hvor livsstilsændringer er udgangspunktet.)
Tilfredsheden med behandlingen af for lavt stofskifte påvirkes af mange patient-specifikke faktorer (tilstrækkelig søvn, regelmæssig motion, og vedligeholdelse af vægten) desuden dosis og type af stofskiftebehandlingen.
Patientuddannelse er nødvendig set i lyset af risici, fordele og usikkerhed forbundet med forskellige stofskiftebehandlingers virkninger, baseret på eksisterende publicerede studier. (Som i parentes bemærket ikke er tilstrækkelige!)
Patienter understreger, at det er nødvendigt med en åben kommunikation med lægen om deres symptomer.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.
Hvordan skal de kliniske undersøgelser designes?
Randomisering, placebo kontrol, blinding og standardisering af laboratorieanalysemetoder.
De kliniske undersøgelsers varighed.
Crossover i modsætning til parallelt design.
Hvilke typer (kombinations)behandling skal undersøges og den relative L-T3 dosis.
Undersøgelse af overlegenhed i forhold til undersøgelser der skal vise at den nye behandling ikke er ringere end behandlingen der sammenlignes med.
Baggrunden for udviklingen af for lavt stofskifte ( særligt fokus på patienter der ikke længere har en fungerende skjoldbruskkirtel ).
Pragmatiske undersøgelser (Følgesygdomme udgør en udfordring og det skal grundigt overvejes hvordan disse skal inkluderes i fremtidige studier).
Undergruppe analyser – køn, alder osv skal der tages stilling til på forhånd, så det er muligt at gøre undersøgelsen og undergruppeanalyserne statistisk stærke nok.
Der er lige mange i gruppen, der mener, at det er nødvendigt med nye tilstrækkeligt stærke studier af kombinationsbehandling.
Fremtidige studier skal vare længere end de hidtidigt gennemførte studier.
Der er fordele og ulemper i forhold til at vælge enten parallelle eller kryds-over (patienter er sin egen kontrol) studier
Baggrunden for udviklingen af for lavt stofskifte og tilstedeværelse af følgesygdomme skal tages med i betragtning ved tilrettelæggelse af nye undersøgelser.
I fremtidige studier bør det være muligt at kunne gennemføre undergruppe analyser.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.
Biologiske resultater, biomarkører og sikkerhedsaspekter.
Hvad er tidligere målt i kombinationsbehandling af for lavt stofskifte?
Hvad bør måles i fremtidige undersøgelser af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte?
Mulige sekundære resultater af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte.
Stofskiftehormoner påvirker metaboliske, hjerte/kar, kognitive og muskel/knogle parametre.
Stofskiftehormonerne i blodet er blot surrogatmarkører og viser ikke (præcist) hvad der foregår i cellerne.
Fysiologisk målbare parametre (puls, kropsvægt og REE (hvile energi anvendelse) er de ultimative reflektioner af stofskiftehormonerne i aktion i celler og medvirker til at beskrive den euthyroide tilstand.
Vurdering af metaboliske, hjerte/kar, kognitive og muskel/knogle parametre bør inkluderes i fremtidige kliniske undersøgelser af kombinationsbehandling af for lavt stofskifte.
Kilde: Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021 Feb;31(2):156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720. PMID: 33276704; PMCID: PMC8035928.